Placebo og nocebo i behandlingen af rygsmerter

Placebo

Patrick D. Wall beskriver placebo-responsen i en manual om smerte og skriver, at ordet "placebo" er nævnt i Salme 117:9: "Placebo Domo in regione vivorum" i første linje af aftenbønnen. Præster og munke chikanerede folk ved at tvinge dem til at betale for aftenbønner. Placebo var et udtryk for foragt for upopulære og dyre bønner, som Francis Bacon skrev i 1625: "Syng ham en sang om placebo i stedet for syndsforladelse." Tre år senere skrev Burton i The Anatomy of Melancholy: "Ofte har en klog læge eller en tåbelig kirurg opnået mærkeligere tilfælde af helbredelse end en klog læge, fordi patienten har mere tillid til ham." Nu, mere end fire hundrede år senere, bruges placebo-responsen stadig i medicinen, og mekanismen bag dette fænomen bliver bedre forstået.

Placebo er et fysiologisk inert stof, der anvendes som medicin, hvis positive terapeutiske effekt er forbundet med patientens ubevidste psykologiske forventning. Derudover refererer udtrykket "placeboeffekt" til fænomenet med ikke-medicinske effekter, ikke kun af et lægemiddel, men for eksempel af stråling (undertiden anvendes forskellige "blinkende" apparater, "laserterapi") osv. Laktose anvendes ofte som placebostof. Graden af manifestation af placeboeffekten afhænger af en persons suggestibilitet og de ydre omstændigheder ved "behandlingen", for eksempel af størrelsen og lysstyrken af tablettens farve, graden af tillid til lægen, klinikkens autoritet.

Den første chef for anæstesiologi på Massachusetts General Hospital, Henry Beecher, udgav sin klassiske lærebog, Placebos magt, i 1955. I den foreslog han, at patientens forventning om gavn var tilstrækkelig til at opnå en terapeutisk effekt. Han foreslog også, at morfins samlede smertestillende effekt var summen af dens medicinske virkning og placeboeffekten. Omkring halvtreds år senere, ved hjælp af moderne teknologi, var videnskabelig forskning i stand til at bekræfte Beechers hypotese og bevise den neurobiologiske mekanisme bag dette fænomen. Moderne forskning har også vist, at placeboeffekten langt fra er mirakuløs. Afhængigt af betingelserne kan placeboeffekten være snævert målrettet og have en somatotopisk organisation.

Mekanismen bag placeboanalgesi betragtes fra flere synspunkter. Den kognitive teori hævder, at patientens forventninger spiller en vigtig rolle i placeboresponset. Patienternes forventninger er den bedste indikator for resultatet i smertebehandling. Det antages, at placeboanalgesi delvist kan medieres af endogene opioider, da effekten kan hæmmes af opioidantagonisten naloxon. Det foreslås, at forventningen om smertelindring kan udløse frigivelsen af endogene opioider i centralnervesystemet. Den betingede teori hævder, at læring af associative forbindelser er vigtig i placeboresponset. Denne teori antyder, at placeboresponset er et betinget respons på en stimulus, der forårsager lindring af symptomer og fører til en forbedring af den fysiske tilstand. Der antages ligheder med den klassiske betingede refleks beskrevet af I. Pavlov hos hunde. Han rapporterede om hunde, der fik morfin i et specifikt kammer og viste en morfinlignende effekt, når de blev placeret tilbage i det samme kammer, på trods af ikke at have fået morfin. Gentagne associationer mellem effektive smertestillende midler, smertelindring og det terapeutiske miljø kan producere et betinget smertestillende placeborespons. Som argumenteret ovenfor kan endogene opioider i det mindste delvist være ansvarlige for placeboanalgesi, da opioid-antagonisten naloxon kan reversere placeboanalgesi. Amanzio og Benedetti inducerede, ved hjælp af en eksperimentel model for human iskæmisk smerte, en placeboanalgesisk respons med en dummy, lægemidler (morfin eller ketorol) og en kombination af de to. Dukken inducerede en placeboeffekt, der blev fuldstændigt blokeret af opioid-antagonisten naloxon. Den kombinerede brug af placebo og morfin forårsagede også en placeboeffekt, der blev fuldstændigt neutraliseret af naloxon. Brugen af morfin uden placebo forårsagede en naloxon-reversibel placeboeffekt. Placeboeffekten forårsaget af at tage ketorol og placebo blev dog kun delvist neutraliseret af naloxon. Brugen af ketorol uden placebo forårsagede en placeborespons, der ikke var følsom over for naloxon. Forfatterne konkluderede, at forventning udløser frigivelsen af endogene opioider, mens foranstaltninger til at forbedre den fysiske tilstand aktiverer specifikke delsystemer.

Positronemissionstomografi-studier har vist, at opioid-analgetikum og placebo aktiverer de samme neurale strukturer, herunder den rostrale anterior cingulære cortex, præfrontale cortex og hjernestammen, regioner involveret i smertemodulation. Undersøgelsen antyder også, at variation i placeborespons mellem individer kan være relateret til individuel evne til at aktivere dette system. Interessant nok viste de, der havde en god placeborespons, større aktivering af dette system under remifentanil-analgesi.

Dopamin er blevet foreslået at mediere den forventede placeboeffekt. Et PET-studie af patienter med Parkinsons sygdom med SP-mærket racloprid viste, at placebo-induceret endogen dopaminfrigivelse var forbundet med symptomreduktion. Størrelsen af dopaminresponset i placeboeffekten var sammenlignelig med den terapeutiske dosis af levodopa.

I 1999 undersøgte Benedetti et al. yderligere opioidsystemets rolle i målrettet forventning om smertelindring. De stimulerede fødder og hænder med subkutant capsaicin. Specifik forventning om smertelindring blev induceret ved at påføre en placebocreme på en af disse kropsdele, hvor forsøgspersonen fik at vide, at det var et stærkt lokalbedøvelsesmiddel. Resultaterne viste, at et stærkt somatotopisk organiseret endogent opioidsystem integrerede forventning, opmærksomhed og kropsskema.

Placebo-responsen kan forstærkes af god læge-patient-interaktion. Terapeutens forventninger og patientens følelse af håb bidrager også til placebo-effekten.

Nocebo

Patienter i placeboarmen rapporterer ofte bivirkninger svarende til dem i den faktiske behandlingsarm. Sådanne negative placeboeffekter er blevet kaldt noceboeffekter. De kognitive og betingede mekanismer, der udløser nocebo-responset, er de samme som dem, der er involveret i placebo-responset. Det er vigtigt at tage dette i betragtning ved design af et klinisk forsøg. Informering af patienter og ledende spørgsmål om bivirkninger kan påvirke resultaterne. Det er også vigtigt, at patienter ofte oplever symptomer som træthed, øget svedtendens og forstoppelse ved baseline, før forsøget begynder. For at øge patientens reelle uvidenhed anvendes nogle gange aktive placeboer. En aktiv placebo efterligner det lægemiddel, der undersøges, og forårsager bivirkninger uden specifikt at påvirke de underliggende sygdomsmanifestationer.

Placeboeffekt i klinikken

Forskning viser, at placebo-analgesi har et neurofysiologisk grundlag, og at forskellige individer viser en bred vifte af placebo-responser. Det er derfor klart, at placebo ikke kan bruges til at afgøre, om en patient virkelig har smerter eller ej. Placebo-lægemidler kan ikke bruges som et alternativ til smertestillende midler. Imidlertid kan de mekanismer bag placebo-analgesi, der er blevet afdækket, især i læge-patient-interaktionen, bruges til at forbedre behandlingens effektivitet. Betydningen af læge-patient-interaktionen er blevet anerkendt gennem historien, men dens neurobiologiske grundlag bliver først nu tydeligere. Hvis plejepersonale brugte effektive teknikker, som de troede på, og hvis de kommunikerede denne overbevisning til patienten, ville deres behandling være mere effektiv end den samme behandling givet af skeptikere.