Seglcelleanæmi: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Seglcelleanæmi (hæmoglobinopati) er en kronisk hæmolytisk anæmi, der primært forekommer hos sorte i Amerika og Afrika, forårsaget af homozygot arv af HbS. Seglformede røde blodlegemer blokerer kapillærer, hvilket forårsager organisk iskæmi. Med jævne mellemrum udvikler der sig kriser, ledsaget af smerter. Infektiøse komplikationer, knoglemarvsaplasi, lungekomplikationer (akut respiratorisk syndrom) kan karakteriseres ved akut udvikling og dødelig udgang. Normocytisk hæmolytisk anæmi er den mest typiske. Diagnosen kræver hæmoglobinelektroforese og demonstration af seglformen af røde blodlegemer i en ufarvet bloddråbe. Kriseterapi består af ordination af smertestillende midler og understøttende terapi. Nogle gange er transfusionsterapi nødvendig. Vaccination mod bakterielle infektioner, profylaktisk administration af antibiotika og intensiv behandling af infektiøse komplikationer forlænger patienternes overlevelse. Hydroxyurea reducerer forekomsten af kriser.

Hos homozygoter (ca. 0,3% af mennesker i den negroide race) forekommer sygdommen i form af alvorlig hæmolytisk anæmi; i den heterozygote form (fra 8 til 13% af mennesker i den negroide race) manifesterer anæmi sig ikke.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenese

I hæmoglobin S er glutaminsyre i 6. position i beta-kæden erstattet af valin. Opløseligheden af deoxygeneret hæmoglobin S er signifikant lavere end opløseligheden af deoxygeneret hæmoglobin A, hvilket fører til dannelsen af en halvfast gel og seglformet deformation af erytrocytter under forhold med lav pO2 _. Deformerede, uelastiske erytrocytter klæber til det vaskulære endotel og tilstopper små arterioler og kapillærer, hvilket fører til iskæmi. Venøse aggregater af erytrocytter prædisponerer for udvikling af trombose. Da seglformede erytrocytter har øget skrøbelighed, fører mekanisk traume på karrene til hæmolyse. Kronisk kompenserende hyperplasi af knoglemarven forårsager knogledeformation.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomer seglcelleanæmi

Akutte eksacerbationer (kriser) forekommer periodisk, ofte uden en åbenlys årsag. I nogle tilfælde bidrager forhøjet kropstemperatur, virusinfektion og lokale traumer til sygdommens forværring. Den mest almindelige type eksacerbation af sygdommen er en smertekrise forårsaget af iskæmi og knogleinfarkt, men den kan også forekomme i milt, lunger og nyrer. Aplastisk krise forekommer i tilfælde af langsom knoglemarvserytropoiese under en akut infektion (især viral), hvor akut erytroblastopeni kan forekomme.

De fleste symptomer forekommer hos homozygoter og skyldes anæmi og vaskulær okklusion, hvilket fører til vævsiskæmi og infarkt. Anæmi er normalt alvorlig, men varierer meget mellem patienter. Mild gulsot og bleghed er typiske.

Patienterne kan være dårligt udviklede og har ofte en relativt kort krop med lange lemmer og et "tårnformet" kranium. Hepatosplenomegali er typisk hos børn, men på grund af hyppige infarkter og efterfølgende fibrotiske forandringer (autosplenektomi) er milten hos voksne normalt meget lille. Kardiomegali og systolisk udstødningsmislyde er almindelige, ligesom kolelithiasis og kroniske bensår.

Smertekriser forårsager stærke smerter i rørknoglerne (f.eks. skinneben), arme, hænder, fødder (hånd-fod-syndrom) og led. Typisk forekommer hæmartrose og nekrose af lårbenshovedet. Stærke mavesmerter kan udvikle sig med eller uden kvalme, og hvis de er forårsaget af seglceller, er de normalt ledsaget af ryg- eller ledsmerter. Hos børn kan anæmi forværres som følge af akut ødelæggelse af seglceller i milten.

Akut "thorakal" syndrom forårsaget af mikrovaskulær okklusion er den primære dødsårsag og forekommer hos 10% af patienterne. Syndromet forekommer i alle aldre, men er mest typisk for børn. Det er karakteriseret ved pludselig feber, brystsmerter og forekomsten af lungeinfiltrater. Infiltrater optræder i de nedre lapper, i 1/3 af tilfældene på begge sider, og kan være ledsaget af pleural effusion. Efterfølgende kan bakteriel lungebetændelse og hurtigt udviklende hypoxæmi udvikle sig. Gentagne episoder prædisponerer for udvikling af kronisk pulmonal hypertension.

Priapisme er en alvorlig komplikation, der kan forårsage erektil dysfunktion og er mere almindelig hos unge mænd. Det kan føre til iskæmisk slagtilfælde og skader på centralnervesystemets kar.

Ved den heterozygote form (HbAS) udvikles der ikke hæmolyse, smertekriser eller trombotiske komplikationer, bortset fra mulige hypoksiske tilstande (for eksempel ved bestigning af bjerge). Rhabdomyolyse og pludselig død kan udvikles i perioder med intens fysisk anstrengelse. Nedsat evne til at koncentrere urin (hyposthenuri) er en typisk komplikation. Unilateral hæmaturi (af ukendt oprindelse og normalt fra venstre nyre) kan forekomme hos halvdelen af patienterne. Papillær nekrose af nyrerne diagnosticeres undertiden, men det er mere typisk for homozygoter.

Komplikationer og konsekvenser

Sene komplikationer omfatter vækst- og udviklingsforsinkelser. Der er også øget modtagelighed for infektioner, især pneumokok- og salmonellainfektioner (herunder Salmonella osteomyelitis). Disse infektioner er særligt almindelige i den tidlige barndom og kan være fatale. Andre komplikationer omfatter avaskulær nekrose af lårbenshovedet, nedsat nyrekoncentrationsfunktion, nyresvigt og lungefibrose.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnosticering seglcelleanæmi

Patienter med familiehistorie, men uden tegn på sygdom, screenes med en hurtigtest i rør, som afhænger af HbS' forskellige opløselighed.

Patienter med symptomer eller tegn på sygdommen eller dens komplikationer (f.eks. væksthæmning, akutte uforklarlige knoglesmerter, aseptisk nekrose af lårbenshovedet) og sorte med normocytisk anæmi (især hvis hæmolyse er til stede) kræver laboratorietests for hæmolytisk anæmi, hæmoglobinelektroforese og undersøgelse af røde blodlegemer for segldannelse. Antallet af røde blodlegemer er normalt omkring 2-3 millioner/μl med et proportionalt fald i hæmoglobin, normocytter detekteres normalt (mens mikrocytter tyder på tilstedeværelsen af a-thalassæmi). Nukleerede røde blodlegemer detekteres ofte i blodet, reticulocytose > 10%. Antallet af hvide blodlegemer er forhøjet, ofte med en venstreforskydning under en krise eller bakteriel infektion. Trombocyttallet er normalt forhøjet. Serumbilirubin er også ofte højere end normalt (f.eks. 34-68 μmol/l), og urinen indeholder urobilinogen. Tørrede farvede udstrygninger kan kun indeholde et lille antal segldannelsesrøde blodlegemer (halvmåneformede med aflange eller spidse ender). Det patognomoniske kriterium for alle S-hæmoglobinopatier er segldannelse i en ufarvet bloddråbe, som er beskyttet mod udtørring eller behandlet med et konserveringsmiddel (f.eks. natriummetabisulfit). Segldannelse kan også skyldes et fald i O2 spændingen. Sådanne forhold sikrer, at bloddråben er forseglet under et dækglas med oliegel.

Knoglemarvsundersøgelse, når det er nødvendigt for differentialdiagnose med andre anæmier, viser hyperplasi med en overvægt af normoblaster i kriser eller alvorlig infektion; aplasi kan bestemmes. ESR, når den måles for at udelukke andre sygdomme (for eksempel juvenil leddegigt, der forårsager smerter i hænder og fødder), er lav. Et tilfældigt fund på knoglerøntgen kan være påvisning af udvidede diplopiske rum i kraniets knogler med en "solstråle"-struktur. I rørformede knogler påvises ofte kortikal udtynding, ujævn tæthed og nye knogledannelser i medullærkanalen.

Den homozygote tilstand differentieres fra andre seglhæmoglobinopatier ved kun at påvise HbS med variable mængder HbF ved elektroforese. Den heterozygote form bestemmes ved at påvise mere HbA end HbS ved elektroforese. HbS skal differentieres fra andre hæmoglobiner med et lignende elektroforesemønster ved at identificere patognomonisk erytrocytmorfologi. Diagnosen er vigtig for efterfølgende genetiske undersøgelser. Følsomheden af prænatal diagnostik kan forbedres betydeligt ved hjælp af PCR-teknologi.

Hos patienter med seglcelleanæmi under en eksacerbation med smerter, feber og tegn på infektion bør aplastisk krise overvejes, og der bør udføres hæmoglobin- og reticulocyttælling. Hos patienter med brystsmerter og vejrtrækningsbesvær bør akut thoraxsyndrom og lungeemboli overvejes; røntgen af thorax og arteriel iltning bør udføres. Hypoxæmi eller infiltrater på røntgen af thorax tyder på akut "thorax" syndrom eller lungebetændelse. Hypoxæmi uden lungeinfiltrater bør føre til overvejelse af lungeemboli. Hos patienter med feber, infektion eller akut thoraxsyndrom bør dyrkninger og andre passende diagnostiske tests udføres. Uforklarlig hæmaturi, selv hos patienter, der ikke er mistænkt for at have seglcelleanæmi, bør overvejes for seglcelleanæmi.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Behandling seglcelleanæmi

Der findes ingen effektive lægemidler til behandling af seglcelleanæmi, og splenektomi er også ineffektiv. Symptomatisk behandling anvendes ved komplikationer. Under kriser ordineres smertestillende midler, muligvis opioider. Kontinuerlig intravenøs morfin er en effektiv og sikker metode; samtidig bør meperidin undgås. Selvom dehydrering bidrager til udviklingen af sygdommen og kan forårsage en krise, er effektiviteten af hyperhydrering også uklar. Imidlertid er opretholdelse af normalt intravaskulært volumen hovedsageligt i behandlingen. Under kriser kan smerter og feber vare op til 5 dage.

Indikationer for hospitalsindlæggelse er mistanke om en alvorlig (herunder systemisk) infektion, aplastisk krise, akut "thorakal" syndrom, vedvarende smerter eller behov for blodtransfusioner. Patienter med mistanke om alvorlig bakteriel infektion eller akut "thorakal" syndrom kræver øjeblikkelig administration af bredspektrede antibiotika.

Ved seglcelleanæmi er transfusionsbehandling indiceret, men i de fleste tilfælde er dens effektivitet lav. Langvarig transfusionsbehandling anvendes dog til at forebygge tilbagevendende cerebral trombose, især hos børn under 18 år. Transfusioner er også indiceret, når hæmoglobin er mindre end 50 g/L. Særlige indikationer omfatter behovet for at genoprette blodvolumen (f.eks. akut miltsekvestration), aplastiske kriser, kardiopulmonalt syndrom (f.eks. hjertesvigt, hypoxi med PO2 _< 65 mmHg), før operation, priapisme, livstruende tilstande, der kan forbedres ved at øge vævsiltningen (f.eks. sepsis, alvorlige infektioner, akut thoraxsyndrom, slagtilfælde, akut organisk iskæmi). Transfusionsbehandling er ineffektiv ved ukomplicerede smertekriser, men den kan afbryde cyklussen, hvis opståen af en smertekrise er nært forestående. Transfusioner kan være indiceret under graviditet.

Delvise erstatningstransfusioner foretrækkes normalt frem for konventionelle transfusioner, når langvarige, multiple transfusioner er nødvendige. Delvise erstatningstransfusioner minimerer jernophobning eller stigning i blodets viskositet. De udføres hos voksne som følger: 500 ml eksfolieres ved flebotomi, 300 ml normal saltvand infunderes, yderligere 500 ml eksfolieres ved flebotomi, og derefter infunderes 4 til 5 enheder pakkede røde blodlegemer. Hæmatokritværdien bør opretholdes under 46 %, og HbS under 60 %.

Langtidsbehandling kræver vaccination mod pneumokok-, Haemophilus influenzae- og meningokokinfektioner, tidlig diagnose og behandling af alvorlige bakterieinfektioner samt profylaktisk antibiotika, herunder langtidsprofylakse med oral penicillin fra 4 måneder til 6 år, hvilket reducerer dødeligheden, især i barndommen.

Folsyre 1 mg/dag oralt ordineres ofte. Hydroxyurea øger føtalt hæmoglobinniveau og reducerer derved segldannelse, reducerer forekomsten af smertekriser (med 50%) og reducerer forekomsten af akut "thorakal" syndrom og behovet for transfusioner. Dosis af hydroxyurea varierer og justeres for at øge HbF-niveauerne. Hydroxyurea kan være mere effektivt i kombination med erythropoietin (f.eks. 40.000-60.000 E pr. uge).

Stamcelletransplantation kan helbrede et lille antal patienter, men dødeligheden for denne behandlingsmetode er 5-10%, så denne metode har ikke fundet bred anvendelse. Genterapi kan have gode udsigter.

Vejrudsigt

Den gennemsnitlige forventede levetid for homozygote patienter overstiger konsekvent 50 år. De mest almindelige dødsårsager er akut "thorakal" syndrom, interkurrente infektioner, lungeemboli, infarkter i vitale organer og nyresvigt.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]