Singulair

I henhold til kliniske studier inhiberer Singulair bronchospasme efter inhalation i en dosis på 5 mg. Montelukast, når det administreres oralt, er en aktiv forbindelse, der binder til CySLT1-receptorer med høj selektivitet og affinitet.

Indikationer Singularitet

Som en yderligere behandling i bronchial astma hos patienter med vedvarende mild til moderat astma utilstrækkelig kontrolleret af inhalerede kortikosteroider såvel som i tilfælde af utilstrækkelig klinisk kontrol af astma med kortvirkende ß-adrenoreceptoragonister, der blev anvendt, når det var nødvendigt. Hos patienter med astma, der tager Singulair, lindrer dette medicinske produkt også symptomer på sæsonbestemt allergisk rhinitis.

Forebyggelse af astma, hvis dominerende komponent er træningsinduceret bronchospasme.

Lindring af symptomer på sæsonbestemt og allergisk rhinitis året rundt. Risikoen for neuropsykiatriske symptomer hos patienter med allergisk rhinitis kan opveje fordelen ved Singulair, derfor bør Singulair bruges som et standby-lægemiddel hos patienter med utilstrækkelig respons eller intolerance over for alternativ terapi.

Udgivelsesformular

1 filmovertrukket tablet indeholder montelukast natrium 10,4 mg (svarende til montelukast 10 mg);

• Excipienser: Hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lactose monohydrat, croscarmellose natrium, magnesiumstearat;
• Tablet Shell: Hydroxypropylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, titandioxid (E 171), jernoxidrød (E 172), jernoxid gul (E 172), carnauba voks.

Filmbelagte tabletter.

Hovedfysisk-kemiske egenskaber: beige, firkantede tabletter med afrundede kanter, filmovertrukket, med presset inskription singulair på den ene side og MSD 117 på den anden.

Farmakodynamik

Cysteinyl leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er potente eicosanoider af inflammation, der udskilles af forskellige celler, herunder mastceller og eosinofiler. Disse vigtige proastmatiske mediatorer binder til cysteinyl leukotrienreceptorer (CYSLT). Type 1 CYSLT-receptoren (CySLT1) findes i humane luftveje (inklusive glatte muskelceller og makrofager i luftvejene i luftvejene) såvel som andre pro-inflammatoriske celler (inklusive eosinofiler og visse myeloide stamceller). Tilstedeværelsen af CySLT-receptorer korrelerer med patofysiologien af astma og allergisk rhinitis. I astma inkluderer leukotrien-medierede effekter bronchokonstriktion, slimudskillelse, vaskulær permeabilitet og eosinophilia. Ved allergisk rhinitis udskilles CySLT-protein fra næseslimhinden efter eksponering for allergen i udviklingen af både tidlige og sen type reaktioner, og dette ledsages af symptomer på allergisk rhinitis. Ifølge undersøgelser resulterede intranasal administration af CySLT i øget nasal luftvejsresistens og øgede symptomer på nasal overbelastning.

Montelukast, når det administreres oralt, er en aktiv forbindelse, der binder til CySLT1-receptorer med høj selektivitet og affinitet. I henhold til kliniske studier inhiberer Montelukast bronchospasme efter inhalation af LTD4AT en dosis på 5 mg. Bronchodilation blev observeret inden for 2 timer efter oral administration; Denne virkning var additiv til bronchodilation induceret af ß-agonister. Behandling med Montelukast inhiberede både de tidlige og sene faser af bronchokonstriktion induceret af antigen stimulering. Montelukast sammenlignet med placebo reduceret perifert blod eosinophil tæller hos voksne patienter og børn. I en separat undersøgelse reducerede det at tage Montelukast signifikant antallet af eosinofiler i luftvejene (målt ved sputum) og perifert blod og forbedret klinisk kontrol af astma.

I undersøgelser, der involverede voksne, demonstrerede Montelukast i en dosis på 10 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo betydelige forbedringer i morgen PEF1 (skift fra baseline med henholdsvis 10,4% og 2,7%), henholdsvis morgenmaksimalens strømningshastighed (PEFR) (ændring fra baseline med henholdsvis 24,5 l/min og 3,3 l/min. henholdsvis og 4,6%). Forbedring af patientrapporterede mål for astmasymptomer på dagen og natten var signifikant bedre end for placebo.

Undersøgelser, der involverede voksne, har vist Montelukasts evne til at supplere den kliniske virkning af inhalerede kortikosteroider (ændring (i %) i den indledende hastighed for inhaleret beclomethason plus montelukast sammenlignet med henholdsvis beclomethason og 2,64 %). Sammenlignet med inhaleret beclomethason (200 μg to gange dagligt, demonstrerede Montelukast Montelukast et hurtigere initialrespons, skønt beclomethason resulterede i en mere markant gennemsnitlig terapeutisk effekt i løbet af 12-ugers undersøgelse ( % ændring i initial hastighed for OFV1: 7,49 % og 13,3 %; β-agonist anvendelse: -28,28 % og-43,89 %). Sammenlignet med Beclomethason opnåede imidlertid flere patienter behandlet med Montelukast en lignende klinisk respons (dvs. 50% af patienterne, der blev behandlet med beclomethason, opnåede en forbedring i EFV1 på ca. 11% eller mere fra baseline, mens 42% af patienterne behandlet med Montelukast opnåede den samme respons).

Et klinisk forsøg blev udført for at evaluere Montelukast som middel til den symptomatiske behandling af sæsonbestemt allergisk rhinitis hos patienter over 15 år med astma og samtidig sæsonbestemt allergisk rhinitis. I denne undersøgelse blev det demonstreret, at Montelukast-tabletter, når de blev administreret i en dosis på 10 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo, demonstrerede en statistisk signifikant forbedring af den gennemsnitlige daglige rhinitis-symptomresultat. Den gennemsnitlige daglige rhinitis-symptomresultat er gennemsnittet af nasale symptomer vurderet i løbet af dagen (gennemsnitlig næseoverbelastning, rhinorrhea, nysen, nasal kløe) og om natten (gennemsnitlig næseoverbelastning på opvågning, vanskeligheder falder i søvn og frekvens af nattlige vågner). Sammenlignet med placebo-brug blev der opnået signifikant bedre resultater i den samlede evaluering af allergisk rhinitis-behandling af patienter og læger. Evaluering af effektiviteten af denne behandling i astma var ikke det primære mål for denne undersøgelse.

I en 8-ugers undersøgelse, der involverede børn i alderen 6 til 14 år, forbedrede Montelukast i en dosis på 5 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo markant respirationsfunktion (ændring fra baseline SPF1: 8,71% mod 4,16%, ændring i morgen PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) og reducerede frekvensen af β-agn-anvendelse efter behov (ændring (ændring fra baseline 11.7% Vs. +8,2%).

A significant reduction in exercise-associated bronchospasm (EAB) was demonstrated during the 12-week study in adults (maximum reduction in EFV1 22.33% for montelukast versus 32.40% for placebo, time to recovery within 5% of initial EFV1 44.22 min (versus 60.64 min). This effect was observed over the 12-week study period. A reduction in BFN was also demonstrated during a short study involverer børn i alderen 6 til 14 år (maksimal reduktion i OFV1 18,27% mod 26,11%; tid til bedring inden for 5% af de indledende OFV1 17,76 min vs. 27,98 min).

Hos aspirinfølsomme patienter, der modtog nuværende terapi med inhalerede og/eller orale kortikosteroider, resulterede behandling med Montelukast sammenlignet med placebo resulterede i en signifikant forbedring i astmakontrol (ændring i initial PEF1 er 8,55% VS-1,74% og ændring i reduktion i den samlede ß-agonist brug-27,78% VS 2,09%).

Farmakokinetik

Montelukast absorberes hurtigt efter oral administration. Efter administration af 10 mg filmovertrukne tabletter hos voksne på tom mave blev den gennemsnitlige maksimale koncentration (Cmax) i plasma nået efter 3 timer (Tmax). Den gennemsnitlige biotilgængelighed under oral administration er 64%. Indtagelsen af almindelig mad påvirkede ikke biotilgængeligheden og Cmax under oral administration. Sikkerhed og effektivitet er blevet bekræftet i kliniske forsøg med 10 mg filmovertrukne tabletter uanset måltider.

For tyggelige tabletter på 5 mg blev Cmax hos voksne nået 2 timer efter indtagelse på tom mave. Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed er 73% og falder til 63%, når det tages med et standardmåltid.

Fordeling

Mere end 99% af Montelukast binder til plasmaproteiner. Mængden af distribution af Montelukast i den stationære fase gennemsnit 8 til 11 liter. I rotteundersøgelser, der anvendte radioaktivt mærket Montelukast, var passagen over blod-hjerne-barrieren minimal. Derudover var koncentrationer af radioisotopmærket materiale i alle andre væv 24 timer efter dosisadministration også minimal.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I undersøgelser med terapeutiske doser blev stabile plasmakoncentrationer af Montelukast-metabolitter ikke bestemt hos voksne og spædbarnspatienter.

Cytochrome P450 2C8 er det vigtigste enzym i metabolismen af Montelukast. Derudover spiller cytokromer CYP 3A4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen af Montelukast, skønt itraconazol (CYP WA4-hæmmer) ikke ændrede de farmakokinetiske parametre for Montelukast hos sunde frivillige, der modtog 10 mg Montelukast. I henhold til resultaterne af in vitro-undersøgelser, der bruger humane levermikrosomer, hæmmer terapeutiske plasmakoncentrationer af Montelukast ikke cytokromer P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolitternes deltagelse i den terapeutiske virkning af Montelukast er minimal.

Tilbagetrækning

Plasmaklareringen af Montelukast hos raske frivillige voksne gennemsnit 45 ml/min. Efter oral administration af isotopmærket montelukast udskilles 86% med fæces inden for 5 dage og mindre end 0,2% med urin. Sammen med den orale biotilgængelighed af Montelukast indikerer dette, at Montelukast og dens metabolitter næsten udskilles med galden.

Farmakokinetik i forskellige grupper af patienter

Ingen dosisjustering er påkrævet for patienter med mild til moderat leverfunktion. Undersøgelser, der involverede patienter med nedsat nyrefunktion, er ikke blevet udført. Da Montelukast og dens metabolitter udskilles med galden, betragtes dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion ikke som nødvendig. Der er ingen data om farmakokinetikken i Montelukast hos patienter med svær leverdysfunktion (mere end 9 point på børnepughskala).

Når man tager høje doser af Montelukast (20 og 60 gange den anbefalede dosis, der blev anbefalet til voksne), blev der observeret et fald i plasma-teofyllinkoncentration. Denne effekt observeres ikke, når man tager den anbefalede dosis på 10 mg en gang dagligt.

Dosering og indgivelse

Dosis til patienter (15 år og ældre) med astma eller med astma og samtidig sæsonbestemt allergisk rhinitis er 10 mg (1 tablet) om dagen om aftenen. For at lindre symptomer på allergisk rhinitis justeres administrationstidspunktet individuelt.

Generelle anbefalinger. Den terapeutiske virkning af det medicinske produkt Singulair på astmakontrolparametre forekommer inden for 1 dag. Det medicinske produkt kan bruges uafhængigt af måltiderne. Patienter bør rådes til at fortsætte med at tage lægemidlet Singulair, selvom astmakontrol opnås, såvel som i perioder med forværring af astma. Singulair bør ikke bruges samtidig med medicinske produkter, der indeholder det aktive stof Montelukast.

Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter, med nedsat nyrefunktion eller mild til moderat leverfunktion. Ingen data er tilgængelige for patienter med alvorlig nedsat leverfunktion. Dosering til mænd og kvinder er den samme.

Brug af medicinen Singulair afhængigt af anden astma-behandling.

Singulair Medicine kan føjes til et eksisterende astma-behandlingsregime.

Inhalerede kortikosteroider: Sing Ulair kan anvendes som en supplerende behandling hos patienter, hvor inhalerede kortikosteroider sammen med kortvirkende ß-agonister, der bruges efter behov, giver ikke tilfredsstillende klinisk kontrol af sygdommen.

Singulair-medicin bør ikke drastisk erstatte inhalerede kortikosteroider (se afsnit "Administrationsdetaljer").

Børn: Brug hos børn fra 15 år. Børn under 15 år skal bruge det medicinske produkt i form af tyggelige tabletter.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for komponenterne i det medicinske produkt. Børn under 15 år (i 10 mg dosis).

Bivirkninger Singularitet

Montelukast er blevet evalueret i kliniske forsøg:

• 10 mg filmovertrukne tabletter - hos ca. 4.000 patienter med astma i alderen 15 år og ældre;
• 10 mg filmovertrukne tabletter - hos cirka 400 patienter med astma og sæsonbestemt allergisk rhinitis i alderen 15 år og ældre;
• 5 mg tyggelige tabletter - i cirka 1.750 astmapatienter i alderen 6 til 14 år.

I kliniske forsøg blev følgende bivirkninger ofte rapporteret (≥ 1/100 til & LT; 1/10) hos patienter behandlet med Montelukast og med større hyppighed end hos patienter behandlet med placebo.

Tabel 1

Klasser af organsystemer	Voksne patienter og Børn fra 15 år gamle (to 12-ugers studier; n = 795)
Nervesystem	Hovedpine
Gastrointestinal kanal (GIT) lidelser	Mavesmerter

Under kliniske forsøg ændrede sikkerhedsprofilen ikke under langvarig behandling af et lille antal voksne patienter i 2 år og børn i alderen 6 til 14 år i 12 måneder.

Periode efter markedsføring

Bivirkninger rapporteret i perioden efter markedsføring er anført i henhold til organdsystemklasser og ved hjælp af specifikke udtryk i tabel 2.. Frekvensen etableres i henhold til dataene om relevante kliniske forsøg.

Tabel 2

Klasse af organsystemer	Bivirkninger	Frekvens*
Infektioner og angreb	Øvre luftvejsinfektioner †	Meget ofte
Blod- og lymfesystemforstyrrelser	Tendens til at øge blødningen.	Sjældent
	Thrombocytopeni	Meget sjældent
Immunsystem	Overfølsomhedsreaktioner, inklusive anafylaksi	Sjældent
	Eosinofil infiltration af leveren	Meget sjældent
På den mentale side	Søvnforstyrrelser, inklusive mareridt, søvnløshed, somnambulisme, angst, agitation inklusive aggressiv opførsel eller fjendtlighed, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastløshed, rysten §)	Sjældent
	Opmærksomhedsunderskud, hukommelsesnedsættelse, tics.	Sjældent
	Hallucinationer, desorientering, selvmordstanker og adfærd (selvmord), obsessiv-kompulsiv lidelse, dysfæmi	Meget sjældent
Nervesystem	Svimmelhed, døsighed, paræstesi/hypoestesi, anfald	Sjældent
På hjertesiden	Palpitation	Sjældent
Åndedrætssystem, bryst- og mediastinal organer.	Næseblødning	Sjældent
	Churg-Stross-syndrom (se afsnit "Administrationsoplysninger"), Pulmonal eosinophilia	Meget sjældent
Gastrointestinale lidelser	Diarré ‡, kvalme ‡, opkast ‡	Ofte
	Tør mund, dyspepsi.	Sjældent
Hepatobiliært system	Forøgelse i serumtransaminaser (ALT, AST)	Ofte
	Hepatitis (inklusive kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversygdom)	Meget sjældent
Hud og subkutant væv	Udslæt ‡	Ofte
	Hæmatom, nældefeber, kløe.	Sjældent
	Angioødem	Sjældent
	Nodular erythema, erythema multiforme	Meget sjældent
Muskuloskeletale og bindevævsforstyrrelser	Arthralgia, myalgi, inklusive muskelkramper	Sjældent
Nyresygdomme og urinvejsforstyrrelser	Enuresis hos børn	Sjældent
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaget af at tage lægemidlet	Pyrexia ‡	Ofte
	Asthenia/træthed, ubehag, ødemer	Sjældent
*Frekvens defineres i henhold til hyppigheden af rapporter i den kliniske forsøgsdatabase: meget hyppig (≥ 1/10), hyppig (≥ 1/100 til & lt; 1/10), sjældent (≥ 1/1000 til & lt; 1/100), sjælden (≥ 1/10000 til & lt; 1/1000), meget sjælden (lt; 1/10000). † Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed af "meget almindelig" hos patienter, der anvendte Montelukast og hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg. ‡ Denne bivirkning blev rapporteret med en hyppighed af "ofte" hos patienter, der anvendte Montelukast såvel som hos patienter, der fik placebo under kliniske forsøg. § sjældent.

Overdosis

Ingen specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Singulair er tilgængelige. I kroniske astmaundersøgelser blev Montelukast administreret i doser op til 200 mg/dag til voksne patienter i 22 uger og i kortvarige studier - op til 900 mg/dag i cirka en uge uden nogen klinisk signifikante bivirkninger.

Der er rapporteret om akut overdosis med singulair ved anvendelse efter markedsføring og i kliniske studier. De omfattede administration af stoffet hos voksne og børn i doser, der overstiger 1000 mg (ca. 61 mg/kg i et 42 måneder gammelt barn). De opnåede kliniske og laboratoriedata var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen hos patienter og børn. I de fleste tilfælde af overdosering blev der ikke rapporteret om nogen bivirkninger. De hyppigst observerede bivirkninger var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for Singulair medicinalprodukt og inkluderede: mavesmerter, somnolens, tørst, hovedpine, opkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det er ukendt, om Montelukast udskilles ved peritoneal dialyse eller hæmodialyse.

Interaktioner med andre lægemidler

Singulair kan administreres sammen med andre lægemidler, der ofte bruges til profylakse eller langvarig behandling af astma. I en medikament-medicinsk interaktionsundersøgelse havde den anbefalede kliniske dosis af Montelukast ingen vigtig klinisk virkning på farmakokinetikken for følgende medicinske produkter: Theophylline, Prednison, Prednisolone, Oral Ponsepeptiva (Ethinylestradiol/Norethindrone 35/1), Terfenadine, Digoxin og Warfarin.

Hos patienter, der samtidig tog fenobarbital, blev området under koncentrationstidskurven (AUC) for Montelukast reduceret med ca. 40%. Da Montelukast metaboliseres af CYP ZA4, 2C8 og 2C9, skal der udvises forsigtighed, især hos børn, hvis Montelukast administreres samtidig med CYP ZA4, 2C8 og 2C9 inducerende stoffer, f.eks. Phenytoin, phenobarbital og rifampicin.

In vitro-undersøgelser har vist, at Montelukast er en stærk hæmmer af CYP 2C8. Imidlertid viste data fra en klinisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse, der involverede Montelukast og Rosiglitazon (et markørsubstrat; metaboliseret af CYP 2C8), at Montelukast ikke er en CYP 2C8-hæmmer in vivo. Montelukast påvirker således ikke signifikant metabolismen af medikamenter, der metaboliseres af dette enzym (f.eks. Paclitaxel, rosiglitazon og repaglinid).

I in vitro-undersøgelser viste det sig, at Montelukast var et substrat af CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og 3A4. I en klinisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse, der involverede Montelukast og Gemfibrozil (A CYP 2C8 og 2C9-hæmmer), øgede Gemfibrozil den systemiske eksponering af Montelukast 4,4 gange. Ved samtidig anvendelse med gemfibrozil eller andre CYP 2C8-hæmmere er dosisjustering af Montelukast ikke påkrævet, men lægen skal tage hensyn til den øgede risiko for bivirkninger.

I henhold til resultaterne af in vitro-studier forventes klinisk vigtige interaktioner med mindre potente CYP 2C8-hæmmere (f.eks. Trimethoprim) ikke at forekomme. Samtidig administration af Montelukast med itraconazol, en stærk CYP 3A4-hæmmer, førte ikke til en signifikant stigning i systemisk eksponering af Montelukast.

Opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakke ved en temperatur, der ikke overstiger 30 ° с.

Hold børn uden for børn.

Specielle instruktioner

Patienter skal advares om, at Singulair til oral brug aldrig bruges til behandling af akutte astmaanfald, og at de altid skal have en passende akutmedicin med sig. Kortvirkende inhalerede ß-agonister skal bruges i et akut angreb. Patienter bør konsultere deres læge så hurtigt som muligt, hvis de kræver mere kortvirkende ß-agonist end normalt.

Terapi med inhalerede eller orale kortikosteroider bør ikke pludselig erstattes med Montelukast.

Der er ingen beviser for, at dosis af orale kortikosteroider kan reduceres med samtidig brug af Montelukast.

Neuropsykiatriske reaktioner såsom adfærdsændringer, depression og selvmord er rapporteret hos patienter i alle aldre, der tager Montelukast (se afsnit om bivirkninger). Manifestationer kan være alvorlige og kan fortsætte, hvis behandlingen ikke afbrydes. Derfor skal brug af Montelukast afbrydes, hvis neuropsykiatriske symptomer forekommer. Patienter og/eller plejere skal være opmærksomme på neuropsykiatriske reaktioner og rapportere til deres læge, hvis der opstår adfærdsændringer.

I isolerede tilfælde kan patienter, der modtager anti-astmatiske midler, inklusive Montelukast, have systemisk eosinophilia, undertiden sammen med kliniske manifestationer af vaskulitis, det såkaldte Churg-stross syndrom, behandlet med systemisk corticosteroidbehandling. Sådanne tilfælde har normalt (men ikke altid) været forbundet med dosisreduktion eller tilbagetrækning af kortikosteroidmanden. Muligheden for, at leukotrienreceptorantagonister kan være forbundet med forekomsten af Churg Stross-syndrom, kan ikke tilbagevises eller bekræftes. Klinikere skal være opmærksomme på muligheden for, at patienter oplever eosinophilia, vaskulitisk udslæt, forværring af lungesymptomer, hjertekomplikationer og/eller neuropati. Patienter, der udvikler sådanne symptomer, bør evalueres og deres behandlingsregime gennemgås.

Behandling med Montelukast forhindrer patienter med aspirinafhængig astma i at bruge aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Patienter med sjældne arvelige tilstande såsom galactoseintolerance, LAPP-lactase-mangel eller glukose-galactose-malabsorption bør ikke bruge denne medicin.

Lægemidlet indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. Tablet, hvilket betyder, at det er praktisk talt fri for natrium.

Brug under graviditet eller amning.

Graviditet. Dyrestudier viser ingen skadelige virkninger på graviditet eller embryonal/føtaludvikling.

Tilgængelige data fra offentliggjorte prospektive og retrospektive kohortundersøgelser af Montelukast-brug hos gravide kvinder, der evaluerer for betydelige medfødte misdannelser hos børn, har ikke etableret en risiko forbundet med brugen af stoffet. De tilgængelige undersøgelser har metodologiske begrænsninger, herunder små prøvestørrelser, i nogle tilfælde retrospektiv dataindsamling og uforenelige sammenligningsgrupper.

Singulair skal kun bruges under graviditet, hvis det er klart nødvendigt.

Amning. Undersøgelser med rotter har vist, at Montelukast går i mælk. Det vides ikke, om Montelukast udskilles med modermælk hos kvinder.

Singulair kan kun bruges under amning, hvis det betragtes som ubetinget nødvendigt.

Evne til at påvirke reaktionshastigheden, når man kører motortransport eller andre mekanismer.

Montelukast forventes ikke at påvirke patientens evne til at drive motorkøretøjer eller andre mekanismer. Imidlertid er der rapporteret om meget sjældent døsighed eller svimmelhed.

Holdbarhed

3 år.

Brug ikke det medicinske produkt efter udløbsdatoen, der er angivet på pakken.