Singlon

Behandling med Singlon forbedrer astmasymptomer i dagtimerne og om natten, supplerer de kliniske virkninger af inhalerede kortikosteroider og reducerer den årlige hyppighed af astmaeksacerbationsepisoder og behovet for brug af beta-agonister.

Indikationer Singlon

Singlelon tyggetabletter på 4 mg er indiceret til børn i alderen 2 til 5 år.

Singlelon tyggetabletter på 5 mg er indiceret til børn i alderen 6 til 14 år.

Behandling af bronkial astma.

• Som supplerende behandling af bronkial astma hos patienter med vedvarende mild til moderat astma, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med inhalerede kortikosteroider, samt hos patienter med utilstrækkelig klinisk kontrol af astma med korttidsvirkende β-adrenoreceptoragonister anvendt efter behov.
• Som alternativ behandling til lavdosis inhalerede kortikosteroider til patienter med vedvarende mild astma, som ikke for nylig har haft et alvorligt bronkialt astmaanfald, der kræver orale kortikosteroider, og som ikke kan bruge inhalerede kortikosteroider, se "og doser").

Astmaforebyggelse.

Forebyggelse af astma, hvor den overvejende komponent er træningsinduceret bronkospasme, hos patienter i alderen 2 år og derover.

Lindring af symptomer på sæsonbestemt og helårlig allergisk rhinitis.

Risikoen for neuropsykiatriske symptomer hos patienter med allergisk rhinitis kan opveje fordelene ved Singlon, derfor bør Singlon anvendes som et alternativt lægemiddel hos patienter med utilstrækkelig respons på eller intolerance over for alternative behandlinger.

Udgivelsesformular

1 tyggetablet på 4 mg indeholder 4 mg montelukast (i form af montelukastnatrium - 4,16 mg);

1 tyggetablet på 5 mg indeholder 5 mg montelukast (i form af montelukastnatrium - 5,2 mg);

Andre ingredienser: mannitol (E 421), mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose, croscarmellosenatrium, kirsebæraroma (maltodextrin, modificeret stivelse, maltol), aspartam (E 951), gul jernoxid (E 172).

Tyggetabletter.

Grundlæggende fysisk-kemiske egenskaber:

• Singlon tyggetabletter, 4 mg: cremefarvede, ovale, bikonvekse tyggetabletter med indskriften "R 13" på den ene side; cirka 11 mm lange, cirka 8 mm brede;
• Singlon, tyggetabletter, 5 mg: cremefarvede, runde, bikonvekse tyggetabletter med indskriften "R 14" på den ene side; med mulig forekomst af sparsomme, mørkere pletter; cirka 10 mm i diameter.

Farmakodynamik

Cysteinyl leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente eicosanoider, der udskilles af forskellige celler, herunder mastceller og eosinofiler. Disse vigtige proastmatiske mediatorer binder sig til cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT), der findes i de menneskelige luftveje, og forårsager reaktioner såsom bronkospasme, slimudskillelse, vaskulær permeabilitet og øget eosinofiltal.

Oralt administreret montelukast er et aktivt stof, der binder til CysLT1-receptorer med høj selektivitet og kemisk affinitet. Montelukast er kendt for at hæmme bronkospasme efter inhalation af LTD4 i en dosis på 5 mg. Bronkodilatation observeres inden for 2 timer efter oral administration; denne effekt er additiv til bronkodilatation induceret af β-agonister. Behandling med montelukast hæmmede både de tidlige og sene faser af bronkokonstriktion forårsaget af antigenisk stimulering. Montelukast reducerede antallet af eosinofiler i perifert blod hos voksne patienter og børn sammenlignet med placebo. Det er kendt, at administration af montelukast signifikant reducerede antallet af eosinofiler i luftvejene (ved sputumanalyse) og perifert blod, samtidig med at den forbedrede den kliniske kontrol af bronkial astma.

Farmakokinetik

Absorption

Montelukast absorberes hurtigt efter oral administration. Efter oral administration af 10 mg filmovertrukne tabletter til voksne på tom mave, blev den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) i plasma nået efter 3 timer (Tmax). Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed var 64%. Indtagelse af almindelig mad påvirkede ikke biotilgængeligheden og Cmax under oral administration af lægemidlet. Sikkerhed og effekt blev bekræftet under kliniske studier udført med 10 mg filmovertrukne tabletter uanset måltidstidspunkt.

For tyggetabletter på 5 mg blev C max hos voksne nået 2 timer efter oral administration på tom mave. Den gennemsnitlige biotilgængelighed ved oral administration er 73 % og falder til 63 % ved administration sammen med almindelig mad.

Efter indtagelse af 4 mg tyggetabletter på tom mave hos børn i alderen 2 til 5 år nås Cmax-værdien 2 timer efter indtagelse af lægemidlet. Den gennemsnitlige Cmax-værdi er 66 % højere, og den gennemsnitlige Cmin-værdi er lavere end hos voksne efter indtagelse af 10 mg tabletter.

Fordeling

Mere end 99% af montelukast binder sig til blodplasmaproteiner. Montelukasts distributionsvolumen i ligevægtstilstand er i gennemsnit 8 til 11 liter. I rottestudier med radioaktivt mærket montelukast var penetrationen over blod-hjerne-barrieren minimal. Derudover var koncentrationerne af radioisotopmærket materiale i alle andre væv 24 timer efter administration også minimale.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I studier med terapeutiske doser kan metabolitter af montelukast ikke detekteres i plasma (i ligevægt) hos voksne og pædiatriske børn.

Cytokrom P450 2C8 er det primære enzym i metabolismen af montelukast. Derudover spiller cytokromerne CYP ZA4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen af montelukast, selvom itraconazol (en CYP ZA4-hæmmer) ikke ændrede montelukasts farmakokinetiske parametre hos raske frivillige, der fik 10 mg montelukast. Ifølge resultaterne af in vitro-studier med humane levermikrosomer hæmmer terapeutiske plasmakoncentrationer af montelukast ikke cytokromerne P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolitternes rolle i montelukasts terapeutiske virkning er minimal.

Konklusion

Clearance af montelukast fra blodplasma hos raske voksne frivillige er i gennemsnit 45 ml/min. Efter oral administration af isotopmærket montelukast udskilles 86% af stoffet med fæces inden for 5 dage og mindre end 0,2% med urin. Dette faktum, kombineret med data om biotilgængeligheden af montelukast ved oral administration, indikerer, at montelukast og dets metabolitter næsten fuldstændigt udskilles med galde.

Farmakokinetik i forskellige patientgrupper

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat leverinsufficiens og ældre patienter. Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Da montelukast og dets metabolitter udskilles med galde, anses dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion ikke for nødvendig. Der findes ingen data om farmakokinetikken af montelukast hos patienter med svært nedsat leverfunktion (mere end 9 point ifølge Child-Pugh-klassifikationen).

Ved indtagelse af høje doser montelukast (20 og 60 gange den anbefalede dosis til voksne) blev der observeret et fald i plasmakoncentrationen af theophyllin. Denne effekt blev ikke observeret ved indtagelse af den anbefalede dosis på 10 mg én gang dagligt.

Dosering og indgivelse

Anvendelsesmetode

Til oral indtagelse. Tabletterne skal tygges før de synkes.

Patienter med bronkial astma og allergisk rhinitis (sæsonbestemt og året rundt) bør tage 1 tyggetablet på 4 mg én gang dagligt. For at lindre symptomer på allergisk rhinitis bør administrationstidspunktet justeres individuelt.

Singlon, 4 mg tyggetabletter

Lægemidlet bør anvendes til børn under opsyn af voksne. Børn, der har problemer med at bruge tyggetabletter, bør ikke gives denne medicin.

Singlon, tyggetabletter 4 mg, bør ikke anvendes til børn under 2 x år. Sikkerhed og virkning af Singlon, tyggetabletter 4 mg, til børn under 2 år er ikke fastslået.

Den anbefalede dosis til børn i alderen 2 til 5 år er 4 mg (1 tyggetablet) dagligt om aftenen. Administration sammen med måltider: Singlon, 4 mg tyggetabletter, skal tages 1 time før eller 2 timer efter måltider. Der er ingen grund til at justere dosis for denne aldersgruppe.

Singlon, 5 mg tyggetabletter

Singlon, tyggetabletter 5 mg, bør ikke anvendes til børn under 6 år. Sikkerhed og virkning af Singlon, tyggetabletter 5 mg, hos børn under 6 år er ikke fastslået.

Den anbefalede dosis til børn i alderen 6 til 14 år er 5 mg (1 tyggetablet) dagligt om aftenen. Administration i forbindelse med måltider: Singlon, 5 mg tyggetabletter, bør anvendes 1 time før eller 2 timer efter måltider. Der er ingen grund til at justere dosis for denne aldersgruppe.

Filmovertrukne tabletter indeholdende 10 mg montelukast er indiceret til voksne og unge på 15 år og derover.

Generel rådgivning: Den terapeutiske effekt af Singlon på kontrol af bronkial astma indtræffer inden for 1 dag. Patienter bør rådes til at fortsætte med at tage Singlon, selvom astmaen er under kontrol, og i perioder med astmaeksacerbation.

Særlige patientgrupper: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nyre- eller leverinsufficiens. Der findes ingen data om patienter med alvorlig leverinsufficiens. De samme doser anvendes til drenge og piger.

Brug af Singlon som et alternativ til lavdosis inhalerede kortikosteroider til behandling af vedvarende mild bronkial astma. Montelukast anbefales ikke som monoterapi til patienter med vedvarende moderat astma. Brug af montelukast som et alternativ til lavdosis inhalerede kortikosteroider til børn med vedvarende mild bronkial astma bør kun overvejes til patienter, der ikke har haft en nylig historie med alvorlige bronkial astmaanfald, der krævede orale kortikosteroider, og som ikke er egnede. Vedvarende mild bronkial astma defineres som forekomst af astmasymptomer mere end én gang om ugen, men mindre end én gang om dagen, forekomst af natlige symptomer mere end to gange om måneden, men mindre end én gang om ugen, og normal lungefunktion i perioderne mellem bronkial astmaepisoder. Hvis der ikke opnås tilstrækkelig astmakontrol, bør behovet for yderligere eller anden antiinflammatorisk behandling afgøres på et senere tidspunkt (normalt inden for 1 måned) baseret på konsekvent behandling af bronkial astmasymptomer. Patienter bør regelmæssigt evalueres for bronkial astmakontrol.

Brug af Singlon, tyggetabletter 4 mg, til forebyggelse af bronkial astma hos patienter i alderen 2 til 5 år, hvor hovedkomponenten i bronkial astma er træningsinduceret bronkospasme. Singlon anbefales til patienter i alderen 2 til 5 år til forebyggelse af træningsinduceret bronkospasme, som kan være en væsentlig manifestation af vedvarende bronkial astma, der kræver inhalerede kortikosteroider. Patienterne bør evalueres efter 2 til 4 ugers behandling med montelukast. Hvis der ikke opnås et tilstrækkeligt respons, bør yderligere eller anden behandling overvejes.

Behandling med Singlon i afhængighed af andre behandlinger for bronkial astma. Hvis Singlon anvendes som supplement til inhalerede kortikosteroider, bør Singlon ikke i væsentlig grad erstatte inhalerede kortikosteroider (se "Administrationsoplysninger").

Børn.

Lægemidlet Singlon, tyggetabletter, anbefales ikke til børn under 2 år, da sikkerhed og effekt ikke er fastslået.

Lægemidlet Singlon, tyggetabletter på 4 mg, til brug hos børn i alderen 2 til 5 år.

Lægemidlet Singlon, tyggetabletter på 5 mg, til brug hos børn i alderen 6 til 14 år.

Brug Singlon under graviditet

Graviditet: Dyreforsøg viser ingen skadelige virkninger på graviditet eller embryonal/fosterudvikling.

Tilgængelige data fra offentliggjorte prospektive og retrospektive kohortestudier, der involverer brugen af montelukast af gravide kvinder, og som evaluerer for signifikante medfødte misdannelser hos børn, har ikke fastslået en risiko forbundet med brugen af lægemidlet. De tilgængelige studier har metodologiske begrænsninger, herunder små stikprøvestørrelser, i nogle tilfælde retrospektiv dataindsamling og inkompatible sammenligningsgrupper.

Lægemidlet Singlon bør kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt.

Amning. Studier på rotter har vist, at montelukast udskilles i modermælken. Det vides ikke, om montelukast udskilles i modermælken hos kvinder.

Singlon må kun anvendes under amning, hvis det anses for absolut nødvendigt.

Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for montelukast eller et af lægemidlets hjælpestoffer.
• Børn under 2 år.

Bivirkninger Singlon

Tabel over hyppigheden af bivirkninger

Klasse af organsystemer	Bivirkninger	Frekvens*
Infektioner og parasitære sygdomme	Infektioner i de øvre luftveje	Meget hyppig
Blod- og lymfesystemsygdomme	Øget tendens til blødning	Singler
	Trombocytopeni	Sjælden
Immunsystemet	Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi	Sjælden
	Eosinofil infiltration af leveren	Sjælden
På den mentale side	Søvnforstyrrelser, herunder mareridt, søvnløshed, somnambulisme, angst, agitation, herunder aggressiv adfærd eller fjendtlighed, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (herunder irritabilitet, rastløshed, tremor)	Sjælden
	Opmærksomhedsforstyrrelse, hukommelsessvækkelse, tics.	Singler
	Hallucinationer, desorientering, selvmordstanker og -adfærd (suicidalitet), obsessiv-kompulsiv lidelse, dysfæmi	Sjælden
Nervesystemet	Hovedpine	Hyppig
	Svimmelhed, døsighed, paræstesi/hypoæstesi, anfald	Sjælden
På hjertesiden	Hjertebanken	Singler
Åndedrætssystem, brystkasse og mediastinale organer.	Næseblod	Sjælden
	Churg-Strauss syndrom (se afsnittet "Specifikationer for brug")	Sjælden
	Pulmonal eosinofili	Sjælden
Mave-tarm-siden	Diarré, kvalme, opkastning, mavesmerter.	Hyppig
	Mundtørhed, dyspepsi.	Sjælden
Lever- og galdevejssystem	Forhøjede serumtransaminaser SGPT (ALAT), SGOT (AST).	Hyppig
	Hepatitis (herunder kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversygdom)	Sjælden
Hud og subkutant væv	Udslæt ‡	Hyppig
	Tendens til blå mærker, nældefeber, kløe	Sjælden
	Angioødem	Singler
	Nodulært erytem, erythema multiforme	Sjælden
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme	Artralgi, myalgi, inklusive muskelspasmer	Sjælden
Nyre- og urinvejslidelser	Enurese hos børn	Sjælden
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaget af indtagelse af lægemidlet	Hypertermi ‡, tørst	Hyppig
	Asteni/øget træthed, utilpashed, ødem	Sjælden

*Hyppigheden blev defineret i henhold til hyppigheden af rapporter i databasen over kliniske forsøg: meget hyppig (≥1/10), hyppig (≥1/100 til <1/10), sjælden (≥1/1000 til <1/100), enkeltstående (≥1/10000 til <1/1000), sjælden (<1/10000).

†Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed på "meget almindelig" hos patienter, der anvendte montelukast, og hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg.

‡Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed på "hyppig" hos patienter, der brugte montelukast, såvel som hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg.

§Hyppighed af "ental".

Overdosis

Der er ingen specifikke oplysninger om overdosering af Singlon. I studier af kronisk bronkial astma blev montelukast administreret i doser på op til 200 mg/dag til voksne patienter i 22 uger og i korttidsstudier i doser på op til 900 mg/dag i cirka 1 uge; disse doser forårsagede ingen klinisk vigtige bivirkninger.

Akut overdosis af montelukast er blevet rapporteret efter registrering og under kliniske forsøg. Disse omfattede administration af lægemidlet til voksne og børn i doser over 1000 mg (ca. 61 mg/kg hos et 42 måneder gammelt barn). De kliniske og laboratoriefund var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen hos voksne patienter og børn. Der blev ikke rapporteret bivirkninger i de fleste tilfælde af overdosis. De hyppigst observerede bivirkninger, der var i overensstemmelse med montelukasts sikkerhedsprofil, omfattede mavesmerter, døsighed, tørst, hovedpine, opkastning og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det vides ikke, om montelukast udskilles ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

Interaktioner med andre lægemidler

Singlon kan administreres sammen med andre lægemidler, der almindeligvis anvendes til profylakse eller langvarig behandling af bronkial astma. I studier af lægemiddelinteraktioner havde den kliniske dosis af montelukast ingen væsentlig klinisk effekt på farmakokinetikken af følgende lægemidler: theophyllin, prednison, prednisolon, orale præventionsmidler (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin og warfarin.

Hos patienter, der samtidig tog phenobarbital, blev arealet under koncentrations-tidskurven (AUC) for montelukast reduceret med cirka 40%. Da montelukast metaboliseres af CYP ZA4, 2C8 og 2C9, bør der udvises forsigtighed, især hos børn, hvis montelukast administreres samtidig med CYP ZA4-, 2C8- og 2C9-induktorer, såsom phenytoin, phenobarbital og rifampicin.

In vitro-studier har vist, at montelukast er en potent hæmmer af CYP 2C8. Data fra et klinisk lægemiddelinteraktionsstudie, der involverede montelukast og rosiglitazon (markørsubstrat; lægemiddel metaboliseret af CYP 2C8), viste imidlertid, at montelukast ikke er en hæmmer af CYP 2C8 in vivo. Montelukast påvirker således ikke signifikant metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af dette enzym (f.eks. paclitaxel, rosiglitazon og repaglinid).

Under in vitro-studier blev det fundet, at montelukast er et substrat for CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og ZA4. Under kliniske lægemiddelinteraktionsstudier med montelukast og gemfibrozil (CYP 2C8- og 2C9-hæmmer) øgede gemfibrozil den systemiske effekt af montelukast med 4,4 gange. Ved samtidig brug af gemfibrozil eller andre potente CYP 2C8-hæmmere er dosisjustering af montelukast ikke nødvendig, men lægen bør tage højde for den øgede risiko for bivirkninger.

Baseret på resultaterne af in vitro-studier forventes der ikke klinisk vigtige interaktioner med mindre potente CYP 2C8-hæmmere (f.eks. trimethoprim). Samtidig administration af montelukast og itraconazol, en potent CYP ZA4-hæmmer, øgede ikke signifikant den systemiske eksponering for montelukast.

Opbevaringsforhold

Opbevares ved en temperatur på højst 25 °C i originalemballagen for at beskytte mod lys og fugt.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Patienter bør advares om, at Singlon til oral brug aldrig bør anvendes til behandling af akutte anfald af bronkial astma, og at de altid skal medbringe passende nødmedicin. I tilfælde af et akut anfald bør der anvendes inhalerede korttidsvirkende β-agonister. Patienter bør kontakte deres læge hurtigst muligt, hvis de har brug for mere korttidsvirkende β-agonist end normalt.

Behandling med inhalerede eller orale kortikosteroider bør ikke pludselig erstatte montelukast.

Der er ingen data, der understøtter, at dosis af orale kortikosteroider kan reduceres ved samtidig brug af montelukast.

I isolerede tilfælde kan systemisk eosinofili, undertiden ledsaget af kliniske manifestationer af vaskulitis (såkaldt Churg-Strauss syndrom) behandlet med systemisk kortikosteroidbehandling, observeres hos patienter, der får antiastmatika, herunder montelukast. Sådanne tilfælde har normalt (men ikke altid) været forbundet med dosisreduktion eller seponering af oral kortikosteroidmedicin. Den mulige sammenhæng mellem leukotrienreceptorantagonister og forekomsten af Churg-Strauss syndrom kan ikke afkræftes eller bekræftes. Klinikere bør være opmærksomme på muligheden for, at patienter oplever eosinofili, vaskulitisk udslæt, forværrede lungesymptomer, hjertekomplikationer og/eller neuropati. Patienter, der oplever sådanne symptomer, bør undersøges igen, og deres behandlingsregime bør gennemgås.

Behandling med montelukast tillader ikke patienter med acetylsalicylsyre-følsom bronkial astma at anvende acetylsalicylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Neuropsykiatriske reaktioner er blevet rapporteret hos voksne, børn og unge, der tager Singlon (se afsnittet "Bivirkninger"). Læger og patienter bør være opmærksomme på muligheden for neuropsykiatriske reaktioner. Patienter og/eller observatører bør instrueres i at informere deres læge, hvis sådanne ændringer opstår. Læger bør omhyggeligt vurdere risici og fordele ved fortsat behandling med Singlon, hvis sådanne reaktioner udvikler sig.

Singlon, 4 mg tyggetabletter, indeholder 1,2 mg aspartam i hver tablet, svarende til 0,674 mg phenylalanin pr. dosis.

Singlon, 5 mg tyggetabletter, indeholder 1,5 mg aspartam i hver tablet, svarende til 0,842 mg phenylalanin pr. dosis.

Aspartam hydrolyseres i mave-tarmkanalen, når det indtages oralt. Et af de vigtigste hydrolyseprodukter er phenylalanin, som kan være skadeligt for patienter med phenylketonuri.

Disse lægemidler indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tyggetablet, hvilket betyder, at de stort set er natriumfri.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motorkøretøj eller andre mekanismer.

Der forventes ingen effekt af montelukast på evnen til at køre bil eller andre mekanismer. Døsighed og svimmelhed kan dog forekomme hos enkelte patienter, og disse patienter bør afstå fra at køre bil eller køre bil, mens de tager lægemidlet Singlon.

Holdbarhed

2 år.