Singulair

Ifølge kliniske studier hæmmer Singulair bronkospasme efter inhalation ved en dosis på 5 mg. Montelukast er, når det administreres oralt, et aktivt stof, der binder sig til CysLT1-receptorer med høj selektivitet og affinitet.

Indikationer Singulara

Som supplerende behandling af bronkial astma hos patienter med vedvarende mild til moderat astma, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med inhalerede kortikosteroider, samt i tilfælde af utilstrækkelig klinisk kontrol af astmaen med korttidsvirkende β-adrenoreceptoragonister, der anvendes efter behov. Hos astmapatienter, der tager Singulair, lindrer dette lægemiddel også symptomer på sæsonbetinget allergisk rhinitis.

Forebyggelse af astma, hvis dominerende komponent er træningsinduceret bronkospasme.

Lindring af symptomer på sæsonbestemt og helårlig allergisk rhinitis. Risikoen for neuropsykiatriske symptomer hos patienter med allergisk rhinitis kan opveje fordelene ved Singulair, derfor bør Singulair anvendes som et alternativt lægemiddel hos patienter med utilstrækkelig respons eller intolerance over for alternativ behandling.

Udgivelsesformular

1 filmovertrukket tablet indeholder montelukastnatrium 10,4 mg (svarende til montelukast 10 mg);

• Hjælpestoffer: hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat;
• Tabletskal: hydroxypropylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, titandioxid (E 171), rød jernoxid (E 172), gul jernoxid (E 172), carnaubavoks.

Filmovertrukne tabletter.

Vigtigste fysisk-kemiske egenskaber: beige, firkantede tabletter med afrundede kanter, filmovertrukne, med indskriften SINGULAIR på den ene side og MSD 117 på den anden.

Farmakodynamik

Cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente eicosanoider, der udskilles af forskellige celler, herunder mastceller og eosinofiler. Disse vigtige proastmatiske mediatorer binder sig til cysteinylleukotrienreceptorer (CysLT). Type 1 CysLT-receptoren (CysLT1) findes i menneskelige luftveje (inklusive glatte muskelceller i luftvejene og makrofager i luftvejene) samt andre proinflammatoriske celler (inklusive eosinofiler og visse myeloide stamceller). Tilstedeværelsen af CysLT-receptorer korrelerer med patofysiologien af astma og allergisk rhinitis. Ved astma omfatter leukotrienmedierede effekter bronkokonstriktion, slimsekretion, vaskulær permeabilitet og eosinofili. Ved allergisk rhinitis udskilles CysLT-protein fra næseslimhinden efter eksponering for allergen, hvilket fører til udvikling af både tidlige og sene reaktioner, og dette ledsages af symptomer på allergisk rhinitis. Ifølge studier resulterede intranasal administration af CysLT i øget nasal luftvejsmodstand og øgede symptomer på tilstoppet næse.

Montelukast er, når det administreres oralt, et aktivt stof, der binder sig til CysLT1-receptorer med høj selektivitet og affinitet. Ifølge kliniske studier hæmmer montelukast bronkospasme efter inhalation af LTD4 i en dosis på 5 mg. Bronkodilatation blev observeret inden for 2 timer efter oral administration; denne effekt var additiv til bronkodilatation induceret af β-agonister. Behandling med montelukast hæmmede både de tidlige og sene faser af bronkokonstriktion induceret af antigenisk stimulering. Montelukast reducerede antallet af eosinofiler i perifert blod hos voksne patienter og børn sammenlignet med placebo. I et separat studie reducerede indtagelse af montelukast signifikant antallet af eosinofiler i luftvejene (målt ved sputum) og perifert blod og forbedrede den kliniske kontrol af astma.

I studier med voksne viste montelukast i en dosis på 10 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo signifikante forbedringer i morgen-PEF1 (ændring fra baseline på henholdsvis 10,4 % og 2,7 %), morgen-peak expiratory flow rate (PEFR) (ændring fra baseline på henholdsvis 24,5 l/min og 3,3 l/min) og en signifikant reduktion i den samlede brug af β-agonister (ændring fra baseline - henholdsvis 26,1 % og 4,6 %). Forbedringen i patientrapporterede målinger af astmasymptomer i dagtimerne og om natten var signifikant bedre end for placebo.

Studier med voksne har vist, at montelukast kan supplere den kliniske effekt af inhalerede kortikosteroider (ændring (i %) i initialraten for inhaleret beclomethason plus montelukast sammenlignet med beclomethason for PEF1: 5,43 % og 1,04 %; brug af β-agonister: -8,70 % og 2,64 %). Sammenlignet med inhaleret beclomethason (200 μg to gange dagligt, spacer) udviste montelukast en hurtigere initial respons, selvom beclomethason resulterede i en mere udtalt gennemsnitlig terapeutisk effekt i løbet af det 12 ugers studie (% ændring i initialraten for OFV1: 7,49 % og 13,3 %; brug af β-agonist: -28,28 % og -43,89 %). Sammenlignet med beclomethason opnåede flere patienter behandlet med montelukast dog et lignende klinisk respons (dvs. 50 % af patienterne behandlet med beclomethason opnåede en forbedring i EFV1 på cirka 11 % eller mere fra baseline, mens 42 % af patienterne behandlet med montelukast opnåede det samme respons).

Et klinisk forsøg blev udført for at evaluere montelukast som et middel til symptomatisk behandling af sæsonbestemt allergisk rhinitis hos patienter over 15 år med astma og samtidig sæsonbestemt allergisk rhinitis. I dette studie blev det påvist, at montelukast-tabletter, når de blev administreret i en dosis på 10 mg én gang dagligt sammenlignet med placebo, udviste en statistisk signifikant forbedring i den gennemsnitlige daglige rhinitis-symptomscore. Den gennemsnitlige daglige rhinitis-symptomscore er gennemsnittet af næsesymptomer vurderet i løbet af dagen (gennemsnitlig tilstoppet næse, rhinoré, nysen, kløe i næsen) og om natten (gennemsnitlig tilstoppet næse ved opvågnen, søvnbesvær og hyppighed af natlige opvågninger). Sammenlignet med placebo blev der opnået signifikant bedre resultater i den samlede evaluering af behandling af allergisk rhinitis foretaget af patienter og læger. Vurdering af effekten af denne behandling ved astma var ikke det primære formål med dette studie.

I et 8-ugers studie med børn i alderen 6 til 14 år forbedrede montelukast i en dosis på 5 mg én gang dagligt signifikant respirationsfunktionen sammenlignet med placebo (ændring fra baseline SPF1: 8,71 % vs. 4,16 %, ændring i morgen-PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) og reducerede hyppigheden af β-agonistbrug efter behov (ændring fra baseline på -11,7 % vs. +8,2 %).

En signifikant reduktion i træningsassocieret bronkospasme (EAB) blev påvist i løbet af det 12-ugers studie hos voksne (maksimal reduktion i EFV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til bedring inden for 5 % af initial EFV1 44,22 min (versus 60,64 min). Denne effekt blev observeret i løbet af den 12-ugers studieperiode. En reduktion i BFN blev også påvist i et kort studie med børn i alderen 6 til 14 år (maksimal reduktion i OFV1 18,27 % vs. 26,11 %; tid til bedring inden for 5 % af initial OFV1 17,76 min vs. 27,98 min). Effekten i begge studier blev påvist ved slutningen af intervallet ved administration én gang dagligt.

Hos aspirinfølsomme patienter, der modtager aktuel behandling med inhalerede og/eller orale kortikosteroider, resulterede behandling med montelukast sammenlignet med placebo i en signifikant forbedring af astmakontrollen (ændring i initial PEF1 er 8,55 % vs. 1,74 % og ændring i reduktion i samlet β-agonistforbrug - 27,78 % vs. 2,09 %).

Farmakokinetik

Montelukast absorberes hurtigt efter oral administration. Efter administration af 10 mg filmovertrukne tabletter til voksne på tom mave, blev den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) i plasma nået efter 3 timer (Tmax). Den gennemsnitlige biotilgængelighed ved oral administration er 64%. Indtagelse af almindelig mad påvirkede ikke biotilgængeligheden og Cmax ved oral administration. Sikkerhed og effekt er blevet bekræftet i kliniske forsøg med 10 mg filmovertrukne tabletter uanset måltidstidspunkt.

For tyggetabletter på 5 mg blev Cmax hos voksne nået 2 timer efter indtagelse på tom mave. Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed er 73 % og falder til 63 % ved indtagelse sammen med et standardmåltid.

Fordeling

Mere end 99% af montelukast binder sig til plasmaproteiner. Montelukasts distributionsvolumen i den stationære fase er i gennemsnit 8 til 11 liter. I rottestudier med radioaktivt mærket montelukast var passagen over blod-hjerne-barrieren minimal. Derudover var koncentrationerne af radioisotopmærket materiale i alle andre væv 24 timer efter dosisadministration også minimale.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I studier med terapeutiske doser blev steady-state plasmakoncentrationer af montelukast-metabolitter ikke bestemt hos voksne og spædbørn.

Cytokrom P450 2C8 er det primære enzym i metabolismen af montelukast. Derudover spiller cytokromerne CYP 3A4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen af montelukast, selvom itraconazol (CYP WA4-hæmmer) ikke ændrede montelukasts farmakokinetiske parametre hos raske frivillige, der fik 10 mg montelukast. Ifølge resultaterne af in vitro-studier med humane levermikrosomer hæmmer terapeutiske plasmakoncentrationer af montelukast ikke cytokromerne P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolitternes rolle i montelukasts terapeutiske virkning er minimal.

Udbetaling

Plasmaclearance af montelukast hos raske voksne frivillige er i gennemsnit 45 ml/min. Efter oral administration af isotopmærket montelukast udskilles 86% med fæces inden for 5 dage og mindre end 0,2% med urin. Sammen med den orale biotilgængelighed af montelukast indikerer dette, at montelukast og dets metabolitter næsten fuldstændigt udskilles med galde.

Farmakokinetik i forskellige patientgrupper

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let til moderat leverfunktionsnedsættelse. Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Da montelukast og dets metabolitter udskilles med galde, anses dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion ikke for nødvendig. Der findes ingen data om farmakokinetikken af montelukast hos patienter med svær leverdysfunktion (mere end 9 point på Child-Pugh-skalaen).

Ved indtagelse af høje doser montelukast (20 og 60 gange den anbefalede dosis til voksne) blev der observeret et fald i plasmakoncentrationen af theophyllin. Denne effekt observeres ikke ved indtagelse af den anbefalede dosis på 10 mg én gang dagligt.

Dosering og indgivelse

Dosis til patienter (15 år og ældre) med astma eller med astma og samtidig sæsonbetinget allergisk rhinitis er 10 mg (1 tablet) dagligt om aftenen. For at lindre symptomer på allergisk rhinitis justeres administrationstidspunktet individuelt.

Generelle anbefalinger. Den terapeutiske effekt af lægemidlet Singulair på astmakontrolparametre indtræffer inden for 1 dag. Lægemidlet kan anvendes uafhængigt af måltider. Patienter bør rådes til at fortsætte med at tage lægemidlet Singulair, selvom astmakontrol er opnået, samt i perioder med astmaeksacerbation. Singulair bør ikke anvendes samtidig med lægemidler, der indeholder det aktive stof montelukast.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion eller let til moderat leverinsufficiens. Der findes ingen data for patienter med alvorlig leverinsufficiens. Dosis til mænd og kvinder er den samme.

Brug af medicinen Singulair afhængigt af anden astmabehandling.

Singulair-medicin kan tilføjes til en eksisterende astmabehandling.

Inhalerede kortikosteroider: Sing ulair kan anvendes som supplerende behandling hos patienter, hvor inhalerede kortikosteroider sammen med korttidsvirkende β-agonister, anvendt efter behov, ikke giver tilfredsstillende klinisk kontrol af sygdommen.

Singulair-medicin bør ikke drastisk erstatte inhalerede kortikosteroider (se afsnittet "Administreringsoplysninger").

Børn: Anvendes til børn fra 15 år. Børn under 15 år bør bruge lægemidlet i form af tyggetabletter.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for lægemidlets komponenter. Børn under 15 år (for en dosis på 10 mg).

Bivirkninger Singulara

Montelukast er blevet evalueret i kliniske forsøg:

• 10 mg filmovertrukne tabletter - hos omkring 4.000 patienter med astma i alderen 15 år og derover;
• 10 mg filmovertrukne tabletter - til cirka 400 patienter med astma og sæsonbetinget allergisk rhinitis i alderen 15 år og derover;
• 5 mg tyggetabletter - hos cirka 1.750 astmapatienter i alderen 6 til 14 år.

I kliniske forsøg blev følgende bivirkninger rapporteret hyppigt (≥ 1/100 til < 1/10) hos patienter behandlet med montelukast og med højere hyppighed end hos patienter behandlet med placebo.

Tabel 1

Klasser af organsystemer	Voksne patienter og Børn fra 15 år (to 12-ugers studier; n=795)
Nervesystemet	Hovedpine
Forstyrrelser i mave-tarmkanalen (GIT)	Mavesmerter

Under kliniske forsøg ændrede sikkerhedsprofilen sig ikke under forlænget behandling af et lille antal voksne patienter i 2 år og børn i alderen 6 til 14 år i 12 måneder.

Perioden efter markedsføring

Bivirkninger rapporteret i perioden efter markedsføring er anført efter organsystemklasse og ved brug af specifikke termer i tabel 2. Hyppigheden er fastlagt i henhold til data fra relevante kliniske forsøg.

Tabel 2

Klasse af organsystemer	Bivirkninger	Frekvens*
Infektioner og parasitære sygdomme	Infektioner i de øvre luftveje †	Meget ofte
Blod- og lymfesystemsygdomme	Tendens til øget blødning.	Sjældent
	Trombocytopeni	Meget sjældent
Immunsystemet	Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi	Sjældent
	Eosinofil infiltration af leveren	Meget sjældent
På den mentale side	Søvnforstyrrelser, herunder mareridt, søvnløshed, somnambulisme, angst, agitation, herunder aggressiv adfærd eller fjendtlighed, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (herunder irritabilitet, rastløshed, tremor §)	Sjældent
	Opmærksomhedsforstyrrelse, hukommelsessvækkelse, tics.	Sjældent
	Hallucinationer, desorientering, selvmordstanker og -adfærd (suicidalitet), obsessiv-kompulsiv lidelse, dysfæmi	Meget sjældent
Nervesystemet	Svimmelhed, døsighed, paræstesi/hypoæstesi, anfald	Sjældent
På hjertesiden	Hjertebanken	Sjældent
Åndedrætssystem, brystkasse og mediastinale organer.	Næseblod	Sjældent
	Churg-Stross syndrom (se afsnittet "Administrationsoplysninger"), pulmonal eosinofili	Meget sjældent
Mave-tarmlidelser	Diarré ‡, kvalme ‡, opkastning ‡	Ofte
	Mundtørhed, dyspepsi.	Sjældent
Lever- og galdevejssystem	Forhøjede serumtransaminaser (ALAT, ASAT)	Ofte
	Hepatitis (herunder kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversygdom)	Meget sjældent
Hud og subkutant væv	Udslæt ‡	Ofte
	Hæmatom, nældefeber, kløe.	Sjældent
	Angioødem	Sjældent
	Nodulært erytem, erythema multiforme	Meget sjældent
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme	Artralgi, myalgi, inklusive muskelkramper	Sjældent
Nyre- og urinvejslidelser	Enurese hos børn	Sjældent
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaget af indtagelse af lægemidlet	Feber ‡	Ofte
	Asteni/træthed, utilpashed, ødem	Sjældent
*Hyppigheden er defineret i henhold til hyppigheden af rapporter i databasen over kliniske forsøg: meget hyppig (≥ 1/10), hyppig (≥ 1/100 til < 1/10), sjælden (≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10000 til < 1/1000), meget sjælden (< 1/10000). † Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed på "meget almindelig" hos patienter, der brugte montelukast, og hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg. ‡ Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed på "hyppigt" hos patienter, der anvendte montelukast, såvel som hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg. § Sjældent.

Overdosis

Der findes ingen specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Singulair. I studier af kronisk astma blev montelukast administreret i doser på op til 200 mg/dag til voksne patienter i 22 uger, og i korttidsstudier - op til 900 mg/dag i cirka en uge, uden klinisk signifikante bivirkninger.

Akut overdosis med Singulair er blevet rapporteret efter markedsføring og i kliniske studier. Disse omfattede administration af lægemidlet til voksne og børn i doser over 1000 mg (ca. 61 mg/kg hos et 42 måneder gammelt barn). De opnåede kliniske og laboratoriedata var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen hos patienter og børn. I de fleste tilfælde af overdosis blev der ikke rapporteret bivirkninger. De hyppigst observerede bivirkninger var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Singulair-lægemidlet og omfattede: mavesmerter, døsighed, tørst, hovedpine, opkastning og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det er ukendt, om montelukast udskilles ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

Interaktioner med andre lægemidler

Singulair kan administreres sammen med andre lægemidler, der almindeligvis anvendes til profylakse eller langtidsbehandling af astma. I et lægemiddelinteraktionsstudie havde den anbefalede kliniske dosis montelukast ingen væsentlig klinisk effekt på farmakokinetikken af følgende lægemidler: theophyllin, prednison, prednisolon, orale præventionsmidler (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin og warfarin.

Hos patienter, der samtidig tog phenobarbital, blev arealet under koncentrations-tidskurven (AUC) for montelukast reduceret med cirka 40%. Da montelukast metaboliseres af CYP ZA4, 2C8 og 2C9, bør der udvises forsigtighed, især hos børn, hvis montelukast administreres samtidig med CYP ZA4-, 2C8- og 2C9-induktorer, f.eks. phenytoin, phenobarbital og rifampicin.

In vitro-studier har vist, at montelukast er en stærk hæmmer af CYP 2C8. Data fra et klinisk lægemiddelinteraktionsstudie, der involverede montelukast og rosiglitazon (et markørsubstrat; metaboliseret af CYP 2C8), viste imidlertid, at montelukast ikke er en CYP 2C8-hæmmer in vivo. Montelukast påvirker således ikke signifikant metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af dette enzym (f.eks. paclitaxel, rosiglitazon og repaglinid).

I in vitro-studier blev montelukast fundet at være et substrat for CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og 3A4. I et klinisk lægemiddelinteraktionsstudie med montelukast og gemfibrozil (en CYP 2C8- og 2C9-hæmmer) øgede gemfibrozil den systemiske eksponering for montelukast 4,4 gange. Ved samtidig brug med gemfibrozil eller andre CYP 2C8-hæmmere er dosisjustering af montelukast ikke nødvendig, men lægen bør tage højde for den øgede risiko for bivirkninger.

Ifølge resultaterne af in vitro-studier forventes der ikke klinisk vigtige interaktioner med mindre potente CYP 2C8-hæmmere (f.eks. trimethoprim). Samtidig administration af montelukast og itraconazol, en potent CYP 3A4-hæmmer, førte ikke til en signifikant stigning i den systemiske eksponering af montelukast.

Opbevaringsforhold

Opbevares i originalemballagen ved en temperatur, der ikke overstiger 30 °C.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Specielle instruktioner

Patienter bør advares om, at Singulair til oral brug aldrig anvendes til behandling af akutte astmaanfald, og at de altid bør medbringe passende nødmedicin. Korttidsvirkende inhalerede β-agonister bør anvendes ved et akut anfald. Patienter bør kontakte deres læge hurtigst muligt, hvis de har brug for mere korttidsvirkende β-agonist end normalt.

Behandling med inhalerede eller orale kortikosteroider bør ikke pludselig erstatte montelukast.

Der er intet bevis for, at dosis af orale kortikosteroider kan reduceres ved samtidig brug af montelukast.

Neuropsykiatriske reaktioner såsom adfærdsændringer, depression og selvmordstanker er blevet rapporteret hos patienter i alle aldre, der tager montelukast (se afsnittet om bivirkninger). Manifestationerne kan være alvorlige og kan vare ved, hvis behandlingen ikke ophører. Derfor bør brugen af montelukast ophøre, hvis der opstår neuropsykiatriske symptomer. Patienter og/eller omsorgspersoner bør være opmærksomme på neuropsykiatriske reaktioner og rapportere det til deres læge, hvis der opstår adfærdsændringer.

I isolerede tilfælde kan patienter, der får antiastmatiske midler, herunder montelukast, have systemisk eosinofili, undertiden sammen med kliniske manifestationer af vaskulitis, det såkaldte Churg-Stross syndrom, behandlet med systemisk kortikosteroidbehandling. Sådanne tilfælde har normalt (men ikke altid) været forbundet med dosisreduktion eller seponering af kortikosteroidmidlet. Muligheden for, at leukotrienreceptorantagonister kan være forbundet med forekomsten af Churg-Stross syndrom, kan ikke afkræftes eller bekræftes. Klinikere bør være opmærksomme på muligheden for, at patienter oplever eosinofili, vaskulitisk udslæt, forværrede lungesymptomer, hjertekomplikationer og/eller neuropati. Patienter, der udvikler sådanne symptomer, bør revurderes, og deres behandlingsregime bør gennemgås.

Behandling med montelukast forhindrer patienter med aspirin-afhængig astma i at bruge aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Patienter med sjældne arvelige tilstande såsom galaktoseintolerans, en særlig type lactase (Lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorption bør ikke bruge denne medicin.

Lægemidlet indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, hvilket betyder, at det stort set er fri for natrium.

Brug under graviditet eller amning.

Graviditet. Dyreforsøg viser ingen skadelige virkninger på graviditet eller embryonal/fosterudvikling.

Tilgængelige data fra publicerede prospektive og retrospektive kohortestudier af montelukastbrug hos gravide kvinder, der evaluerer for signifikante medfødte misdannelser hos børn, har ikke fastslået en risiko forbundet med brugen af lægemidlet. De tilgængelige studier har metodologiske begrænsninger, herunder små stikprøvestørrelser, i nogle tilfælde retrospektiv dataindsamling og inkompatible sammenligningsgrupper.

Singulair bør kun anvendes under graviditet, hvis det er absolut nødvendigt.

Amning. Studier på rotter har vist, at montelukast udskilles i modermælken. Det vides ikke, om montelukast udskilles i modermælken hos kvinder.

Singulair kan kun anvendes under amning, hvis det anses for ubetinget nødvendigt.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motorkøretøj eller andre mekanismer.

Montelukast forventes ikke at påvirke patientens evne til at køre bil eller andre mekanismer. Der er dog i meget sjældne tilfælde rapporteret døsighed eller svimmelhed.

Holdbarhed

3 år.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der er angivet på pakningen.