Patogenese af lymfohistiocytose

Den arvelige natur af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose blev allerede postuleret i tidlige studier. Den høje hyppighed af blodsbeslægtede ægteskaber i familier med hæmofagocytisk lymfohistiocytose, flere tilfælde af sygdommen i én generation med raske forældre, indikerede en autosomal recessiv arv, men først med udviklingen af moderne metoder til genetisk analyse var det muligt delvist at afkode tilblivelsen af familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (FHLH).

De første forsøg på at lokalisere den genetiske defekt blev gjort i begyndelsen af 1990'erne baseret på koblingsanalyse af polymorfe markører forbundet med gener involveret i reguleringen af T-lymfocyt- og makrofagaktivering. Dataene fra disse undersøgelser gjorde det muligt at udelukke gener som CTLA-4, interleukin (IL)-10 og CD80/86 fra listen over kandidater. I 1999 identificerede koblingsanalyse af hundredvis af polymorfe markører i mere end tyve familier med familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose to signifikante loci: 9q21.3-22 og 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 blev kortlagt i fire pakistanske familier, men der blev ikke påvist nogen involvering af dette locus hos patienter af andre etniciteter, hvilket indikerer en mulig "grundlæggereffekt"; kandidatgener placeret i denne region er ikke blevet identificeret til dato. Ifølge indirekte estimater er hyppigheden af 9q21.3-22-associeret hæmofagocytisk lymfohistiocytose ikke mere end 10% af alle patienter. Locus 10q21-22 blev identificeret under analysen af 17 familier af forskellig etnicitet. Under den indledende analyse syntes ingen af generne placeret i denne region at være en oplagt kandidat til den ledende rolle i udviklingen af hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Direkte analyse af perforin-gensekvensen, placeret i 10q21-regionen, hos patienter med 10q21-22-associeret familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose afslørede dog nonsense- og missense-mutationer i den anden og tredje exon af dette gen. Den patogenetiske rolle af perforin-mutationer blev bekræftet af fraværet af proteinekspression i cytotoksiske celler hos patienter med PRF1-HLH og et kraftigt fald i deres cytotoksiske aktivitet. Omkring 20 forskellige perforinmutationer er blevet identificeret, hvoraf de fleste er forbundet med den klassiske fænotype af hæmofagocytisk lymfohistiocytose, men der er rapporter om udvikling af PRFl-HLH i alderen 22 og 25 år, hvilket indikerer et bredt spektrum af kliniske manifestationer af denne genetiske defekt. Vigtigheden af at isolere denne mutation er forbundet med muligheden for at udelukke sygdommen hos en potentiel beslægtet donor til allogen knoglemarvstransplantation (sådanne tragiske tilfælde er blevet beskrevet), samt med muligheden for prænatal diagnose. Ifølge forskellige estimater er hyppigheden af perforinmutationer blandt patienter med hæmofagocytisk lymfohistiocytose omkring 30%. I 2003 var der ud over mutationer i perforin 1 (PRF1)-generne, som forårsager en variant af hæmofagocytisk lymfohistiocytose kaldet FHL2. Feldmann J. et al. Mutationer i Мunc13-4 (UNC13D) genet blev beskrevet hos 10 patienter med perforin-positiv FHL. Det viste sig, at 17q25-locuset indeholder Muncl3-4-proteinet, et medlem af Мunc13-proteinfamilien, og dets mangel fører til en forstyrrelse af exocytose på niveauet af cytolytiske granuler. Hæmofagocytisk lymfohistiocytose, som er en konsekvens af denne mutation, blev kaldt FHL3. Endelig, for ganske nylig, udover disse mutationer,forbundet med to varianter af familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose - FHL2 og FHL3, beskrev zur Stadt et al. en anden, der er ansvarlig for endnu en variant af sygdommen - FHL4. Faktum er, at under analysen af homozygoter i en stor, nært beslægtet kurdisk familie blev fem børn med hæmofagocytisk lymfohistiocytose identificeret. Det involverede locus var 6q24, som blev defineret som et "nyt FHL-locus". Under screeningen af kandidatgener identificerede forskerne en homozygot deletion på 5 bp i syntaxin 11-genet (STX11), og de var i stand til at vise, at syntaxin 11-proteinet var fraværende i cellerne i den mononukleære fraktion af patienter med en homozygot deletion på 5 bp. Ud over denne familie blev homozygote STX11-mutationer fundet i fem andre nært beslægtede tyrkisk-kurdiske familier. Baseret på det faktum, at mutationer i Мunc13-4- og STX11-generne er blevet identificeret hos nogle patienter med hæmofagocytisk lymfohistiocytose i de senere år, foreslår forfatterne, at forstyrrelser i endo- og giocytose, hvor de tilsvarende proteiner er involveret, er nøglen i patogenesen af FHL3 og FHU.

I betragtning af den store variation af gener og mutationer, der er involveret i patogenesen af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, bør den derfor betragtes som en genetisk heterogen sygdom, hvor en defekt i forskellige gener, hvoraf nogle er blevet identificeret, kan føre til dannelsen af en lignende klinisk fænotype. De mest heterogene kliniske manifestationer af FHL2 afhænger af arten af perforin-genmutationer. Mere homogene er FHL3, som er en konsekvens af hMunc13-4-genmutationer, og FHL4, som er en konsekvens af syntaxin-11-mangel. Måske vil en forståelse af de molekylære mekanismer bag udviklingen af primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose bidrage til at forstå rollen af arvelige faktorer i udviklingen af sekundære hæmofagocytiske syndromer. I denne henseende bør primær, især familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, efter vores mening betragtes som en prototype for lymfohistiocytiske sygdomme.

Det centrale element i patogenesen af hæmofagocytisk lymfohistiocytose er forstyrrelsen af kontrollen af aktivering og proliferation af T-lymfocytter og vævsmakrofager. Den fysiologiske udvikling af immunresponset på infektion, som i de fleste tilfælde "udløser" udviklingen af klinisk manifest hæmofagocytisk lymfohistiocytose, begrænser aktiveringen af immunkompetente celler, da det infektiøse agens effektivt udryddes. De molekylære mekanismer for negativ regulering af immunresponset er kun delvist forstået og omfatter processer som aktiveringsinduceret død af effektorceller, klonal anergi og produktion af immunsuppressive mediatorer. Studier af patienter med primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose indikerer en vigtig rolle for cellulær cytotoksicitet i den negative regulering af immunresponset. Ukontrolleret aktivering af T-lymfocytter fører til hyperproduktion af en række cytokiner, primært Th1-cytokiner: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa og indirekte til aktivering af makrofagmonocytter og produktion af proinflammatoriske cytokiner IL1a, IL-6, TNF-alfa. Lymfohistiocytisk infiltration af organer og den systemiske effekt af hypercytokinæmi fører til organskader og karakteristiske kliniske manifestationer af hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Hypercytokinæmi forklarer sådanne manifestationer af hæmofagocytisk lymfohistiocytose som feber, hypofibrinogenæmi, hypertriglyceridæmi (hæmning af lipoproteinlipase), hyperferritinæmi, ødemsyndrom, hæmofagocytose. Hypocellularitet i knoglemarven er i et vist omfang sandsynligvis også forbundet med cytokiners virkning.

NK-cellers manglende evne til at udføre cytotoksiske effektorfunktioner er et universelt fænomen ved primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose og er hos nogle patienter forbundet med en mutation i perforin-genet, hovedkomponenten i cytotoksiske granuler af T- og NK-celler. Ved sekundære hæmofagocytiske syndromer kan nedsat NK-cellefunktion også påvises, men denne defekt påvises ikke hos alle patienter og er næsten aldrig fuldstændig.

Hyperaktivering af T-lymfocytter er et obligatorisk fund ved primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Aktiveringsmarkører omfatter en stigning i indholdet af aktiverede (CD25+HLA-DR+CD69+) T-lymfocytter i det perifere blod, et højt niveau af opløselig IL-2-receptor og et antal cytokiner i serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]