Udveksling af bilirubin

Bilirubin er det endelige produkt af hemeforfald. Hoveddelen (80-85%) bilirubin er dannet af hæmoglobin og kun en lille del fra andre hæmtholdende proteiner, for eksempel cytochrom P450. Dannelsen af bilirubin forekommer i cellerne i reticuloendotelialsystemet. Ca. 300 mg bilirubin dannes dagligt.

Omdannelsen af hæm til bilirubin sker ved deltagelse af den mikrosomale enzymhemoxygenase, for hvilken oxygen og NADPH er påkrævet. Spaltningen af porfyrinringen sker selektivt i metangruppen ved position a. Det carbonatom, der udgør en del af a-metanbroen, oxideres til carbonmonoxid, og i stedet for broen dannes to dobbeltbindinger med oxygenmolekyler, der kommer udefra. Den resulterende lineære tetrapyrrol er IX-alfa-biliverdin i struktur. Endvidere omdannes den af biliverdinreduktase, et cytosolisk enzym, til IX-alfa-bilirubin. Lineær tetrapyrrol af denne struktur skal opløses i vand, mens bilirubin er et fedtopløseligt stof. Opløseligheden i lipider bestemmes af strukturen af IX-alfa-bilirubin - ved tilstedeværelsen af 6 stabile intramolekylære hydrogenbindinger. Disse bindinger kan ødelægges af alkohol i diazoreaktion (Van den Berg), hvor ukonjugeret (indirekte) bilirubin omdannes til et konjugeret (direkte) bilirubin. In vivo ødelægges stabile hydrogenbindinger ved esterificering med glucuronsyre.

Ca. 20% af cirkulerende bilirubin dannes ikke fra hæmningen af modne erythrocytter, men fra andre kilder. En lille mængde kommer fra umodne celler i milten og knoglemarven. Med hæmolyse øges denne mængde. Resten af bilirubin dannes i leveren fra hæmtholdende proteiner, for eksempel myoglobin, cytochromer og fra andre uidentificerede kilder. Denne fraktion stiger med perniciøs anæmi, erytropoietisk uroporphyrin og i Kriegler-Nayyar syndrom.

Transport og konjugering af bilirubin i leveren

Ikke-konjugeret bilirubin i plasma er fast bundet til albumin. Kun en meget lille del af bilirubin kan undergå dialyse, men under påvirkning af stoffer der konkurrerer med bilirubin til binding til albumin (fx syrer eller organiske anioner) kan det øges. Dette er vigtigt hos nyfødte, hvor en række stoffer (f.eks. Sulfonamider og salicylater) kan lette diffusionen af bilirubin i hjernen og dermed bidrage til udviklingen af nuklear gulsot.

Leveren udskiller mange organiske anioner, herunder fedtsyrer, galdesyre og andre galde komponenter, ikke er relateret til zholchnym syrer såsom bilirubin (på trods af sin stærke bånd med albumin). Undersøgelser har vist, at bilirubin er adskilt fra albumin i sinusoider, diffunderer gennem et lag af vand på overfladen af hepatocyten. De tidligere angivne antagelser om tilstedeværelsen af albuminreceptorer er ikke blevet bekræftet. Overførsel af bilirubin gennem plasmamembranen ind i hepatocytten ved hjælp transportproteiner, såsom protein transport af organiske anioner og / eller mekanisme "flip-flop". Capture bilirubin er højeffektive grund af dets hurtige metabolisme i leveren glyukuronidizatsii reaktion og isolation i galden, samt på grund af tilstedeværelsen i cytosolen bindende proteiner, såsom ligandiny (8 glutathiontransferase).

Ikke-konjugeret bilirubin er et ikke-polært (fedtopløseligt) stof. I konjugeringsreaktionen bliver det til et polært (vandopløseligt stof) og kan derfor udskilles i galde. Denne reaktion forløber via mikrosomale enzym uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) omdannelse ukonjugeret bilirubin konjugeret mono- og diglucuronid bilirubin. UDFGT er en af flere enzymisoformer, der sikrer konjugering af endogene metabolitter, hormoner og neurotransmittere.

Gen UDFGT bilirubin er på det 2. Par af kromosomer. Strukturen af genet er kompleks. For alle isoformer af UDPGT er de konstante komponenter exoner 2-5 ved 3'-enden af DNA'et af genet. For at udtrykke genet, skal en af de første få exoner være involveret. For dannelsen af bilirubin-UDPGT-isoenzymerne 1 * 1 og 1 * 2 skal således exonerne 1A og ID involveres. Isozym 1 * 1 deltager i konjugationen af stort set alle bilirubiner, og isoenzymet 1 * 2 er næsten eller helt ikke involveret i dette. Andre exoner (IF og 1G) koder for phenol-UDPGT isoformerne. Valget af en af sekvenserne af exon 1 bestemmer således substratspecificiteten og egenskaberne af enzymerne.

Yderligere udtryk for UDPGT 1 * 1 afhænger også af promotorregionen ved 5'-enden forbundet med hver af de første exoner. Promotorregionen indeholder TATAA-sekvensen.

Detaljer af strukturen af genet er vigtigt for at forstå patogenesen af ukonjugeret hyperbilirubinæmi (Gilbert syndrom og Crigler-Najjar), når indholdet i leverenzymer ansvarlige for konjugering, er de reduceret eller fraværende.

Aktiviteten af UDFGT i levercelle gulsot opretholdes på et tilstrækkeligt niveau og øges endda med kolestase. Hos nyfødte er UDFGT-aktivitet lav.

I menneskelig galde er bilirubin hovedsageligt repræsenteret af diglucuronid. Omdannelsen af bilirubin til monoglycuronid såvel som diglucuronid forekommer i det samme mikrosomale glucuronyltransferasesystem. Når overbelastning bilirubin, såsom hæmolyse, fortrinsvis dannet monoglyukuronida og indhold stiger med faldende diglucuronid bilirubin Incoming eller enzyminduktion.

Det vigtigste er konjugation med glucuronsyre, men en lille mængde bilirubin er konjugeret til sulfater, xylose og glucose; med kolestase er disse processer intensiveret.

I de sene stadier af kolestatisk eller hepatisk celle gulsot, på trods af det høje indhold af plasma, opdages bilirubin i urinen ikke. Årsagen til dette er naturligvis dannelsen af bilirubin type III, monokonjugeret, som er kovalent bundet til albumin. Det filtreres ikke i glomeruli og forekommer derfor ikke i urinen. Dette reducerer den praktiske betydning af de prøver, der anvendes til at bestemme indholdet af bilirubin i urinen.

Udskillelse af bilirubin i tubuli sker ved hjælp af en familie af ATP-afhængige multispecifikke transportproteiner til organiske anioner. Transporthastigheden for bilirubin fra plasma til galde bestemmes af udskillelsen af glucuronid bilirubin.

Galdesyrerne transporteres til galde ved hjælp af et andet transportprotein. Tilstedeværelsen af forskellige ordninger for transport af bilirubin og galdesyrer kan eksemplificeres ved den Dubin-Johnsons syndrom, som interfererer med udskillelse af konjugeret bilirubin, men bibeholdt normal udskillelse af galdesyrer. Det meste af det konjugerede bilirubin i galde er i blandede miceller indeholdende cholesterol, phospholipider og galdesyrer. Betydningen af Golgi-apparatet og mikrofilamenterne af cytoskelettet af hepatocytter til intracellulær transport af konjugeret bilirubin er endnu ikke blevet fastslået.

Diglukuronid bilirubin, der er placeret i galden, vandopløseligt (polært molekyle), så tyndtarmen absorberes ikke. I tyktarmen gennemgår konjugeret bilirubin hydrolyse af b-glucuronidase bakterier med dannelsen af urobilinogener. Med bakteriel cholangitis hydrolyseres en del af diglucuronid-bilirubin allerede i galdevejen, efterfulgt af udfældning af bilirubin. Denne proces kan være vigtig for dannelsen af bilirubin-gallesten.

Urolilinogen, der har et ikke-polært molekyle, absorberes godt i tyndtarmen og i en minimal mængde - i den tykke. En lille mængde urobilinogen, der normalt absorberes, udskilles igen af leveren og nyrerne (enterohepatisk cirkulation). Når hepatocytfunktionen forstyrres, forstyrres hepatisk geneksekretion af urobilinogen og udskillelsen af nyrerne øges. Denne mekanisme forklarer urobilinogenuri i alkoholisk leversygdom, feber, hjertesvigt og også i de tidlige stadier af viral hepatitis.