Tilbagefald af akut lymfoblastisk leukæmi

Et sejrspunkt i behandlingen af akut lymfatisk leukæmi hos børn kan først sættes efter en betydelig forbedring af resultaterne af behandlingen af tilbagefald. Sammenlignet med resultaterne af behandling af primære patienter forbliver overlevelsesraten for børn med tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi lav, 5-års overlevelsen for disse patienter overstiger ikke 35-40%. Chancerne for helbredelse afhænger direkte af udviklingen af nye tilgange inden for polykemoterapi, muligheder for knoglemarvstransplantation osv. Der er isolerede og kombinerede, knoglemarvs- og ekstramedullære (med CNS-skade, testikel, med infiltration af andre organer), meget tidlige (inden for 6 måneder fra diagnosen), tidlige (op til 18 måneder efter diagnosen) og sene (18 måneder efter diagnosen) tilbagefald. I modsætning til behandlingen af primær akut lymfatisk leukæmi er verdenserfaringen med kemoterapeutisk behandling af tilbagefald ekstremt begrænset. Få publikationer har analyseret grupper på højst 50-100 patienter. Den eneste undtagelse er en række undersøgelser foretaget af den tyske BFM-gruppe, som begyndte i 1983. I marts 1997 havde disse undersøgelser analyseret behandlingsresultaterne for over tusind patienter med det første tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi. Patienterne blev opdelt i risikogrupper udelukkende afhængigt af tilbagefaldets lokalisering. Kemoterapiprogrammer til behandling af tilbagefald blev udviklet under hensyntagen til den viden, der blev opnået i løbet af behandlingen af primære patienter med akut lymfatisk leukæmi, både i henhold til ALL-BFM-seriens protokoller og andre internationale protokoller, samt under hensyntagen til verdenserfaringen med intensiv kemoterapi inden for onkologi. Behandlingen var baseret på brugen af to forskellige højdosiskombinationer af cytostatika - terapeutiske elementer (blokke), der skiftede med hinanden med et interval på 2-3 uger fra begyndelsen af den ene til begyndelsen af den anden. Hver kemoterapiblok omfattede højdosis methotrexat (HD MTX) i kombination med 4-5 andre kemoterapilægemidler (kaldet R1- og R2-terapeutiske elementer). ALL-REZ-BFM-90-forsøget tilføjede et nyt R-terapeutisk element (højdosis cytarabin). Resultaterne af disse studier er blevet offentliggjort. Følgende er deres vigtigste resultater.

• De vigtigste faktorer, der bestemmer prognosen ved det første tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi, er tidspunktet for tilbagefald i forhold til den første diagnose og til afslutningen af vedligeholdelsesbehandling (meget tidligt, tidligt og sent tilbagefald), lokalisering (isoleret knoglemarv, ekstramedullært og kombineret) og leukæmicellernes immunfænotype.
• Afhængigt af tidspunktet for sygdommens opståen er 10-års overlevelsesraten 38 % for et sent tilbagefald, 17 % for et tidligt tilbagefald og 10 % for et meget tidligt tilbagefald.
• Afhængigt af lokaliseringen er 10-års overlevelsesraten 44% for ekstramedullært recidiv, 34% for kombineret recidiv og 15% for isoleret knoglemarvsrecidiv.
• Ved recidiverende akut lymfatisk leukæmi med T-cellesygdom er langtidsoverlevelsen 9 %, og ved recidiverende akut lymfatisk leukæmi med enhver anden immunfænotype er den 26 %.
• Der blev ikke fundet forskelle i behandlingsresultater ved anvendelse af forskellige behandlinger med højdosis methotrexat (1 g/ ^m2 i 36 timer og 5 g/m2 ⁱ 24 timer).
• Introduktionen af det terapeutiske element R (højdosis cytarabin) i ALL-REZ-BFM-90-studiet forbedrede ikke behandlingsresultaterne.
• Profylaktisk kraniebestråling ved isolerede sene knoglemarvsrecidiv øger overlevelsen signifikant med 20-25%.

ALL-REZ-BFM-90-studiet demonstrerede for første gang pålideligt effekten af kemoterapiintensitet, nemlig varigheden af pauser mellem blokke (mellem starten af en og starten af det næste terapeutiske element, ifølge protokollen, må der ikke gå mere end 21 dage). Hos 66 patienter med en pause mellem den første og anden blok på mindre end 21 dage var overlevelsesraten 40%, og hos 65 patienter med en pause på mere end 25 dage - 20%. Således bestemmes kemoterapiintensiteten ikke kun af dosisjustering, men også af tætheden af terapeutiske elementer.

Multivariat analyse af behandlingsresultater hos over 1.000 patienter behandlet under ALL-REZ-BFM-83- og ALL-REZ-BFM-90-protokollerne viste, at stratificering af risikogrupper og dermed behandlingsmuligheder bør revideres. En lille gruppe patienter med en god prognose kan identificeres (gruppe S i det nye ALL-REZ-BFM-95-studie). Disse er patienter med sene isolerede ekstramedullære tilbagefald, der tegner sig for højst 5-6% af alle patienter (60 ud af 1.188) med det første tilbagefald af ALL. Overlevelsen i denne gruppe er 77%. Omkring 15% (175 ud af 1.188) er patienter i den ugunstige prognosegruppe med tidlige isolerede knoglemarvstilbagefald (gruppe S3 ₎. Det er nødvendigt at skelne fra dem en gruppe patienter med en særlig ugunstig prognose: med meget tidlige knoglemarvstilbagefald (isolerede og kombinerede) og knoglemarvstilbagefald af T-celleleukæmi (25% af alle patienter - 301 ud af 1188). Dette er gruppe S _4. Overlevelsen i gruppe S ₃ og S ₄ er kun 1-4%. Selvom behandlingsresultaterne er lige dårlige i begge grupper, er der betydelige forskelle mellem dem i niveauet for opnåelse af remission og niveauet af terapiinduceret dødelighed i induktionsperioden. Hvis remission opnås hos 80% af patienterne i gruppe S _{3, så er det i gruppe S4} kun hos 50%. Ud over den høje hyppighed af refraktære tilfælde og tilbagefald dør et stort antal patienter i gruppe S ₄, i modsætning til gruppe S ₃, af de toksiske virkninger af terapeutiske lægemidler. Samtidig er lav overlevelse i gruppe S forbundet med et højt niveau af gentagne tilbagefald og en kort varighed af den anden remission, sjældent over 8 måneder. Den mest talrige gruppe er repræsenteret af patienter med en mellemprognose (gruppe S ₂ ). Disse er patienter med sene isolerede og kombinerede knoglemarvstilbagefald, med tidlige ekstramedullære tilbagefald og med ekstramedullære tilbagefald af T-celleleukæmi (652 ud af 1188 eller 55% af alle patienter). Overlevelsen i denne gruppe er i gennemsnit 36 % (fra 30 til 50 %).

Denne stratificering i risikogrupper er grundlaget for ALL-REZ-BFM-95-protokollen. Den primære terapeutiske idé i dette studie for patienter i gruppe S3 _og S4 _er en mere intensiv timing af kemoterapi i induktionsperioden og et fald i toksicitet ved at reducere de samlede dosisbelastninger af cytostatiske lægemidler. Til dette formål blev de to første terapeutiske elementer R1 _og R2 _erstattet af mindre intensive blokke F1 og F2, terapeutisk element R3 udelukket. Behandling af patienter med en særlig ugunstig prognose (gruppe S4 ₎ har også gennemgået en ændring. Dens essens er et forsøg på at overvinde tumorcellers lægemiddelresistens ved hjælp af nye testkombinationer af cytostatika, herunder idarubicin og thiotepa. Højdosis intensiv kemoterapi hos disse patienter er fuldstændig udelukket. Beslutningen om, hvorvidt det er tilrådeligt at fortsætte kemoterapi efter hvert terapeutisk element, træffes individuelt i hvert enkelt tilfælde.

Nye tilgange til behandling af tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi (knoglemarvstransplantation, immunterapi osv.) er under udvikling. Forskning fra BFM-gruppen har vist, at den optimale metode til behandling af børn med sent tilbagefald er polykemoterapi. Knoglemarvstransplantation udføres bedst i tilfælde af tidligt (meget tidligt) eller gentaget tilbagefald, forudsat at tumoren er følsom over for behandling, da gode resultater i behandlingen af sene tilbagefald ved hjælp af polykemoterapi har en fordel i forhold til toksiciteten af konditioneringsregimer ved knoglemarvstransplantation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]