Paclitaxel

Paclitaxel er et lægemiddel, der besidder antitumoregenskaber, produceret semisyntetisk på basis af naturlige råmaterialer, der er fremstillet af Taxus baccata, yew berry - mahogni fra yew familien.

Hovedområdet for dets anvendelse ligger i flyet af de medicin, der er ordineret til kemoterapi til patienter med kræft. Dette antitumormiddel er inkluderet i behandlingsregimen for maligne læsioner i lungen, strubehoved, næsesvælget og den orale slimhinde-hulrum, brystcancer, ovariecancer og lignende. D.

Dette lægemiddel, der er en stærk mitotisk inhibitor, frembringer en stimulerende virkning på de processer, hvori dimeriske tubulinmolekyler er involveret i samlingen af mikrotubuli. Anvendelsen af paclitaxel bidrager også til stabilisering af deres struktur og fører til et fald i graden af dynamisk omorganisering i interfase-scenen, hvilket forårsager en forstyrrelse af den cellulære myotoniske funktion. På grund af dets anvendelse induceres fremkomsten af mikrotubulærgenererede anomale klynger gennem hele livscyklusen af celler, og udover dette dannes flere stjernebundt af mikrotubuli under mitose.

Yderligere udvikling af nye regimer og kombinatoriske træk ved administrationen af dette lægemiddel er også i gang, hvilket er meget lovende med hensyn til at sikre en høj individualisering af kemoterapi baseret på molekylærgenetisk genotyping af tumorformationer.

[1], [2],

Indikationer Paclitaxel

Indikationer for anvendelse af paclitaxel skyldes den høje grad af dets effektivitet som et lægemiddel blandt dem, der anvendes til behandling af alle slags onkologer.

Så det er tilrådeligt at bruge det til kræft i æggestokkene. I dette tilfælde indgår lægemidlet i førsteliniebehandling med en almindelig form for denne maligne læsion eller med tilbageværende tumordannelse på ikke over 1 centimeter. Derudover anvendes en kombination af paclitaxel og cisplatin efter en laparotomi. Ovariecancer med anden linje behandling involverer brugen af lægemidlet i nærvær af metastaser og den utilstrækkelige opnåede måling af terapeutisk effekt produceret ved standard terapeutiske foranstaltninger.

Indikationer for brug af paclitaxel kan være tilstedeværelse af brystkræft. I grund og grund, når der er læsioner af lymfeknuderne efter afslutningen af adjuvansbehandling, standard kombinationsbehandling; hvis sygdommen gentog sig i den halvårlige periode fra det tidspunkt, hvor adjuvansbehandling blev påbegyndt. Som anden linje behandling - med metastatiske fænomener af brystkræft i tilfælde af at de accepterede standard terapeutiske foranstaltninger har vist deres inkonsekvens.

Endvidere er begrundelsen for at inkludere dette lægemiddel i behandlingsregimet som andenlinjet terapi manglen på den korrekte effekt af liposomal anthracyclinbehandling i forbindelse med Kaposi sarkom i aids.

Paclitaxel har også vist sig at blive anvendt til lungekræft i ikke-småcellet form med første-line behandling. Her er i kombination med cystoplatin inkluderet. Men lægemidlet er kun foreskrevet til de patienter, der ikke skal behandles kirurgisk og ikke yder røntgenbehandling.

Blandt andre tilfælde når det er berettiget, kan være anvendelsen af paclitaxel, er i tillæg squamøs type cancer i halsen og hovedet, blærecancer i perehodnokletochnoy danner maligne tumorer i spiserøret, leukæmi.

På baggrund af ovenstående er det således klart, at indikationer for anvendelsen af paclitaxel dækker et betydeligt antal tilfælde af onkologiske sygdomme. I hver af dem udviser stoffet dette eller det, men som regel ganske højt, graden af dens effektivitet i den komplekse behandling af kræft.

[3], [4], [5],

Udgivelsesformular

Formen af paclitaxel er præsenteret i form af et koncentrat, der anvendes til fremstilling af opløsningen til dets efterfølgende administration ved intravenøs infusionsmetode.

I den 1 milliliter af lægemidlet indeholder paclitaxel 6 milligram. Ud over dette er den vigtigste aktive bestanddel i sammensætningen tilstedeværelsen af forskellige hjælpestoffer: nitrogen, ethanol af vandfri, makrogolglycerol ricinoleat oprenset.

Koncentratet er indeholdt i et hætteglas fremstillet af transparent hydrolytisk glas i klasse I. Kapaciteten af hætteglasset kan være forskelligt og henholdsvis 5 eller 16,7 milliliter. Korken på flasken er lavet af bromobutyl, der dannes en aluminiumskal over den og danner en kappe, hvor der er en polypropylendæksel.

Flasken er placeret i en papkasse, hvor sammen med producenten også er placeret et foldet ark indeholdende instruktioner til brug af lægemidlet Paclitaxel. Med hensyn til antallet af hætteglas af sådanne emballager skal det i denne sammenhæng bemærkes, at det også adskiller sig i en vis sort. Så hvis du åbner kassen findes der kun en enkelt 30 milligram flaske, hvor 5 ml. Af lægemidlet, eller i en større pakning af hætteglas med tilsvarende kapacitet kan være 10. En variant foreslås også som 1 hætteglas på 100 mg, tilsvarende 16,7 ml. Behandlingsregimen, hvor Paclitaxel anvendes, doseringen, der skal indgives, kan anvendelsesfrekvensen være forskellig og meget individuel i forhold til hver enkelt patient, således at en eller anden form for frigivelse af lægemidlet kan være den mest hensigtsmæssige.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodynamik

Farmakodynamik Paclitaxel manifesteres i lægemidlets antitumor farmakologiske virkning. Dens anvendelse frembringer en effekt af at inhibere mitoseprocesserne og har også en cytotoksisk virkning. Indtastning i specifikke forbindelser med beta-tubulin af mikrotubuli forårsager forstyrrelser i depolymeriseringen af dette protein af afgørende betydning.

Effekten af Paclitaxel er, at den normale dynamiske omorganisering af netværket dannet af mikrotubuli undertrykkes. Dette er yderst vigtigt, når fase af interfasen kommer, og uden hvilken cellerne bliver ude af stand til at udføre funktioner under mitose.

Et karakteristisk træk ved præparatets farmakologi er også det faktum, at i mitosfasen fører til dannelsen af flere centrioler. Paclitaxel bidrager til det faktum, at mikrotubuli danner unormale stråler i hele perioden, hvor cellecyklussen varer, og når de er mitotiske, danner de klynger af lignende udseende udseende stjerner - asters.

Farmakodynamik Paclitaxel derudover er også kendetegnet ved undertrykkelse af de hæmatopoietiske processer i knoglemarven. Som det fremgår af resultaterne af eksperimentelle undersøgelser, har stoffet desuden embryotoksiske egenskaber og kan føre til et fald i reproduktionsfunktionen.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetik

Essensen af de processer, der karakteriserer farmakokinetikken af Paclitaxel, er som følger.

Som et resultat af intravenøs administration af lægemidlet begynder dets koncentration i blodplasma at falde, således som det forekommer tilsvarende til tofase kinetik.

For at bestemme de specifikke farmakokinetiske egenskaber ved Paclitaxel blev der udført undersøgelser af de processer, der fandt sted på 3 og også efter 24 timer efter introduktionen. De anvendte doser var henholdsvis 135 og 175 milligram pr. Kvadratmeter. På basis af de opnåede resultater blev det muligt at fastslå, at lægemidlets ikke-farmakokinetik blev nonlinear ved stigning i dosis, hvor infusionen blev udført, med mere end 3 timers passage. En 30 procent stigning i dosering, det vil sige fra 135 til 175 mg / m², resulterede i en stigning i Cmax på 75 procent og AUC i 81.

Udførelse af flere gentagne behandlingsforløb, som det også blev afsløret, forårsager ikke en tendens til at udvikle en kumulativ effekt på grund af at tage lægemidlet.

Derudover blev det konstateret, at paclitaxel binder til proteiner med 89-98 procent.

Paclitaxels farmakokinetik er til dato ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. Den foreliggende information begrunder antagelsen om, at den biotransformeres i leveren, som et resultat af hvilke hydroxylerede metabolitter dannes. Lader kroppen sammen med eliminering af galde.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dosering og indgivelse

Anvendelsesmåden og dosis af paclitaxel reguleres af en række praktiske forskrifter, som skal følges ved behandling af dette lægemiddel.

Det skal bemærkes, at behandlingsfasen, når den øjeblikkelige indledning begynder, skal foregå af en specifik forberedelsesperiode, hvorunder der uden undtagelse er nogen, der har fået ordineret Paclitaxel, er det nødvendigt at gennemgå præmedicinering. Dens væsentlighed ligger i det faktum, at der anvendes antihistamin- og glucocorticosteroidpræparater af H2-antagonister af histaminreceptorer for at forhindre en udtalt hypersensitivitetsreaktion. Et eksempel herpå er, at dexamethason fra 12 til 6 timer før infusionen indgives i en dosis på 20 mg. Et alternativ til dexamethason er diphenhydramin (50 mg) eller et andet lægemiddel med lignende virkning. Og også fra 30 minutter til en time - intravenøst ranitidin 50 mg. Eller cimetidin i en 300 milligram mængde.

Infusionsvæsken fremstilles inden den faktiske start af Paclitaxel indgivelsen.

For at gøre dette kombineres koncentratet med en 0,9% opløsning af natriumchlorid. Tilladt i kombinationspræparat som 5% dextroseopløsning, dextrose opløsning i natriumchlorid til injektion, og tilsætning af Ringers opløsning med 5 procent dextrose opløsning, endelig koncentration bør være 0,3-1,2 mg / ml.

Indledning Paclitaxel udføres ved intravenøs infusion, hvor lægemidlet i en enkeltdosis på 135-175 mg / m2 skal komme ind i kroppen over en periode på 3 til 24 timer. Hvert kursus er adskilt fra den foregående pause med mindst 21 dage. Lægemidlet anvendes, indtil neutrofile tællinger i blodet er mindst 1500 / μl, og blodpladerne er henholdsvis 100.000 / μl.

Behandlingen med dette lægemiddel Kaposi sarkom i AIDS forekommer gennem introduktion af 100 mg / m 2 i 3 timer med 14 dages intervaller.

Indgivelsesmåden og dosis af dette antineoplastiske middel kan være forskellig baseret på historien, sygdommens art, scenen og sværhedsgraden af hver enkelt patient, faktorerne for individuel tolerance over for komponenterne af paclitaxel.

[25], [26], [27],

Brug Paclitaxel under graviditet

Brugen af paclitaxel under graviditet bør give anledning til bekymring i det mindste i kraft af det faktum, at på trods af dokumenteret effekt som et middel til at hjælpe med at helbrede mange former for kræft, er i øjeblikket ikke fuldt forstået alle dens mekanismer i den menneskelige krop. Og for kvinder i en position, hvor dens krop er særligt sårbare, enhver trussel for indført udefra påvirkning erhverver værdi opløftet til n'te potens. Den samme erklæring gælder for den lille mands fremtid for hvem hun er ansvarlig for.

Denne medicin på grundlag af de eksisterende kriterier for vurdering af den mulige effekt på barnet i løbet af fostrets udvikling (FDA), der er tildelt kategori D. Dette antyder, at på trods af beviser for eksistensen af risiko for fosteret kan begrundes i et bestemt sæt af forhold og omstændigheder Paclitaxel . Ordinere medicin, når spørgsmålet er om liv og død af en kvinde gravid, eller hvis en stor sandsynlighed for, at den påståede positiv for hendes forandring i, hvad der er kun mulig mindst tilbøjelige til at opfatte negative virkninger for fosteret.

Da præparatet har forsøgt bekræftet fostotoksiske og embryotoksiske egenskaber, er anvendelsen af Paclitaxel under graviditet kun foreskrevet i undtagelsestilfælde. En kvinde under behandlingen med dens anvendelse skal anvende pålidelige præventionsmetoder, og under amning er det nødvendigt at holde op med at amme barnet gennem hele behandlingsforløbet.

Kontraindikationer

Kontraindikationer for brug af Paclitaxel kan være forårsaget primært på grund af overfølsomhed som over for lægemidlet, og på medicinen, i en doseringsform, som har en tilstedeværelse makrogolglitserola ricinoleat.

Paclitaxel hører til listen over de præparater, der elimineres fra behandlingen af Kaposis sarkom kredsløb er i stand til at forekomme i AIDS, hvis neutrofiler indikatorer optaget i Khodnev behandling, kendetegnet ved en mængde på højst 1000 / l.

Hvad bør bemærkes med hensyn til den oprindelige mængde, hvori neutrofiler til stede, er, at hvis de er i solide tumorer formationer ikke nå 1500 / l, denne kendsgerning angår rang af et lægemiddel uacceptabel til anvendelse i behandlingen.

Påfør Paclitaxel med alle mulige forholdsregler tilladt for trombocytopeni mindre end 100.000 / μL. Hvis dets kvantitative indeks er under den nederste grænse på 1500 / μl, er stoffet klart kontraindiceret.

Under forbudet er det i tilfælde af leversvigt på grund af alvorlig hjerteiskæmi, arrhythmi og har en historie af myokardieinfarkt patient i mindre end seks måneder siden.

Afvisning af brug af paclitaxel anbefales også under graviditet og under amning og amning.

Der er også nogle tilfælde, der ikke er kontraindiceret direkte, men kræver øget opmærksomhed under administration af Paclitaxel. Dette er kronisk hjertesvigt, angina, hjerterytmeforstyrrelser. Dette omfatter en række smitsomme sygdomme.

Paclitaxel har ligesom enhver anden medicin sine stærke og svage sider, der udviser aggressiv radikal handling, hvilket netop skelner mellem mange af de lægemidler, der anvendes til anticancerbehandling. Men på samme tid bliver omkostningerne ved den opnåede effektivitet ofte alle mulige negative bivirkninger. Der er derfor kontraindikationer for anvendelsen af paclitaxel og særlige bestemmelser med det formål at forebygge og reducere muligheden for alle ledsagende negative fænomener.

[23], [24]

Bivirkninger Paclitaxel

Hvor ofte og med hvilken grad af manifestation bivirkninger af Paclitaxel manifesteres, er signifikant betinget af, at de adskiller sig på en dosisafhængig måde.

I de første timer efter lægemidlet blev indført kan udvikle allergiske reaktioner såsom bronkospasme, sænke blodtryk, rødmen, brystsmerter, udslæt på huden.

De organer i den menneskelige krop, der deltager i processerne i forbindelse med udførelsen af hæmatopoietisk funktion, kan vise deres specifikke reaktion på brugen af lægemidlet i form af udvikling af anæmi, trombocytopeni og neutropeni. Hovedfaktoren, hvormed det er nødvendigt at begrænse dosisforøgelsen, er, at anvendelsen af øgede doser fører til hæmning af knoglemarvsfunktionen, at dets granulocytkim er særligt påvirket af dets toksiske virkning. Niveauet af neutrofile indhold når sit ekstremt lave niveau i tidsintervallet fra 8. Til 11. Dag efterfulgt af normalisering efter en tre-ugers periode.

Den karakteristiske symptomatologi i løbet af behandlingen med anvendelse af paclitaxel er iboende i det kardiovaskulære system. Bivirkninger vises som udseendet af ugunstig dynamik af ændringer, der opstår ved arterielt tryk, hovedsagelig med en tendens til at formindske det. Forhøjelsen i blodtryk ses i færre tilfælde. Resultatet af administrationen af lægemidlet er forekomsten af hurtig hjerteslag, bradykardi, fænomenet atrioventrikulært blokade, udviklingen af vaskulær trombose og tromboflebitis. Ændringer i hjerterytmen er noteret på elektrokardiogrammet.

På grund af den aktive virkning af stoffet i kroppen, er centralnervesystemet angrebet fra sin side. Dette er hovedsageligt tilfældet med paræstesi. Lejlighedsvis forekommer anfald som grand mal, anfald af ataksi, encefalopati, synshandicap samt vegetativ neuropati. Sidstnævnte virker ofte som en årsag til paralytisk tarmobstruktion og ortostatisk hypotension.

Paclitaxel kan påvirke leverfunktionen negativt, hvilket fører til aktivering af levertransaminaser (primært AST), alkalisk fosfatose og bilirubin i blodserumet. Eventuel leverencefalopati og hepatonekrose.

Åndedrætssystemet reagerer på lægemidlets virkning med lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, udseendet af lungeemboli. Når Paclitaxel anvendes samtidig med strålebehandling, er der en øget risiko for, at strålingspneumonitis kan udvikle sig.

Den resulterende dysfunktion i fordøjelsessystemet afspejles i udseende af kvalme, opkastning diarré, forstoppelse, udvikling af anoreksi.

Forekomst af bivirkninger kan blive besejret, og muskuloskeletalsystemet, et hundrede manifesteres i myalgi og artralgi.

Bivirkninger Paclitaxel kan påvirke forskellige organer og kropssystemer og have ganske alvorlige konsekvenser. Derfor er det meget vigtigt, at brugen af lægemidlet udføres under lægeligt tilsyn og med en omhyggeligt udvalgt dosis, hvilket vil føre til det størst mulige positive resultat og samtidig påvirke patientens tilstand negativt.

Overdosis

For at bestemme det optimale regime og de nødvendige doser af Paclitaxel for hver enkelt patient, anvendes oplysningerne i den specielle medicinske referencelitteratur. Opgaven for en speciallæge i denne forbindelse er at vælge den lavest mulige dosis, der bidrager til den positive udvikling af healing og samtidig at forhindre fremkomsten af negative konsekvenser, der kan have et sted, hvis det er nødvendigt for at overskride den optimale mængde af lægemidlet.

I tilfælde af indførelse af urimeligt høje doser er en overdosis præget af en vis liste over symptomatiske manifestationer.

Lægemidlet, når det kommer i menneskekroppen i for store mængder, forårsager et signifikant fald i aktiviteten af processer forbundet med hæmopoietisk funktion af knoglemarven.

Centrale nervesystem påvirkes også, svaret er udviklingen af perifer neuropati.

Der er en forekomst af mucositis, hvor inflammatoriske processer udvikler sig i slimhinderne i forskellige indre organer, og deres sårdannelse finder sted.

For at undgå sådanne negative konsekvenser af overdosering i hele behandlingsperioden, hvor Paclitaxel anvendes, skal der foretages kontinuerlig medicinsk overvågning af patientens tilstand. Særlig opmærksomhed er påkrævet for mængden af neutrofiler i blodet. Hvis deres værdier er mindre end 500 / mm3 i mere end en uge, eller når perifer neutropeni er hårdt ramt, bør efterfølgende kurser udføres med 20 procent reduktion i doser.

Overdosering Paclitaxel giver ingen specifik behandling, arten af alle behandlingsforanstaltninger er symptomatisk. Antidot til lægemidlet til dato eksisterer ikke.

[28], [29], [30], [31]

Interaktioner med andre lægemidler

Baseret på undersøgelser Paclitaxel interaktioner med andre medikamenter kan hævdes, at når indgivet efter den ene efter den anden Paclitaxel og cisplatin myelotoksisk virkningen af forskellige infusion mere alvorlige når de udføres i rækkefølge - første cisplatin efterfulgt Paclitaxel. Den samlede clearance af sidstnævnte i denne henseende var ca. 20 procent lavere i gennemsnittet.

Når cimetidin tidligere blev taget før infusion af lægemidlet, blev den samlede clearance af Paclitaxel i dets gennemsnitlige ændringer ikke undergået.

Data fra in vivo, in vitro kan indikere, at den metaboliske processer Paclitaxel inhiberet i sin komplekse anvendelse med lægemidler, der hæmmer mikrosomal oxidering, nemlig, verapamil, diazepam, ketoconazol, quinidin, cyclosporin, cimetidin, og så videre.

I tilfælde, hvor anvendelse af lægemidlet ledsaget samtidigt med inddragelse af behandlingsplanen som dexamethason, ranitidin, diphenhydramin, er på ingen måde har nogen virkning på dets binding til proteiner i blodplasmaet.

Interaktioner Paclitaxel med andre lægemidler, afhængigt af de dannede kombinationer, kan enten forøge eller endda reducere sværhedsgraden af visse aspekter af dets anvendelse. I nogle tilfælde kan dette medvirke til at opnå en bedre terapeutisk virkning af lægemidlet, mens det i andre kan føre til et fald i effektiviteten af dets anvendelse. Alle disse faktorer skal tages i betragtning ved udarbejdelsen af en rationel behandlingsplan.

[32], [33], [34], [35],

Opbevaringsforhold

Lægemidlet er et potent lægemiddel, og på grund af dette, i overensstemmelse med kriterierne i de særlige betingelser, i hvilke lægemidler bør opbevares, tilhører en gruppe B. Dette betyder, at vilkårene for opbevaring af paclitaxel primært kræver særlige sikkerhedsforanstaltninger, samt det faktum, at Det skal holdes adskilt fra alle andre farmakologiske produkter.

Vi kan ikke ignorere sådan en bestemt funktion som det faktum, at nogle af komponenterne indeholdt i Paclitaxel kan forårsage ekstraktion af di-2-geksilftalata (° P) af blødgjorte beholdere, som er fremstillet af polyvinylchlorid. Og jo længere lægemidlet opbevares i en sådan beholder, desto mere øges koncentrationen i opløsningen, og derfor vaskes DEHP'en med stadig større grad. På dette grundlag, hvordan man opbevarer og bruger til indførelsen af lægemidlet, skal man bruge udstyr i fremstillingen, som ikke blev anvendt polyvinylchlorid.

Opbevaringsbetingelserne for Paclitaxel i resten er stort set ikke meget forskellige fra de grundlæggende regler og principper, som de skal overholdes, når de behandler mange af lægemidlerne. Dette vedrører først og fremmest behovet for at sikre det passende temperaturregime (i dette tilfælde er det 25 grader Celsius) og udelukke lys. Traditionel er også en anbefaling at holde medicin, hvor de ikke kan komme i hænderne på børn.

[36], [37], [38]

Holdbarhed

Holdbarheden af lægemidlet er 2 år fra fremstillingsdatoen angivet på pakningen. Brug ikke Paclitaxel efter den angivne udløbsdato.