Vero-fludarabin

Vero-fludarabin er et antineoplastisk lægemiddel, der er en strukturel purinanalog. Lægemidlet indeholder fludarabinphosphat. Dette er en fluoreret nukleotidanalog af det antivirale stof vidarabin (element 9-β-D-ara-A), som har relativ resistens over for deaminering af ADA-komponenten.

Inde i menneskekroppen defosforyleres det aktive element i lægemidlet med høj hastighed til dannelse af 2-fluor-ara-A, som absorberes af cellerne. Det fosforyleres derefter intracellulært af deoxycytidinkinase i forhold til det aktive 3-fosfat (element 2-fluor-ara-ATP).

Indikationer Vero-fludarabin

Det anvendes til kronisk B-celle lymfocytisk leukæmi, såvel som til lavgradig NHL.

Udgivelsesformular

Komponenten frigives i form af injektionspulver til intravenøse injektioner. Lyofilisatet indeholder 50 mg af den aktive ingrediens og sælges i hætteglas.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamik

Denne metaboliske komponent bremser DNA-polymerase med ribonukleotidreduktase, og derudover α-, δ- med ε-DNA-primase, såvel som DNA-ligase, hvilket som følge heraf fører til en afmatning i DNA-binding. Samtidig forekommer en delvis afmatning af RNA-polymerase 2, og som følge heraf et fald i proteinbinding.

Der er ingen bekræftet information om en klar sammenhæng mellem de farmakokinetiske parametre for 2-fluor-ara-A og effektiviteten af onkologisk behandling. Ændringer i hæmatokritværdier og forekomsten af neutropeni bekræfter dog dosisafhængig undertrykkelse af hæmatopoiesen på grund af fludarabinphosphats cytotoksiske egenskaber.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Fludarabin er et vandopløseligt prodrug (2-fluor-ara-A), der hurtigt defosforyleres i den menneskelige krop til dannelse af et nukleosid (2-fluor-ara-A). Intraplasmisk proteinbinding er svag.

Med en enkelt infusion af elementet 2-fluor-ara-AMP i en portion på 25 mg/m2 ^til personer med CLL i en halv time, er plasma Cmax-værdierne for 2F-ara-A lig med 3,5-3,7 μm ved afslutningen af infusionsproceduren. De tilsvarende værdier for 2-fluor-ara-A efter den 5. portion akkumuleres moderat; de gennemsnitlige Cmax-værdier ved afslutningen af infusionen er lig med 4,4-4,8 μm. Ved behandling i henhold til et 5-dages regime øges lave plasmaværdier af 2-fluor-ara-A cirka med det dobbelte. Akkumulering af 2F-ara-A udvikles ikke efter flere behandlingskure.

Postmaksimale værdier falder over en periode på 3 farmakokinetiske faser med en initial halveringstid på cirka 5 minutter. Den mellemliggende halveringstid er cirka 1-2 timer; den endelige halveringstid er cirka 20 timer.

Udskillelse af 2-fluor-ara-A sker hovedsageligt gennem nyrerne. 40-60% af den dosis, der administreres via intravenøs injektion, udskilles i urinen.

Hos personer med svækket nyrefunktion er den systemiske clearance-hastighed reduceret, hvorfor lægemiddeldosis skal reduceres.

2-fluor-ara-A-komponenten bevæger sig aktivt ind i leukæmiceller og undergår der rephosphorylering til monofosfat og derefter til 2- og 3-fosfat. Sidstnævnte er det vigtigste intracellulære metaboliske element (det er det eneste med en cytotoksisk effekt).

Cmax-værdierne for 2-fluoro-ara-ATP i de ændrede lymfocytter hos personer med CLL ses i gennemsnit efter 4 timer og er karakteriseret ved betydelig personlig variation. 2-fluoro-ara-ATP-værdierne i leukæmiceller overstiger konstant plasma-Cmax-niveauet for 2-fluoro-ara-A-komponenten signifikant, hvorfra man kan konkludere om specificiteten af den opståede akkumulering.

Udskillelsen af 2-fluor-ara-ATP fra målcellerne opnås med en gennemsnitlig halveringstid på 15 og 23 timer.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering og indgivelse

Medicinen administreres intravenøst gennem et drop i en halv time. Terapien udføres under opsyn af en erfaren og kvalificeret læge, der tidligere har udført antitumorbehandling.

Det er nødvendigt at bruge 25 mg/m2 ^af medicinen - hver dag i 5 dage; sådanne kure bør udføres med 28 dages intervaller. Lyofilisatet fra hætteglassene fortyndes i injektionsvand (2 ml). Hver ml af den resulterende væske indeholder 25 mg af fludarabinfosfatkomponenten.

Den nødvendige dosis (beregnet ud fra størrelsen af den menneskelige kropsoverflade) trækkes op i en sprøjte. Til bolusinjektioner opløses denne medicinske dosis i 0,9% NaCl (10 ml). For at udføre en infusion skal den dosis, der trækkes op i sprøjten, fortyndes i 0,1 l af ovenstående opløsning.

Varigheden af den terapeutiske cyklus bestemmes af behandlingens effektivitet og udviklingen af tolerance over for Vero-Fludarabin.

Personer med CLL skal bruge lægemidlet, indtil det maksimale respons er opnået (delvis eller fuldstændig remission observeres efter 6 kure). Derefter ophører brugen af lægemidlet.

Personer med lavgradig NHL kræver fortsat behandling, indtil den maksimale respons (delvis eller fuld remission) er opnået. Når den ønskede effekt er opnået, overvejes muligheden for at udføre yderligere 2 forløb af konsolideret behandling. I kliniske forsøg med personer med ovenstående patologi gennemgik de fleste maksimalt 8 behandlingsforløb.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal justere lægemidlets dosis. Ved et CC-niveau i området 30-70 ml pr. minut reduceres portionen til 50%. For at vurdere toksicitetsindikatorerne bør der udføres omhyggelig hæmatologisk overvågning.

Vero-Fludarabin bør ikke ordineres, hvis kreatininclearance-værdierne er under 30 ml pr. minut.

[ 11 ], [ 12 ]

Brug Vero-fludarabin under graviditet

Medicinen er ikke ordineret under graviditet eller amning.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• stærk personlig følsomhed over for lægemidlet og dets komponenter;
• nedsat nyrefunktion (kreatininclearance-værdier under 30 ml pr. minut);
• hæmolytisk anæmi i den dekompenserede fase.

[ 9 ]

Bivirkninger Vero-fludarabin

Blandt de vigtigste bivirkninger:

• skade på de hæmatopoietiske organer: trombocyt- eller neutropeni, samt anæmi. Antallet af neutrofiler falder maksimalt i gennemsnit på den 13. dag (inden for intervallet 3-25 dage) fra behandlingsstart, og blodplader - på den 16. dag (inden for intervallet 2-32 dage). I dette tilfælde kan myelosuppression være af høj intensitet og kumulativ. Et fald i antallet af T-lymfocytter, der observeres i tilfælde af langvarig brug af fludarabin, kan øge sandsynligheden for opportunistiske infektioner, herunder latente virale læsioner, der udvikler sig på grund af reaktivering (for eksempel en multifokal form for leukoencefalopati, som har en progressiv karakter);
• metaboliske forstyrrelser: på grund af neoplasmalyse kan hyperfosfatæmi, β-kaliæmi eller β-urikæmi forekomme, såvel som hypocalcæmi, metabolisk acidose, uratkrystalluri, hæmaturi og nyredysfunktion. Det første symptom på neoplasmalyse er hæmaturi og forekomst af akut smerte;
• skade på PNS- og CNS-funktionen: polyneuropati. I sjældne tilfælde observeres agitation eller koma, såvel som forvirring og epileptiforme anfald;
• problemer med sanseorganernes funktion: udvikling af neuritis, der påvirker synsnerven, synshandicap eller neuropati samt blindhed;
• Infektioner i luftvejene: lungebetændelse udvikler sig. Sjældent forekommer pneumonitis, lungeinfiltration eller lungefibrose, hvilket forårsager hoste og dyspnø;
• Fordøjelsesforstyrrelser: anoreksi, stomatitis, kvalme, diarré eller opkastning. Lejlighedsvis kan trombocytopeni forårsage blødning i mave-tarmkanalen, og aktiviteten af bugspytkirtel- og leverenzymer øges;
• forstyrrelser i det kardiovaskulære systems funktion: arytmi eller kardiovaskulær svigt observeres lejlighedsvis;
• problemer med urogenitalkanalens funktion: hæmoragisk blærebetændelse forekommer lejlighedsvis;
• Læsioner i subkutant væv med epidermis: udslæt. Lejlighedsvis forekommer TEN eller SSD;
• autoimmune manifestationer: uanset tilstedeværelsen eller fraværet af en historie med autoimmune processer, og ud over Coombs-testdata, er der rapporter om forekomst af en livstruende tilstand og i nogle tilfælde udvikling af livstruende autoimmune manifestationer (autoimmune typer trombocytopeni eller hæmolytisk anæmi, pemphigus, trombocytopenisk purpura og Evans syndrom) under behandling med fludarabin eller efter dens afslutning;
• andre symptomer: kulderystelser, utilpashed, feber og svær træthed, infektioner, svaghed samt perifert ødem (er typiske tegn).

[ 10 ]

Overdosis

Når Vero-Fludarabin administreres i for høje doser, forårsager det uhelbredelig skade på centralnervesystemet, hvilket fører til blindhed og koma. Alvorlig trombocytopeni og neutropeni observeres også.

Der er ingen modgift. Det er nødvendigt at seponere lægemidlet og udføre symptomatiske procedurer.

Interaktioner med andre lægemidler

Brugen af fludarabin i kombination med stoffet pentostatin i behandlingen af refraktær CLL forårsager ofte død (fordi denne kombination har en høj grad af toksicitet for lungerne). Af denne grund er det forbudt at ordinere disse lægemidler sammen.

Fludarabins medicinske virkning kan reduceres ved administration af dipyridamol eller andre adenosin-genoptagelseshæmmere.

Vero-Fludarabin intravenøs væske må ikke blandes med anden medicin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Opbevaringsforhold

Vero-Fludarabin skal opbevares mørkt, utilgængeligt for børn og utilgængeligt for fugt. Temperaturværdierne skal være inden for 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Holdbarhed

Vero-Fludarabin er godkendt til brug i en periode på 2 år fra fremstillingsdatoen af medicinen.

[ 23 ], [ 24 ]

Ansøgning til børn

Fludarabins sikkerhed og effekt hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analoger

Analogerne af lægemidlet er Darbines, Flutothera, Flidarin med Fludarabel, Flugarda og Fludarabin med Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]