Zemplar

Zemplar er en regulator af calcium- og fosforudvekslingsprocesser.

Indikationer Zemplar

Det er indiceret til behandling og forebyggelse af den sekundære form for hyperparathyroidisme, som udvikler sig ved grad 3 eller 4 nyrepatologier (kronisk form), og også ved grad 5 kroniske nyrepatologier hos patienter, der gennemgår peritonealdialyse eller hæmodialyseprocedurer.

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Fås i kapselform. En blister indeholder 7 kapsler. En pakke indeholder 4 blisterstrimler.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamik

Paricalcitol er en kunstig analog af det bioaktive calciferol – calcitrol. Dens struktur indeholder modifikationer af A-type ringen (19-nor) samt D2-type sidekæden, som er årsagen til stoffets organ- og vævsselektivitet. Paricalcitol aktiverer selektivt calciferolreceptorer (PBD) inde i biskjoldbruskkirtlerne uden at øge PBD's intestinale aktivitet og påvirker ikke aktivt resorptionsprocessen i knoglevævet.

Derudover aktiverer det aktive stof calciumreceptorer i biskjoldbruskkirtlerne, hvilket efterfølgende reducerer PTH-niveauerne (ved at undertrykke biskjoldbruskkirtelcelleproliferation og svække sekretionen og bindingen af PTH). Det har ringe effekt på fosfor- og calciumniveauer, men påvirker direkte cellerne i knoglevævet. Det stabiliserer calcium-fosforhomeostasen og korrigerer patologiske PTH-niveauer – dette gør det muligt for paricalcitol at forhindre udviklingen af knoglevævssygdomme (som opstår på grund af metaboliske forstyrrelser, der forekommer ved kroniske nyrepatologier) og behandle dem.

Ved den sekundære form for hyperparathyroidisme observeres en stigning i PTH-værdier på grund af et utilstrækkeligt niveau af den aktive form af calciferol. Dette vitamin syntetiseres inde i huden og kommer ind i kroppen med mad. Calciferol undergår sekventiel hydroxylering inde i nyrerne med leveren, hvorefter det omdannes til en aktiv form, der interagerer med calciferolreceptorer. Dets aktive form er 1,25 (OH) 2D3. Det aktiverer funktionen af receptorer for dette vitamin inde i tarmen sammen med biskjoldbruskkirtlerne, og derudover knoglevæv med nyrerne (alt dette gør det muligt for det at opretholde biskjoldbruskkirtlernes arbejde, såvel som processerne med calcium-fosforhomeostase), såvel som inde i mange andre væv, herunder immunceller med endotelet og prostata. Receptorer skal aktiveres, så dannelsen af knoglevæv er tilstrækkelig. I tilfælde af nyrepatologier hæmmes aktiveringen af calciferol, hvilket resulterer i en stigning i PTH-niveauet, en forstyrrelse i homeostasen af fosfor med calcium og udviklingen af en sekundær form for hyperparathyroidisme.

Et fald i 1,25(OH)2D3-indikatoren forekommer i de indledende stadier af kronisk nyrepatologi. Dette symptom, sammen med en stigning i aktiviteten af PTH-indikatorer (de bliver ofte forløbere for ændringer i fosforindikatorer sammen med calcium i serum), fremkalder en ændring i hastigheden af knoglemetabolisme og kan forårsage forekomsten af renal osteodystrofi.

Hos personer med kroniske nyresygdomme har et fald i PTH-værdier en positiv effekt på funktionen af knogle-ALP, såvel som på fibrøs dysplasi og knoglemetabolisme. Samtidig kan behandling med aktivt calciferol øge fosforværdierne sammen med calcium. Den selektive virkning af det aktive stof i forhold til calciferolreceptorer muliggør et effektivt fald i PTH-værdier og stabilisering af knoglemetabolismen. Som et resultat forhindres konsekvenserne af utilstrækkelig aktivering af calciferolreceptorfunktionen uden at påvirke fosfor- og calciumværdierne signifikant.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Paricalcitol absorberes godt: Når raske frivillige tog lægemidlet oralt i en dosis på 0,24 mcg/kg, var den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed cirka 72%, og den maksimale plasmakoncentration var 0,63 ng/ml, hvilket indtraf efter 3 timer. AUC0-∞-værdien er 5,25 ng t/ml.

Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af den aktive komponent hos patienter, der gennemgår peritonealdialyse eller hæmodialyse, er henholdsvis 86% og 79%. Effekten af mad på ovenstående indikatorer blev også undersøgt hos frivillige - det blev bemærket, at de forbliver uændrede, hvilket gør det muligt at tage lægemidlet uanset måltider.

Peakkoncentrationen og AUC0-∞-værdierne hos frivillige steg proportionalt i tilfælde af lægemiddelbrug i doser på 0,06-0,48 μg/kg. Som følge af gentagen brug hver dag eller tre gange om ugen nås ligevægtskoncentrationsværdien inden for 7 dage og ændrer sig derefter ikke. Samtidig falder AUC0-∞-værdien en smule i tilfælde af gentagen daglig brug af personer med kroniske nyresygdomme i stadium 4 sammenlignet med en enkelt dosis af lægemidlet.

Den aktive komponent syntetiseres aktivt med plasmaprotein (>99%). Efter en dosis på 0,24 mcg/kg var fordelingsvolumenet hos de testede frivillige 34 liter. Den gennemsnitlige værdi hos personer med kronisk nyresygdom, når lægemidlet tages i mængder på 4 mcg (stadie 3) og 3 mcg (stadie 4 af sygdommen), er cirka 44-46 liter.

Efter oral indgivelse af en dosis på 0,48 mcg/kg metaboliseres det meste af stoffet, og kun 2% udskilles uændret gennem tarmene. Der observeres ingen lægemiddelrester i urinen. Omkring 70% af nedbrydningsprodukterne udskilles gennem tarmene, og yderligere 18% gennem nyrerne.

Den systemiske effekt skyldes i høj grad moderstoffet. To mindre nedbrydningsprodukter af paricalcitol (24(R)-hydroxyparicalcitol og et andet, der ikke kunne identificeres) findes i plasma. 24(R)-hydroxyparicalcitol-komponenten er ikke så aktiv i PTH-undertrykkelse som paricalcitol.

In vitro-test viser, at paricalcitol metaboliseres af adskillige ekstrahepatiske og hepatiske enzymer, herunder mitokondrie CYP24, og også elementer af CYP3A4 med UGT1A4. De identificerede nedbrydningsprodukter er stoffer dannet efter 24(R)-hydroxylering, såvel som direkte glukuronidering og 24,26- og 24,28-dihydroxylering.

Udskillelse af den aktive komponent udføres normalt ved hepatobiliær udskillelse. Den gennemsnitlige halveringstid hos frivillige var 5-7 timer ved anvendelse af lægemidlet i en dosis på 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosering og indgivelse

Tag oralt, uanset fødeindtag.

I tilfælde af kroniske nyrepatologier i stadium 3 eller 4.

Medicinen bør tages én gang dagligt eller tre gange om ugen.

Når man bruger lægemidlet tre gange om ugen, er det nødvendigt at drikke det højst hver anden dag. I gennemsnit vil størrelsen af de ugentlige doser være den samme, når man bruger lægemidlet dagligt eller tre gange om ugen. Selvom administrationsregimerne er meget ens i deres virkningsprofil, er det daglige regime stadig at foretrække, da det er mere egnet til patienter - det reducerer risikoen for utilsigtet at overtræde lægens ordinerede regime.

Ved nyrepatologier (kronisk form) stadium 5.

Receptpligtig medicin: tre gange dagligt i 7 dage – 1 kapsel hver dag.

Brug Zemplar under graviditet

Der er ingen tests vedrørende brugen af lægemidlet af gravide kvinder. Der er heller ingen information om, hvorvidt det aktive stof passerer over i modermælk.

Under graviditet er brugen af lægemidler kun tilladt i situationer, hvor den potentielle fordel ved behandlingen opvejer muligheden for at udvikle bivirkninger hos fosteret.

Hvis det er nødvendigt at tage medicinen i ammeperioden, bør amning ophøre i behandlingsvarigheden.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne for lægemidlet:

• intolerance over for nogen af komponenterne i lægemidlet;
• patienten har hypervitaminose D;
• hypercalcæmi;
• kombineret brug med fosfater eller derivater af D-vitamin;
• børn under 18 år (fordi der ikke er erfaring med brug i ovennævnte patientkategori).

Forsigtighed er påkrævet ved kombination med hjerteglykosider.

[ 13 ]

Bivirkninger Zemplar

Den mest almindelige bivirkning hos patienter med kronisk nyresygdom i stadium 3 eller 4 er hududslæt.

Kliniske forsøg har vist, at ovennævnte patientgruppe også kan opleve følgende bivirkninger:

• Generelt: Allergier udvikler sig sjældent;
• nervesystemorganer: svimmelhed forekommer sjældent;
• fordøjelsessystemet: mundtørhed, gastritis og også dyspeptiske symptomer, forstoppelse, ubalance i levertransaminaseniveauer forekommer sjældent;
• hud: udslæt forekommer ofte, sjældnere – urticaria og kløe;
• Muskel- og knoglesystem: muskelkramper i benene forekommer sjældent;
• sanseorganer: smagsløgsforstyrrelser udvikler sig sjældent.

Fase 3 klinisk testning har vist, at personer med kronisk nyresygdom i stadium 5 kan opleve følgende bivirkninger:

• fordøjelsessystemets organer: diarré, anoreksi og derudover udvikles ofte gastrointestinale lidelser;
• ernæringsmæssige og metaboliske forstyrrelser: hypo- eller hypercalcæmi forekommer ofte;
• hud: akne optræder ofte;
• nervesystemets organer: svimmelhed forekommer ofte;
• andre: brystsmerter udvikler sig ofte.

Overdosis

I tilfælde af overdosis af lægemidlet kan der udvikles hypercalciuri, hypercalcæmi eller hyperfosfatæmi, og derudover et signifikant fald i PTH-sekretion. Ved indtagelse af fosfor og calcium i høje doser sammen med brug af paricalcitol kan lignende lidelser udvikles.

I tilfælde af utilsigtet akut overdosis er akut behandling påkrævet. Hvis en stor dosis af lægemidlet tages inden for kort tid, kan opkastning fremkaldes, eller der kan udføres maveskylning - dette vil forhindre yderligere absorption af lægemidlets aktive bestanddel. Hvis lægemidlet passerer gennem maven, kan det hurtigt udskilles fra tarmene ved hjælp af vaselineolie. Derudover er det nødvendigt at bestemme koncentrationen af elektrolytter i serum (især calcium) samt hastigheden af calciumudskillelse med urin, og samtidig overvåge ændringer i EKG-aflæsninger, da de kan skyldes hypercalcæmi. Sådan overvågning er yderst nødvendig for personer, der tager digitalismedicin.

I sådanne situationer er det også nødvendigt at stoppe med at bruge calciumholdige kosttilskud og følge en diæt med indtagelse af produkter med en lav calciumprocent. Da paricalcitol har en forholdsvis kortvarig effekt, kan ovenstående metoder være tilstrækkelige til at slippe af med lidelsen. Men for at eliminere en alvorlig form for hypercalcæmi kan lægemidler som GCS og salte af orthophosphorsyrer være nødvendige, og derudover - en tvungen diureseprocedure.

[ 14 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Ifølge in vitro-testresultater, ved en koncentration af lægemidlets aktive bestanddel på op til 50 nM (21 ng/ml) (hvilket er næsten 20 gange højere end de værdier, der observeres efter indtagelse af lægemidlet ved den maksimalt undersøgte dosis), sænker det ikke aktiviteten af CYP3A- og CYP1A2-elementerne, såvel som CYP2A6 med CYP2B6 og CYP2C8, såvel som CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 eller CYP2E1. Test på frisk hepatocytkultur (værdier op til 50 nM) øgede aktiviteten af CYP2B6 med CYP2C9, såvel som CYP3A, cirka dobbelt så meget, og under påvirkning af induktorer af disse isoenzymer steg den med 6-19 gange. Således bør lægemidlets aktive bestanddel ikke forårsage eller undertrykke clearance af lægemidler, der metaboliseres af de ovennævnte enzymer.

En crossover-test blev udført på raske frivillige for at identificere interaktioner mellem Zemplar (16 mcg) og omeprazol (40 mg oralt). Der blev ikke observeret ændringer i lægemidlets farmakokinetik med denne kombination.

Når det anvendes i kombination med ketoconazol, viser frivillige minimale ændringer i den maksimale koncentration af paricalcitol, og AUC0-∞ øges cirka med det dobbelte. Den gennemsnitlige halveringstid for paricalcitol er 9,8 timer, og i tilfælde af kombination med ketoconazol - 17 timer. Zemplar bør kombineres med forsigtighed med dette lægemiddel og andre hæmmere af CYP3A4-elementet.

[ 15 ]

Opbevaringsforhold

Medicinen opbevares under standardforhold for lægemidler, utilgængeligt for små børn. Frysning er forbudt. Temperatur – mellem 15-25°C.

Holdbarhed

Zemplar er egnet til brug i 2 år fra lægemidlets udgivelsesdato.