Ziagen

Ziagen er et antiviralt systemisk lægemiddel. Det er en hæmmer af nukleotid og nukleosid revers transkriptase.

Indikationer Ziagen

Det anvendes til børn og voksne som en del af den komplekse behandling under ART-behandling – behandling af HIV-infektion.

Udgivelsesformular

Udgives som en opløsning til oral administration i en polyethylenflaske med et volumen på 240 ml. Pakken indeholder 1 flaske komplet med en sprøjteadapter og en doseringssprøjte.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamik

Det aktive stof i lægemidlet er abacavir, som er inkluderet i NRTI-kategorien. Det er en kraftig hæmmer af HIV-1-elementer, såvel som HIV-2 (dette inkluderer HIV-1-isolater, der har reduceret følsomhed over for lamivudin med zidovudin, samt nevirapin med didanosin og zalcitabin). Når stoffet er inde i cellen, omdannes det til et aktivt henfaldsprodukt (carbovirtriphosphat), og dets primære virkningsmekanisme er at bremse processerne for HIV revers transkriptase, som ødelægger den binding, der kræves for virussen i DNA-kæden, og stopper dens replikationsprocessen.

In vitro-antiviral testning af abacavir viste ikke antagonisme af NRTI'er (såsom lamivudin og zidovudin med didanosin, samt stavudin med emtricitabin og zalcitabin med tenofovir), NNRTI'er (såsom viramun) eller PI-lægemidler (såsom amprenavir) ved samtidig administration.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Abacavir absorberes ret hurtigt, når det kommer ind i mave-tarmkanalen, og dets biotilgængelighed hos voksne når 83% efter oral administration. Stoffets serummaksimum observeres 1,5 timer efter indtagelse af tabletten eller 60 minutter efter indtagelse af den orale opløsning.

AUC-værdierne er de samme for både opløsningen og tabletterne. Efter indtagelse af en tablet af lægemidlet i en dosis på 600 mg/dag når den maksimale koncentration cirka 3 mcg/ml, og AUC-niveauet med et interval på 12 timer mellem doserne er 6 mcg/time/ml. Stoffets maksimale værdier vil være højere (dog ikke meget) ved brug af opløsningen end ved brug af tabletter. Brug af lægemidlet sammen med mad forsinker tiden til at nå den maksimale serumværdi, men påvirker ikke lægemidlets samlede plasmaværdier. Dette gør det muligt at tage Ziagen sammen med mad.

Lægemidlet trænger let ind i forskellige væv. Kliniske forsøg har vist, at lægemidlet hos personer med HIV-infektion passerer godt ind i cerebrospinalvæsken. Den gennemsnitlige andel af lægemidlets aktive komponent i cerebrospinalvæsken og blodserum er cirka 30-44%. Efter indtagelse af lægemidlet i en medicinsk dosis er proteinbindingsindekset omkring 49%.

Lægemidlet gennemgår hepatisk metabolisme (primær), hvor mindre end 2% af den anvendte dosis udskilles via nyrerne (uændret form). De primære nedbrydningsprodukter er 5'-carboxylsyre og 5'-glucuronid, som dannes ved deltagelse af alkoholdehydrogenase eller gennem glucuronideringsprocessen.

Lægemidlets halveringstid er 90 minutter. Ved gentagen indtagelse af lægemidlet i en mængde på 300 mg to gange dagligt er der ingen mærkbar ophobning af stoffet. Uændret abacavir med dets nedbrydningsprodukter udskilles gennem nyrerne (83%), og resten - med afføring.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering og indgivelse

Lægemidlet må kun anvendes under opsyn af en læge med omfattende erfaring i behandling af personer med HIV.

Før behandling med abacavir påbegyndes, kræves der screening for at fastslå, om en HIV-smittet person er bærer af HLA B*5701-allelen. Dette skal gøres uanset patientens race. Det er forbudt at ordinere lægemidlet til personer, der har fået konstateret HLA B*5701-allelen.

Opløsningen anvendes uanset fødeindtagelse. Medicinen fås også i tabletform.

Doseringsstørrelser til børn, der vejer mere end 25 kg, og voksne: Det anbefales at tage 600 mg af lægemidlet (eller 30 ml) dagligt - enten fordelt på 2 doser (300 mg/15 ml) eller hele den daglige dosis i 1 dosis.

Børn, der vejer mindre end 25 kg.

Børn over 1 år skal tage 8 mg/kg pr. dag (med to doser) eller 16 mg/kg (med en enkelt dosis). Højst 600 mg (eller 30 ml) af medicinen er tilladt pr. dag.

Spædbørn i alderen 3-12 måneder bør gives lægemidlet i en mængde på 8 mg/kg (to gange dagligt). Hvis det ikke er muligt at bruge lægemidlet to gange dagligt, bør muligheden for at tage en enkelt dosis på 16 mg/kg dagligt overvejes. Det skal tages i betragtning, at information om brugen af lægemidlet i en enkelt daglig dosis til denne aldersgruppe er meget begrænset.

Når du skifter fra to gange dagligt til en enkelt dosis, skal du tage enkeltdosis (angivet ovenfor) cirka 12 timer efter, at du har taget den daglige dosis i 2 doser, og derefter fortsætte med at tage medicinen med de intervaller, der kræves til engangsbrug (24 timer). Når du skifter fra en enkelt dosis til en to gange daglig dosis, skal du tage den første del af den to gange daglige dosis cirka 24 timer efter, at du har taget den sidste enkeltdosis.

[ 10 ], [ 11 ]

Brug Ziagen under graviditet

Når man skal beslutte, om man skal bruge antiretrovirale lægemidler til HIV-behandling hos gravide kvinder, og for at reducere risikoen for vertikal overførsel af sygdommen til barnet, tages der typisk hensyn til information fra dyreforsøg samt eksisterende klinisk erfaring med brugen af Ziagen hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har vist embryotoksicitet hos rotter, men ingen hos kaniner. Der er observeret kræftfremkaldende virkninger i dyremodeller, men den medicinske betydning af disse data er ikke blevet fastslået. Det er blevet konstateret, at abacavir og dets nedbrydningsprodukter kan krydse den humane placenta.

Hos gravide kvinder, der tog lægemidlet i 1. trimester (mere end 800 tilfælde), såvel som hos dem, der tog det i 2. og 3. trimester (mere end 1000 tilfælde), blev der ikke observeret nogen neonatale/føtale reaktioner eller medfødte misdannelser hos fosteret. Disse oplysninger giver os mulighed for at konkludere, at risikoen for en medfødt misdannelse hos mennesker er meget lav.

Mitokondrielle lidelser: Nukleosid- og nukleotidanaloger af lægemidler har vist sig at forårsage mitokondrielle skader in vitro- eller in vivo-tests. Der findes information om mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative børn, hvis mødre brugte nukleosid-analoger af lægemidler under graviditet eller i den postnatale periode.

Forsøg på rotter har vist, at abacavir og dets metabolitter trænger ind i deres modermælk. Den aktive bestanddel af lægemidlet kan også udskilles i modermælk hos mennesker. Der er ingen information om brugen af lægemidlet til spædbørn under 3 måneder. I den forbindelse anbefales det at afstå fra amning under behandling med Ziagen. Generelt rådes mødre med HIV til under alle omstændigheder at afstå fra amning for at undgå risikoen for at overføre infektionen til barnet.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• overfølsomhed over for abacavir eller andre komponenter i lægemidlet;
• moderat til svær leversvigt;
• Der er ingen information om sikkerheden ved at bruge lægemidlet til spædbørn under 3 måneder, så det er forbudt at ordinere det til denne aldersgruppe.

Bivirkninger Ziagen

Oprindelsen af mange bivirkninger er endnu ikke blevet forklaret - det vides ikke, om de er relateret til brugen af Ziagen specifikt eller andre lægemidler, eller om de er opstået som følge af selve sygdommen. De vigtigste lidelser:

• problemer med mave-tarmkanalen og metaboliske processer: hyperlaktatæmi eller anoreksi observeres ofte. Laktatacidose udvikles lejlighedsvis;
• læsioner i nervesystemet: hovedpine optræder ofte;
• Manifestationer fra fordøjelsessystemet: opkastning, diarré eller kvalme forekommer ofte. Pankreatitis observeres lejlighedsvis, men det har ikke været muligt at fastslå, om dens udvikling er forbundet med brug af lægemidler;
• Læsioner i de subkutane lag og hudoverfladen: der opstår ofte udslæt (uden systemiske manifestationer). Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme eller TEN udvikler sig lejlighedsvis;
• Systemiske lidelser: en følelse af sløvhed eller træthed, samt feber, bemærkes ofte.

Overdosis

Kliniske forsøg er blevet udført med enkeltdoser på op til 1,2 g af lægemidlet (og op til 1,8 g af lægemidlet pr. dag), og der er ikke identificeret nye bivirkninger ud over dem, der er rapporteret med standarddoser. Der er ingen information om brug af højere doser af opløsningen.

Hvis der udvikles forgiftning, kræver patienten konstant overvågning for at bestemme manifestationer af toksicitet. Om nødvendigt bør understøttende behandlingsprocedurer udføres. Der er ingen information om muligheden for at fjerne abacavir ved hjælp af hæmodialyse eller peritonealdialyseprocedurer.

[ 12 ], [ 13 ]

Interaktioner med andre lægemidler

In vitro-eksperimentelle test har vist, at potentialet for interaktioner med andre lægemidler via element 450 er ret lavt for abacavir. Element 450 spiller ikke en væsentlig rolle i stoffets metabolisme, og abacavir i sig selv hæmmer ikke metaboliske processer via CYP3A4-enzymet, som er en del af P450-hæmoproteinsystemet. Det blev konstateret, at in vitro-tests viste, at lægemidlet i medicinsk aktive koncentrationer ikke hæmmer CYP3A4-, CYP2C9- eller CYP2D6-enzymer. I kliniske tests forekom der ingen induktion af metaboliske processer i leveren, derfor er sandsynligheden for interaktioner med andre antiretrovirale proteasehæmmere, såvel som med andre lægemidler, hvis metabolisme udføres via mange P450-enzymer, ekstremt lav. Undersøgelser har også vist, at der ikke er nogen signifikant interaktion for terapeutiske processer mellem Ziagen og lamivudin eller zidovudin.

Lægemidler, der potentielt kan inducere enzymer (f.eks. phenobarbital med rifampicin eller phenytoin), kan ved at påvirke UFDGT reducere plasmaniveauerne af abacavir en smule.

Lægemidlets metabolisme ændrer sig under påvirkning af ethylalkohol - der er en stigning i AUC-niveauet - med cirka 41%. Men denne indikator anses ikke for at være signifikant. Til gengæld påvirker abacavir ikke metabolismen af ethylalkohol.

Data fra farmakokinetiske tests viser, at kombinationen af 600 mg (to gange dagligt) Ziagen med metadon reducerer abacavirs peakværdier med 35 % og forsinker tiden til at nå dem med 60 minutter, men AUC-niveauet forbliver det samme. Ændringer i lægemidlets farmakokinetiske egenskaber har ingen klinisk betydning. Test viste også, at lægemidlet øger de gennemsnitlige værdier for total clearance af metadon med 22 %. På grund af dette kan der forekomme induktion af enzymer, der metaboliserer lægemidler. Personer, der behandles med metadon, bør konstant overvåges af læger - for tegn på abstinenser, der opstår under dosering. Hvis en sådan situation udvikler sig, kan en ny ændring af metadondosis være nødvendig.

Retinoider udskilles med deltagelse af grundstoffet alkoholdehydrogenase. Interaktioner med lægemidlet kan udvikle sig, selvom de ikke er blevet undersøgt.

Da ribavirin og abacavir fosforyleres på lignende måder, forventes intracellulære interaktioner mellem dem. Dette kan resultere i et fald i de intracellulære fosforylerede nedbrydningsprodukter af ribavirin, hvilket efterfølgende kan reducere chancerne for at opnå et vedvarende virologisk respons hos personer inficeret med hepatitis C-virus (i tilfælde af behandling med pegyleret interferon/ribavirin). Den medicinske litteratur giver modstridende information vedrørende kombinationen af Ziagen og ribavirin. Nogle kilder antyder, at personer, der er co-inficeret med HIV og hepatitis C-virus, og som tager antiretrovirale lægemidler, der indeholder abacavir, har risiko for at få et svækket respons på behandling med pegyleret ribavirin/interferon. Derfor bør der udvises forsigtighed ved kombination af disse lægemidler.

[ 14 ]

Opbevaringsforhold

Ziagen bør opbevares et sted, hvor små børn ikke kan nå det, ved en temperatur på højst 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Holdbarhed

Ziagen skal anvendes inden for 2 år fra lægemidlets fremstillingsdato. En åbnet flaske har dog en holdbarhed på højst 2 måneder.

[ 18 ], [ 19 ]