Syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider

Syndrom primære modstand receptor til glucocorticoider - sygdom manifesteret hypercortisolemic, normal døgnrytme af cortisol sekretion, forhøjet niveau af ACTH i blodet, hvilket øger udskillelsen af fri cortisol udskillelse i fravær af kliniske manifestationer af Cushings syndrom.

Årsager syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider

For første gang blev dette syndrom med titlen "Spontan hyperkortisolisme uden Cushings syndrom" beskrevet af Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. I 1976 fra far og søn.

En stigning i serumcortisolniveauet blev fundet hos en 52-årig patient undersøgt for arteriel hypertension i kombination med hypokalæmisk alkalose af en ukendt genese. Ud over en stigning i cortisol i blodet blev der konstateret en stigning i udskillelsen af 17 CS med urin. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. Plasma reninaktiviteten var normal, og aldosteronfrigivelsen i urinen blev reduceret. Sønnen i en alder af 20 fandt også en stigning i serumcortisol og en stigning i sekretionshastigheden. Isolering af 17 CS med urin blev forøget. Arterialt tryk og elektrolytter var inden for normale grænser. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. Ifølge USA repræsenterede binyrekirtlerne ikke afvigelser fra normen. Oprindelsen af syndromet i de undersøgte patienter forblev uklart.

I 1980 g. K. Kontula et al., Undersøgelse perifere receptorer i patienter med adrenale sygdomme, rapporterede en patient med høje niveauer af serum cortisol (i fravær af klinisk Cushings syndrom), hvor antallet af glukokortikoid receptorer på lymfocytter var signifikant reduceret, når deres normale affinitet .

I 1982-1983 år. Chrousos et al. Har offentliggjort resultaterne af en gentagen detaljeret undersøgelse af to førstnævnte patienter med hyperkortisolisme. Seks år efter hypercortisolemien fundet hos patienter var der ingen kliniske tegn på Cushings syndrom. Niveauer af serumcortisol, dehydroepiandrosteron, androstenedion og daglig udskillelse af fri kortisol blev forøget hos begge patienter og mere signifikant hos faderen.

17-hydroxyprogesteron og 11-deoxycortisol blev kun forøget i faderen. Indholdet af ACTH var to gange så højt som normalt i begge. Undertrykkende dexamethason suppression test var positiv (dvs. Nedsat basale cortisolniveauer til normal ..) Efter en enkelt dosis på 3 mg af lægemidlet i faderen, og 1,2 mg - y søn. Forfatterne foreslog, at den påviste grad af hypofysebestandighed for dexamethason er forbundet med graden af sværhedsgrad af syndromet. En undersøgelse af glucocorticoid receptor mononukleære leukocytter, fibroblaster og vidnede til den normale mængde, men formindske affiniteten af cortisol i både patienter, der tillod forfatterne at anvende udtrykket "primær resistens overfor cortisol" for at karakterisere dette syndrom.

For nylig er udtrykket "familie primær resistens over for glucocorticoider" hyppigere anvendt i litteraturen, da der også blev opdaget delvis resistens af glucocorticoidreceptorer (GR) til dexamethason.

Syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider er en sjælden sygdom. Frem til 1999 er omkring 50 tilfælde blevet offentliggjort i litteraturen, som omfatter patienter med både polymorfe kliniske manifestationer og asymptomatiske former, der kun manifesteres af hormonelle lidelser. Mest offentliggjorte tilfælde er familieformer af sygdommen præget af autosomal dominerende arv. Dog er sporadiske tilfælde af syndromet også beskrevet. Undersøgelsen af mulige årsager til partiel resistens af glucocorticoidreceptorer til cortisol, udført i alle offentliggjorte tilfælde, både i probands og pårørende, førte til blandede resultater.

Det konstateredes, at glucocorticoidreceptorer primære modstand syndrom kan skyldes den kvantitative og / eller kvalitative skader glucocorticoidreceptorer i et fald i deres antal, affinitet termolabilitet og / eller lidelser i GR nuklear interaktion med DNA. Derudover forårsager kan tjene glucocorticoidreceptor genmutationer, der reducerer binding af GH til DNA'et, og udeladelsen af glucocorticoidreceptoren genet. Punktmutation og microdeletion glucocorticoidreceptor gen, ledsaget af et fald i antallet af glucocorticoidreceptorer og deres affinitet til dexamethason, var årsag til syndromet af primær resistens over for glucocorticoider. Mutation af genet glucocorticoidreceptorerne findes blandt slægtninge til fire af de fem familier med syndromet med resistens over for glucocorticoider, samt tilstedeværelsen af nedsat følsomhed ved cortisol receptorer i hypofysen og hypothalamus.

[1], [2], [3], [4]

Patogenese

Patogenesen af de kliniske manifestationer af dette syndrom præsenteres i øjeblikket som følger. Delvis modstand mod kortisol af vævsreceptorer, herunder hypofysereceptorerne, fører til en forstyrrelse af tilbagemeldingen, og således komprimeres udskillelsen af cortisol for at overvinde resistens. Stigningen i produktionen af ACTH stimulerer udskillelsen af mineralocorticoider og androgener, hvilket resulterer i, at stigningen i produktionen af DOXA og corticosteron forårsager arteriel hypertension med eller uden tilstedeværelse af alkalose. Måske er stigningen i produktionen af disse binyre steroider tilgængelig, indtil volumenet af plasma øges, hvilket fører til undertrykkelse af sekretionen af aldosteron og renin uden udvikling af arteriel hypertension i nogle tilfælde.

Øget sekretion af 8-androstenedion, DHEA og DHEA-sulfat forårsager indikationer på et overskud af androgener. Hos kvinder viser dette sig som et symptomkompleks med udviklingen af anknehirsutisme, skaldethed, dis- og oposomenorei, anovulering, infertilitet. Hos mænd kan spermatogeneseforstyrrelser og infertilitet forekomme som følge af en forstyrrelse i tilbagemeldingen mellem androgener og FSH. Syndromet med primær resistens over for kortisol i en 6-årig dreng er vist, hvilket fremgår af isoseksuel premature puberteten.

Et stort antal patienter har kun hormonelle manifestationer i mangel af kliniske tegn på et syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider. Disse patienter identificeres kun, når probandens slægtninge undersøges. M. Karl et al. Beskrev en kvinde på 26 år med hirsutisme, skaldethed og dysmenoré med et basalt niveau af kortisol 1110-1290 nmol / l uden hypertension og hypokalæmi. Klinikken i Cushings syndrom var fraværende. Den cirkadiske rytme af kortisol var normal, og niveauet af ACTH, 8-androstenedion og testosteron steg. Som respons på insulinhypoglykæmi blev der opnået et normalt respons af ACTH og cortisol. Hyperkortisollemi blev undertrykt op til 580 nmol / l ved at tage 1 mg dexamethason. Ved far og to brødre var det eneste tegn på syndromet af primær resistens af receptorerne til glucocorticoider hypercortisolom.

Således, arten af de kliniske manifestationer af primær resistens syndrom receptorer for  glucocorticoider  skyldes i høj grad alvoren af modstanden af glucocorticoidreceptorer til cortisol og ACTH reaktion i større eller mindre grad stimulere steroidogenese mineralocorticoid og androgener. Desuden spiller den individuelle følsomhed over for hormoner en rolle, som kan variere betydeligt.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnosticering syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider

Diagnose af primær resistens syndrom glucocorticoidreceptor med betydelige vanskeligheder på grund af den høje polymorfi og kliniske manifestationer fravær cardinal kliniske tegn på sygdom. Derfor var diagnosen af syndromet stort set tilfældigt, da arten af sygdommen involverede deltagelse i dets dannelse af binyrerne. I de fleste tilfælde er glucocorticoidreceptorer primære modstand syndrom mistænkt under behandlingen af patienter med arteriel hypertension og hypokaliæmi og om patienters - kvinder med tegn androgenemii.

Bekræftelse af diagnosen er at øge indholdet  af cortisol  og mineralocorticoid metabolitter i blod steroidogenese (under normale eller reducerede niveauer af aldosteron) eller adrenale androgener (dehydroepiandrosteron eller dets sulfat, androstendion, sammenholdt med testosteron). Det vigtigste symptom er tilstedeværelsen af hyperkortisolemi probanden slægtninge. Den normale døgnrytme og undertrykkende virkning af dexamethason på serum cortisol, og om nødvendigt at gennemføre test med insulin, CT og MR det muligt at udelukke andre sygdomme og tilstande, der ikke er ledsaget af kliniske tegn på Cushings syndrom (det ektopiske ACTH-syndrom, som i 60% af tilfældene ikke er ledsaget af kliniske Cushings syndrom, tumorer i binyrebarken, modstand glukokortikoid cortisol receptorer forårsaget behandling med Ru 486) formulering.

[11], [12]

Behandling syndrom af primær resistens af receptorer til glucocorticoider

Behandling af syndromet af primær resistens over for glucocorticoidreceptoren er et dagligt indtag suppressive doser af dexamethason, som kan variere fra 1 til 3 mg, afhængigt af alvorligheden af graden af resistens over for glucocorticoider.

Behandling med dexamethason hjælper med at normalisere ACTH, serum og udskilles pr. Dag fri kortisol, der forhindrer mulig hyperplasi i binyren og hypofysen. Reduktion af normen for udskillelse af cortisol og ACTH eliminerer overskydende produktion af metabolitter af mineralocorticoider og androgener, hvilket udtrykkes ved eliminering af arteriel hypertension og kliniske manifestationer af hyperandrogenisme.