Zeptol

Zeptol er et antikonvulsivt middel.

Indikationer Zeptol

Indiceret til eliminering af:

• simple eller komplekse fokale epileptiske anfald (med eller uden bevidsthedstab) med eller uden sekundær generalisering;
• generaliseret form for tonisk-kloniske anfald;
• anfald af blandede typer kramper.

Lægemidlet anvendes både som monoterapi og i kombinationsbehandling.

Det bruges til at eliminere akutte stadier af maniske syndromer, og også som et støttende lægemiddel i behandlingen af bipolar lidelse (som en forebyggende foranstaltning mod mulig forværring eller for at reducere sværhedsgraden af manifestationer af en forværret sygdom). Det er også ordineret til:

• abstinenssyndrom;
• idiopatisk form for trigeminusneuralgi, såvel som den samme patologi, men på baggrund af multipel sklerose (typisk eller atypisk);
• idiopatisk form for neuralgi i regionen af glossopharyngealnerven.

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Fås i tabletform, 10 stk. pr. blister. En pakke indeholder 10 blisterstrimler.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamik

Når carbamazepin anvendes som monoterapeutisk middel, udvikler epileptikere (især unge og børn) en psykotrop effekt af lægemidlet. Det har en delvis positiv effekt på manifestationer af depression og angst, og derudover reducerer det patientens aggression og irritabilitet. Der findes undersøgelser, der har vist, at carbamazepins effektivitet i forhold til psykomotoriske data og kognitiv funktion manifesterer sig i overensstemmelse med dosisstørrelsen, og samtidig er den enten ret tvivlsom eller har en negativ effekt på kroppen. Andre tests har vist, at lægemidlet har en positiv effekt på indikatorer som indlæringsevne, opmærksomhed og evnen til at huske.

Som et neurotropisk lægemiddel er carbamazepin godt til forskellige neurologiske patologier: for eksempel lindrer det smerteanfald, der opstår ved sekundær eller idiopatisk trigeminusneuralgi. Samtidig bruges carbamazepin til at lindre neurogene smerter, der udvikler sig ved lidelser som posttraumatisk paræstesi, spinale tabber og postherpetisk neuralgi.

Under abstinenssyndrom hjælper lægemidlet med at øge tærsklen for krampeberedskab (den sænkes hos en person i denne tilstand) og svækker også de kliniske symptomer på patologien - tremor, øget excitabilitet og gangforstyrrelser. Hos personer med central diabetes (type insipidus) reducerer carbamazepin tørstfølelsen samt diuresen.

Lægemidlets effektivitet som et psykotropisk middel i affektive former for lidelser er blevet bekræftet: eliminering af akutte stadier af maniske syndromer og vedligeholdelsesmiddel i bipolar lidelse (maniodepressiv type; både monoterapi og kombinationstaktikker med lithiumlægemidler, antidepressiva eller neuroleptika anvendes). Derudover er Zeptol effektivt i tilfælde af maniske eller skizoaffektive former for psykose (kombination med neuroleptika) og det akutte stadie af den polymorfe form for skizofreni. Virkningsmekanismen for lægemidlets aktive komponent er dog ikke fuldt ud klarlagt.

Carbamazepin normaliserer membrantilstanden i overexciterede nerveender, bremser gentagelsen af neuronale udladninger og hæmmer den synaptiske bevægelse af excitatoriske impulser. Det har vist sig, at lægemidlets primære virkningsmekanisme er at forhindre redannelsen af potentialafhængige natriumkanaler i depolariserede neuroner, hvilket udføres ved at blokere natriumkanaler. Lægemidlets antiepileptiske egenskaber skyldes hovedsageligt en langsommere frigivelse af stoffet glutamat samt stabiliseringen af neuronmembranernes tilstand. Men den antimaniske effekt skyldes undertrykkelsen af metabolismen af noradrenalin såvel som dopamin.

Farmakokinetik

Efter indtagelse af lægemidlet er absorptionen af stoffet næsten fuldstændig, men ret langsom. Med en enkelt tablet opnås den maksimale plasmakoncentration efter 12 timer. Som følge af en enkelt oral dosis på 400 mg er den gennemsnitlige maksimale koncentration cirka 4,5 mcg/ml.

Fødeindtagelse har ingen signifikant effekt på absorptionsomfanget og -hastigheden.

Ligevægtsplasmakoncentrationen opnås inden for 1-2 uger (intervallet afhænger af patientens metaboliske parametre - autoinduktion af leverenzymsystemet af det aktive stof, såvel som heteroinduktion af andre lægemidler, der anvendes i kombination med Zeptol; og også af dosisstørrelse, behandlingsvarighed og patientens helbred). Der er betydelige interindividuelle forskelle i de konstante koncentrationsparametre inden for lægemiddelområdet: som regel svinger de inden for 4-12 μg/ml (eller 17-50 μmol/l). Parametrene for carbamazepin-10,11-epoxid (dette er et farmakologisk aktivt henfaldsprodukt) er cirka 30% sammenlignet med carbamazepinniveauet.

Efter fuldstændig absorption af lægemidlet er det tilsyneladende fordelingsvolumen 0,8-1,9 l/kg. Den aktive komponent passerer gennem placenta. Syntesen af stoffet med plasmaprotein er omkring 70-80 %. Indikatoren for uomdannet carbamazepin i cerebrospinalvæsken, og sammen med dette spyt, svarer til den del af komponenten, der ikke er bundet til plasmaprotein (ca. 20-30 %). Modermælk indeholder ca. 25-60 % af stoffet (procentdel i forhold til plasmaindikatorer).

Det aktive stof metaboliseres i leveren, ofte via epoxidvejen. De vigtigste henfaldsprodukter dannes i processen: 10,11-transdiolderivat med dets konjugat og glucuronsyre. Det primære isoenzym, der fremmer biotransformationen af det aktive stof til carbamazepin-10,11-epoxid, er hæmoproteinet af typen P450 ZA4. Samtidig skaber metaboliske reaktioner et "mindre" henfaldsprodukt: 9-hydroxy-methyl-10-carbamoyl acridan. Som et resultat af en enkelt oral administration af lægemidlet findes cirka 30% af carbamazepin i urinen i form af endelige metabolitter. Andre vigtige biotransformationsveje for stoffet bidrager til dannelsen af forskellige monohydroxylatderivater, såvel som carbamazepin N-glucuronid, som sker ved hjælp af UGT2B7-elementet.

Efter en enkelt oral administration er den gennemsnitlige halveringstid for det uændrede stof 36 timer, og ved gentagen brug falder den til et gennemsnit på 16-24 timer (fordi der forekommer autoinduktion af leverens mikrosomale system) i overensstemmelse med administrationsforløbets varighed. Hos personer, der samtidig tager Zeptol med andre induktorer af det samme leverenzymsystem (for eksempel phenytoin eller phenobarbital), vil halveringstiden være 9-10 timer.

Plasmahalveringstiden for nedbrydningsproduktet 10,11-epoxid er cirka 6 timer efter en enkelt oral dosis epoxid.

Med en enkelt dosis på 400 mg udskilles 72% af stoffet i urinen, og de resterende 28% udskilles i fæces. Omkring 2% af dosen udskilles uændret i urinen, og yderligere 1% udskilles i form af det farmakoaktive nedbrydningsprodukt 10,11-epoxid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Dosering og indgivelse

Zeptol ordineres til oral indtagelse. Den daglige dosis er normalt opdelt i 2-3 doser. Medicinen kan tages sammen med eller efter måltider eller mellem måltiderne (skylles ned med vand).

Før behandlingsforløb påbegyndes, bør patienter, der er potentielle bærere af HLA-A*3101-allelen, om muligt testes for deres tilstedeværelse, da lægemidlet kan forårsage alvorlige bivirkninger hos sådanne personer.

I behandlingen af epilepsi er det nødvendigt at starte med en lille daglig dosis, som gradvist øges under hensyntagen til patientens behov.

For at vælge den nødvendige dosis af lægemidlet er det nødvendigt først at bestemme plasmaniveauet af carbamazepin. Dette punkt er især vigtigt ved kombinationsbehandling.

Den daglige dosis til voksne er normalt 100-200 mg (opdelt i 1-2 doser) i starten. Senere øges den langsomt, indtil optimal effektivitet er opnået - normalt er størrelsen på en sådan dosis 800-1200 mg. Nogle gange har patienter brug for en daglig dosis, der når 1600 eller 2000 mg.

For børn starter behandlingen med en daglig dosis på 100 mg, som øges med 100 mg ugentligt.

Den daglige standarddosis er 10-20 mg/kg (skal tages i flere doser).

Børn i alderen 5-10 år: 400-600 mg (i 2-3 doser); børn i alderen 10-15 år: 600-1000 mg (i 2-5 doser).

Hvis det er muligt, anbefales det at ordinere lægemidlet til monoterapi, men når det kombineres med andre lægemidler, kræves samme regime med gradvis dosisøgning (dosis af det ekstra lægemiddel behøver ikke at øges).

Ved akutte former for maniske syndromer, såvel som som vedligeholdelsesmedicin til bipolar lidelse, ligger dosis i området 400-1600 mg, og 400-600 mg pr. dag, som skal fordeles over 2-3 doser. Ved akut manisk syndrom anbefales det at øge dosis hurtigt. Men når den nødvendige tolerance sikres ved vedligeholdelsesbehandling af bipolar lidelse, bør dosis øges gradvist i små mængder.

Ved abstinenssyndrom er den gennemsnitlige daglige dosis 200 mg tre gange dagligt. I svære stadier af patologien kan dosis øges i de første par dage (for eksempel op til 400 mg tre gange dagligt). Ved svære symptomer bør behandlingen startes ved at kombinere lægemidlet med beroligende-hypnotiske lægemidler (såsom clomethiazol eller chlordiazepoxid), idet ovenstående doseringer overholdes. Efter den akutte fase af sygdommen kan lægemidlet anvendes som monoterapi.

Ved idiopatisk trigeminusneuralgi (eller neuralgi i samme område på grund af multipel sklerose (typisk eller atypisk)) eller i glossopharyngeus-området: Den indledende daglige dosis er 200-400 mg (100 mg to gange dagligt for ældre). Derefter øges den langsomt, indtil smerten forsvinder (normalt ved en dosis på 200 mg 3-4 gange dagligt). De fleste finder denne dosering tilstrækkelig til at opretholde et godt helbred, men nogle gange kan en dosis på 1600 mg dagligt være nødvendig. Når smerten er forsvundet, bør dosis gradvist reduceres til den minimalt nødvendige vedligeholdelsesdosis.

Brug Zeptol under graviditet

Indtagelse af carbamazepin oralt kan forårsage visse defekter.

Børn, hvis mødre lider af epileptiske anfald, er tilbøjelige til problemer i livmoderen (herunder medfødte misdannelser). Der har været rapporter om en øget risiko for sådanne lidelser på grund af indtagelse af carbamazepin, men der er ingen overbevisende beviser fra kontrollerede forsøg med monoterapi.

Derudover er der information om brugen af lægemidlet i forbindelse med intrauterine udviklingsforstyrrelser, såvel som medfødte defekter - blandt andet rygmarvsspalten og andre medfødte defekter (problemer med udviklingen af maxillofacialregionen, hypospadi, forskellige kardiovaskulære anomalier osv.).

Gravide kvinder med epilepsi kræver særlig forsigtighed, når de tager medicinen. I løbet af brugsperioden er det nødvendigt at følge disse regler:

• under graviditet, der opstår under behandlingen; i planlægningsfasen; eller hvis der er behov for at bruge lægemidlet efter graviditeten allerede er indtruffet - er det nødvendigt omhyggeligt at vurdere den mulige fordel for kvinden og sammenligne den med den potentielle negative indvirkning på fosteret (især i 1. trimester);
• For kvinder i den reproduktive alder ordineres lægemidlet som et monoterapeutisk middel;
• det er nødvendigt at ordinere de minimale effektive doser, samt overvåge niveauerne af den aktive komponent i plasmaet;
• Det er nødvendigt at informere patienter om, at risikoen for medfødte misdannelser hos barnet øges, og også at give mulighed for prænatal screening;
• Det anbefales ikke at afbryde effektiv antikonvulsiv behandling til gravide kvinder, da en forværring af patologien vil udgøre en trussel mod både moderens og fostrets helbred.

Kontraindikationer

Blandt kontraindikationerne for lægemidlet:

• etableret intolerance over for carbamazepin eller lægemidler med lignende kemiske egenskaber (tricykliske stoffer) samt andre komponenter i lægemidlet;
• tilstedeværelse af AV-blok;
• historie med funktionel knoglemarvssuppression;
• historie med levertypeporfyri (for eksempel kutan porfyri i sent stadie, akut stadium af intermitterende porfyri og også blandet form for porfyri);
• børn under 5 år;
• kombination med MAO-hæmmere.

[ 8 ]

Bivirkninger Zeptol

I den indledende periode eller som følge af brug af en overdreven initial dosis af lægemidlet, og derudover kan der forekomme nogle negative reaktioner hos ældre. Blandt disse manifestationer:

• CNS-organer: udvikling af hovedpine eller svimmelhed, følelse af generel svaghed eller døsighed, udvikling af diplopi eller ataksi;
• mave-tarmkanalen: opkastning med kvalme;
• hudallergi.

Dosisrelaterede bivirkninger forsvinder generelt inden for et par dage (enten spontant eller efter en midlertidig reduktion af lægemidlets dosis).

Der er også mulighed for at udvikle sådanne negative konsekvenser:

• organer i det hæmatopoietiske system: udvikling af eosinofili, leukopeni eller trombocytopeni; folinsyremangel, forekomst af lymfadenopati, agranulocytose eller leukocytose, anæmi eller dens megaloblastiske, hæmolytiske eller aplastiske former, samt pancytopeni. Det er også muligt at udvikle sen kutan porfyri, akut stadium af intermitterende porfyri og blandet form af denne patologi, samt udvikling af retikulocytose eller erytrocytisk form for aplasi;
• Immunsystemets organer: udvikling af forsinket multiorganintolerance, ledsaget af lymfadenopati, vaskulitis, feber og hududslæt (ud over symptomer svarende til lymfom, leukopeni, ledsmerter, eosinofili og hepatosplenomegali, samt forsvinden af galdegangene og ændringer i leverfunktionstests (forskellige kombinationer af ovenstående symptomer er mulige)). Mulig forekomst af lidelser i andre organer (f.eks. lunger, nyrer og lever eller tyktarm, myokardium og bugspytkirtel), udvikling af den perifere form for eosinofili, aseptisk form for meningitis, ledsaget af myoklonus, og derudover angioødem, anafylaksi eller hypogammaglobulinæmi;
• Organer i det endokrine system: vægtøgning, hævelse, væskeretention, nedsat plasmaosmolaritet på grund af en effekt, der ligner vasopressins (dette forårsager lejlighedsvis hyperhydrering, hvilket forårsager opkastning, sløvhed, svære hovedpiner, neurologiske problemer og forvirring) og udvikling af hyponatriæmi. Derudover observeres en stigning i prolaktinniveauer i blodet (i dette tilfælde kan symptomer som gynækomasti eller galaktoré udvikles, samt forstyrrelser i knoglemetabolismen - et fald i calciumniveauer med 25-hydroxycholecalciferol i blodplasmaet), hvilket resulterer i osteoporose/osteomalaci og undertiden en stigning i kolesterolniveauer (inklusive triglycerider og high-density lipoprotein-kolesterol);
• Fordøjelsessystem og stofskifte: folatmangel, appetitløshed, akut porfyri (blandet form eller akut stadium af intermitterende porfyri) eller ikke-akut porfyri (sent stadium af kutan porfyri);
• psykiske lidelser: udvikling af auditive eller visuelle hallucinationer, depressiv tilstand, forekomst af en følelse af angst, overdreven ophidselse, aggressivitet, appetitløshed, forværring af psykose, manifestation af forvirring;
• organer i nervesystemet: en følelse af generel svaghed eller døsighed, svimmelhed med hovedpine, udvikling af ataksi eller diplopi. Også visuel akkommodationsforstyrrelse (f.eks. sløret syn), ufrivillige bevægelser af unormal karakter (f.eks. flagren og normal tremor, tic eller dystoni), udvikling af nystagmus. Forstyrrelse i øjnenes motoriske funktion, orofacial dyskinesi, taleforstyrrelser (f.eks. sløret tale eller dysartri), udvikling af perifer neuropati, koreoathetose, paræstesi, muskelsvaghed og parese. Forstyrrelse i smagsløgene, malign form for neuroleptisk syndrom, samt aseptisk form for meningitis, ledsaget af perifer form for eosinofili og myoklonus;
• visuelle organer: akkommodationsforstyrrelse (sløring), udvikling af konjunktivitis, grå stær samt en stigning i det intraokulære tryk;
• Høreorganer: høreproblemer (såsom tinnitus), øget/nedsat hørefølsomhed, problemer med opfattelsen af tonehøjde;
• Organer i det kardiovaskulære system: stigning/fald i blodtryk, hjerteledningsforstyrrelser, udvikling af arytmi eller bradykardi, foruden blokade med besvimelse, tromboflebitis eller kredsløbskollaps, samt tromboembolisme (f.eks. lungeemboli) og hjertesvigt, samt forværring af koronar hjertesygdom;
• Åndedrætssystem: øget lungefølsomhed, hvis symptomer er dyspnø, feber, lungebetændelse eller pneumonitis;
• fordøjelseskanal: svær kvalme, mundtørhed, samt opkastning, forstoppelse eller diarré, mavesmerter, pankreatitis, betændelse i tungen eller stomatitis;
• organer i fordøjelsessystemet: stigning i GGT-niveauer (på grund af induktion af leverenzymer), som ofte ikke har en klinisk effekt på kroppen, samt niveauer af alkalisk fosfatase i blodet og dermed niveauet af levertransaminaser. Derudover udvikling af forskellige typer hepatitis (kolestatisk, såvel som hepatocellulær, granulomatøs eller blandet), leversvigt eller forsvinden af galdegangene;
• subkutant væv sammen med huden: udvikling af urticaria (undertiden alvorlig) eller allergisk dermatitis. Også forekomst af erythrodermi eller eksfoliativ dermatitis, kløe, erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom, udvikling af erythema multiforme og nodosa eller lysfølsomhed, purpura eller akne. Derudover observeres øget svedtendens, hudpigmenteringsforstyrrelser, alopeci og hirsutisme;
• muskler og skeletsystem: en følelse af svaghed eller smerter i musklerne, forekomst af muskelspasmer, samt ledsmerter og forstyrrelser i knoglemetabolismen;
• organer i urinvejene: nyresvigt, nyredysfunktion (såsom hæmaturi med albuminuri eller oliguri, samt azotæmi eller forhøjede urinstofniveauer), urinretention eller omvendt øget hyppighed af denne proces, og derudover interstitiel nefritis;
• reproduktionssystem: udvikling af impotens, samt forstyrrelser i spermatogenesen (der observeres et fald i sædmotilitet eller mængde);
• generelt: følelse af svaghed;
• testresultater: ændringer i skjoldbruskkirtelfunktionen – nedsatte L-thyroxinniveauer (såsom T3 og T4, samt FT4) og thyrotropinniveauer (har ofte ingen mærkbar effekt på kroppen).

Overdosis

Blandt de vigtigste symptomer, der udvikler sig som følge af overdosis af lægemidler, er skader på åndedrætssystemet, centralnervesystemet og det kardiovaskulære system:

• CNS: CNS-depression – udvikling af desorientering, følelser af ophidselse eller døsighed, bevidsthedsdæmpning, forværring af synet, forekomst af hallucinationer. Derudover komatøs tilstand, sløret tale, nystagmus og dysartri, samt dyskinesi og ataksi. Udvikling af hyperrefleksi (initialt), og derefter hyporefleksi, psykomotoriske forstyrrelser og anfald, samt hypotermi, myoklonus og mydriasis er mulig;
• åndedrætssystem: lungeødem, undertrykkelse af åndedrætsfunktionen;
• kardiovaskulært system: udvikling af takykardi, stigning/fald i blodtryk, ledningsforstyrrelser, hvor QRS-komplekset yderligere udvides. Derudover bevidsthedstab/besvimelse på grund af hjertestop;
• fordøjelseskanalen: madophobning i maven, opkastning og forringelse af tyktarmens motilitet;
• Knoglestruktur og muskler: Der er rapporter om isolerede tilfælde af rabdomyolyse, som opstår på grund af carbamazepins toksiske virkninger;
• urinvejsorganer: udvikling af anuri eller oliguri, væske- eller urinretention. Hyperhydrering kan udvikles, hvilket er forbundet med virkningen af lægemidlets aktive komponent på kroppen (svarende til virkningen af vasopressin);
• laboratorietests: udvikling af hyponatriæmi; hyperglykæmi eller metabolisk acidose kan også forekomme, og derudover kan muskelfraktionen af kreatinkinase øges.

Der findes ingen specifik terapeutisk modgift. Den indledende behandling afhænger af personens tilstand og kan kræve hospitalsindlæggelse. Plasmaniveauer af carbamazepin bør måles for at bekræfte forgiftning og vurdere sværhedsgraden af overdoseringen.

Det er nødvendigt at tage aktivt kul, fremkalde opkastning og skylle maven. Ved sen udtømning af maveindholdet er forsinket absorption og tilbagefald af forgiftningstegn allerede på bedringstrinnet mulig. Det er også nødvendigt at behandle symptomerne med understøttende metoder på intensiv afdeling. Derudover overvåges hjertefunktionen, og elektrolytbalancen korrigeres.

Ved nedsat blodtryk bør dobutamin eller dopamin administreres. Hvis der observeres hjertearytmi, vælges individuel behandling. Ved anfald administreres benzodiazepiner (f.eks. diazepam) eller andre antikonvulsiva - paraldehyd eller phenobarbital (det anvendes med forsigtighed på grund af den høje sandsynlighed for respirationsdæmpning). Ved hyponatriæmi er det nødvendigt at begrænse væsketilførslen til kroppen og anvende forsigtig, langsom infusion af natriumkloridopløsning (0,9%). Sådanne foranstaltninger hjælper med at forhindre hjerneødem.

Hæmosorption ved hjælp af kulstofsorbenter anbefales også. Peritonealdialyse og tvungen diurese giver ikke resultater.

[ 9 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Hæmoprotein type P450 ZA4 (CYP3A4) er den primære enzymkatalysator for dannelsen af det aktive henfaldsprodukt: carbamazepin-10,11-epoxid. Når det anvendes i kombination med hæmmere af CYP3A4-elementet, kan det øge plasmaniveauerne af carbamazepin, hvilket kan forårsage negative virkninger.

Samtidig brug med CYP3A4-induktorer kan øge metabolismen af den aktive komponent i Zeptol, hvilket resulterer i et potentielt fald i serumkoncentrationen af stoffet, samt en svækkelse af dets medicinske virkning. Derfor kan carbamazepins metabolismehastighed falde, når brugen af CYP3A4-induktoren ophører, hvilket kan føre til en stigning i plasmaværdien af carbamazepin.

Carbamazepin er en stærk induktor af CYP3A4-elementet og andre fase I- og II-enzymsystemer i leveren. Som følge heraf kan det reducere plasmaniveauerne af andre lægemidler (de lægemidler, hvis metabolisme primært udføres ved induktion af CYP3A4-elementet).

Human mikrosomal epoxidhydrolase er et enzym, der fremmer dannelsen af 10,11-transdiol-derivatet af carbamazepin-10,11-epoxid. Når det kombineres med Zeptol, kan humane mikrosomale epoxidhydrolasehæmmere øge plasmaniveauerne af carbamazepin-10,11-epoxid.

Da strukturen af stoffet carbamazepin ligner tricykliske midler, er det forbudt at kombinere Zeptol med MAO-hæmmere. Brugen af sidstnævnte bør ophøre, før behandling med Zeptol påbegyndes (gør dette mindst 2 uger i forvejen).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Opbevaringsforhold

Medicinen opbevares under standardforhold for medicin, utilgængeligt for små børn. Den maksimale temperaturgrænse er 25 °C.

[ 13 ]

Holdbarhed

Zeptol er egnet til brug i 5 år fra produktionsdatoen.