Patogenese af lymfogycytose

Den arvelige karakter af den primære hemophagocytic lymphohistiocytosis blev postuleret allerede i tidlige undersøgelser. Høj frekvens indavl i familier med hemophagocytic lymphohistiocytosis, flere Puig sygdom vandig generation under normale forældre dekreterer aksel og autosomal recessiv arvegang, men kun med udviklingen af moderne teknikker til genetisk analyse blev delvist afkode tilblivelse familie hemophagocytic lymphohistiocytosis (SGLG).

De første forsøg på at lokalisere den genetiske defekt blev foretaget i begyndelsen af 90'erne baseret på koblingsanalyse af polymorfe markører associeret med gener involveret i reguleringen af aktivering af T-lymfocytter og makrofager. Dataene i dette arbejde ret til at udelukke fra listen over kandidater sådanne gener som STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. I 1999 som et resultat af en analyse af hundredvis af polymorfe markører i koblingen mere end tyve familier med familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis, har identificeret to væsentlige locus: 9q21.3-22 og 10qHl-22. 9q21.3-22 locus er blevet kortlagt i analysen af de fire pakistanske familier, men i studiet af patienter fra andre etniske grupper, der ikke er blevet registreret inddragelsen af dette locus, hvilket indikerer en mulig "grundlæggervirkning"; kandidatgener placeret i dette område er ikke blevet identificeret til dato. Ved indirekte estimerede frekvens 9q21.3-22-associeret hemophagocytic lymphohistiocytosis er ikke mere end 10% af alle patienter Locus 10q21-22 er identificeret i analysen af 17 familier af anden etnisk oprindelse. Ved indledende analyse, ingen af de gener lokaliseret i denne region, ikke synes indlysende kandidat til en ledende rolle i udviklingen af hemophagocytic lymphohistiocytosis imidlertid den direkte sekvensanalyse af perforin gen lokaliseret i 10q21, hos patienter med den 10q21-22-associerede hemophagocytic lymphohistiocytosis familie afsløret og sense-mutationer missenc vo anden og tredje exon af genet. Patogen rolle af perforin mutation blev bekræftet ved fravær af protein ekspression i cytotoksiske celler fra patienter med PRF1-HLH og et kraftigt fald i deres cytotoksiske aktivitet. Identificeret 20 forskellige mutationer af perforin, er de fleste af hvilke der er forbundet med den klassiske fænotype hemophagocytic lymphohistiocytosis, men der PRFl-HLH om udvikling af kommunikationen i en alder på 22 og 25 år, hvilket indikerer et bredt spektrum af kliniske manifestationer af denne genetiske defekt. Betydningen af valget af denne mutation er forbundet med evnen til at udelukke en potentiel sygdomsrelaterede donorer for allogen knoglemarvstransplantation (lignende tragiske tilfælde er beskrevet), med mulighed for prænatal diagnose. Ifølge forskellige skøn, perforin mutation blandt patienter med hemophagocytic lymphohistiocytosis er omkring 30%. I 2003, i tillæg til mutationer i gener 1 perforin (PRF1), der bestemmer, hvilken version af hemophagocytic lymphohistiocytosis kaldet FHL2. Feldmann J. Et al. Mutationer er blevet beskrevet i Munc13-4 genet (UNC13D), 10 patienter med perforin-lozitivnym FHL. Det blev konstateret, at 17q25-locus omfatter Muncl3-4 protein, et medlem af familien af proteiner Munc13 og dets mangel fører til forstyrrelser ved exocytose af cytolytiske granuler. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, som sledstaiem denne mutation blev opkaldt FHL3. Endelig ganske nylig, i tillæg til disse mutationer, der er forbundet med to forskellige familie hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 og FHL3, zur Stadt et al. Vi beskriver en anden ansvarlig for den næste version af sygdommen - FHL4. Faktum er, at i løbet af analysen af homozygote i en stor familie af nært beslægtede kurdiske identificerede fem børn med hemophagocytic lymphohistiocytosis. Involveret locus viste sig at 6q24, der er defineret som "den nye FHL-locus." Ved screening af kandidatgener, har forskerne identificeret en homozygot deletion i genet 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), hvor de var i stand til at vise, at proteinet syntaxin 11 var til stede i celler mononuklernoy fraktion af patienter med homozygot deletion 5br. Ud over denne familie, blev STH11 homozygote mutationer findes i fem andre nærtstående tyrkisk-kurdiske familier. Baseret på det faktum, at i de seneste år i nogle patienter med hemophagocytic lymphohistiocytosis identificerede mutationer i gener Munc13-4 og STH11, mener forfatterne, at en overtrædelse af endo- og zhzotsitoza, involverer de respektive proteiner er nøglen i patogenesen og FHL3 FHU.

Således er forskellige former for mutationer og gener involveret i patogenesen af primær hemophagocytic lymphohistiocytosis, bør det overvejes, som genetisk heterogene sygdom, hvor defekten af forskellige gener, hvoraf nogle er identificeret, kan føre til dannelsen af en lignende klinisk fænotype. De kliniske manifestationer af FHL2 er mest heterogene, da de afhænger af naturen af mutationerne i perforingenet. Er mere homogen FHL3, hMunc13-4 følge af genmutationer og FHL4, hvilket er en konsekvens syntaxin-11-mangel. Måske dechifrere de molekylære mekanismer i primær hemophagocytic lymphohistiocytosis hjælp forstå betydningen af genetiske faktorer i udviklingen af sekundære hemophagocytic syndrom. I forbindelse med dette, efter vores mening det primære, især familiær hemophagocytic lymphohistiocytosis skal ses som en prototype lymphohistiocytic sygdomme.

Det centrale element i patogenesen af hemophagocytic lymphohistiocytosis er en forstyrrelse kontrol aktiverings og proliferation af T-celler og vævsmakrofager. Fysiologiske udvikling af et immunrespons på infektion, hvilket i de fleste tilfælde "lancerer" udvikling af klinisk åbenlys hemophagocytic lymphohistiocytosis begrænser aktivering af immunceller som effektiv udryddelse af smitstof. Molekylære mekanismer for negativ regulering af immunresponset er kun delvis forstået og omfatter processer som aktiverings-induceret død af effektorceller, klonal anergi, produkter immunosuppressive mediatorer. Undersøgelser hos patienter med primær hemophagocytic lymphohistiocytosis indikerer den vigtige rolle, celle cytotoksicitet benægtende regulering af immunresponset. Ukontrolleret aktivering af T-lymfocytter fører til overproduktion af cytokiner, især Th1 cytokiner: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, og indirekte - til aktivering af monocytter, makrofager og produktionen af proinflammatoriske cytokiner IL1a, IL-b , TNF-alpha. Lymphohistiocytic infiltration af organer og systemisk virkning hypercytokinemia fører til organskade og de karakteristiske kliniske manifestationer af hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia forklarede hemophagocytic lymphohistiocytosis manifestationer såsom feber, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (hæmning af lipoproteinlipase) giperferritinemiya, ødem syndrom, gemofagatsitoz. Hypocellulariteten af knoglemarven er i en vis grad også relateret til virkningen af cytokiner.

Manglende evne til NK-celler. Hveps schestvd ive zffe ktorkye cytotoksisk funktion er et universelt fænomen i primær hemophagocytic lymphohistiocytosis og er forbundet i nogle patienter med mutationer i genet perforin - en hovedkomponent af cytotoksiske granuler T- og NK-celler. Når sekundær hemophagocytic syndrom kan også vise en nedgang i funktionen af NK-celler, men denne defekt er afsløret ikke hos alle patienter, og næsten aldrig fuldstændig.

Hyperaktivering af T-lymfocytter er et obligatorisk fund i primær hæmagocytisk lymfogystyocytose. Aktiveringsmarkører er en forøgelse af indholdet af aktiverede (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymfocytter i perifert blod, en høj opløselig receptor for IL-2 og et antal cytokiner i serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],