Nevirapin

Nevirapin er et antiviralt lægemiddel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Indikationer Nevirapin

Det bruges til behandling af personer med HIV-1- infektion (taget i kombination med mindst 2 antiretrovirale lægemidler).

Derudover bruges lægemidlet til at forhindre overførsel af HIV-1 fra en gravid kvinde til hendes barn (hos de mødre, der ikke modtog antiretroviral behandling under fødslen).

[ 6 ], [ 7 ]

Udgivelsesformular

Produktet fås i 0,2 g tabletter i polyethylenflasker med 30 eller 60 stk. Æsken indeholder 1 flaske.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamik

Nevirapin er et ikke-nukleotidstof, der hæmmer HIV-1-typen revertase. Det er direkte forbundet med revertase og blokerer derved aktiviteten af polymeraser, der er afhængige af DNA og RNA. Som følge heraf sker der destruktion, der påvirker enzymets katalytiske region.

Lægemidlet konkurrerer ikke med nukleosid eller matrix 3-fosfater og hæmmer ikke aktiviteten af human DNA-polymerase (type α, β og γ eller δ) og HIV-2 revers transkriptase.

Kombination med didanosin eller zidovudin forårsager et fald i antallet af virus i serum og øger antallet af CD4+ celler.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Farmakokinetik

Ved oral administration absorberes nevirapin med en høj hastighed (mere end 90%) hos både frivillige og HIV-inficerede personer. Efter en enkelt dosis på 0,2 g observeres plasma Cmax-værdier efter 4 timer og er cirka 2 ± 0,4 μg/ml (svarende til 7,5 μmol). Efter et behandlingsforløb observeredes en lineær stigning i plasma Cmax-værdierne for nevirapin i doser på 0,2-0,4 g pr. dag.

Indtagelse af mad, syreneutraliserende midler og anden medicin, der indeholder et alkalisk bufferelement (f.eks. didanosin), påvirker ikke graden af lægemidlets absorption.

Nevirapin er en lipofil komponent, der næsten ikke ioniseres, når den udsættes for fysiologisk pH. Når det injiceres intravenøst i en rask voksen, er Vd cirka 1,21 ± 0,09 L/kg, hvilket indikerer god fordeling af lægemidlet i vævet. Lægemiddelniveauerne i cerebrospinalvæsken er 45 % (± 5 %) af dets plasmaværdier.

Med plasmaniveauer inden for området 1-10 μg/ml syntetiseres stoffet med protein med 60%.

Cssmin-værdierne for lægemidlet er cirka 4,5 ± 1,9 μg/ml og opnås med en dosis på 0,4 g af stoffet pr. dag.

Metaboliske processer forekommer ved hjælp af mikrosomale leverenzymer i hæmoprotein P450-systemet (primært CYP3A-isoenzymer). Som følge heraf dannes adskillige hydroxylerede metaboliske produkter.

Udskillelse af lægemidlet sker gennem nyrerne (ca. 80%) i form af metaboliske produkter konjugeret med deltagelse af glucuronsyre, samt en lille del af stoffet i uændret tilstand.

Nevirapin er et stof, der inducerer mikrosomale enzymer i CYP-systemet.

Efter oral administration af 0,2 g to gange dagligt i 0,5-1 måned øges lægemidlets tilsyneladende clearance med 1,5-2 gange sammenlignet med en enkelt dosis af samme dosis. Halveringstiden i det terminale stadie falder fra 45 timer efter en enkelt dosis til 25-30 timer efter et behandlingsforløb. Disse parametre ændrer sig på grund af farmakokinetisk selvinduktion.

Hos HIV-1-inficerede børn steg AUC og Cmax proportionalt med stigende dosis. Når absorptionen var fuldstændig, faldt plasmaniveauerne af nevirapin lineært over tid.

Lægemiddelclearance, når den omregnes til vægt, viser den maksimale værdi hos spædbørn i alderen 1-2 år, hvorefter den falder proportionalt med personens modning. Lægemiddelclearance-niveauet hos personer under 8 år er halvt så højt som hos voksne. Halveringstiden efter at have nået Css-mærket er i gennemsnit cirka 25,9 ± 9,6 timer (i kategorien spædbørn med HIV-1, hvis gennemsnitsalder er 11 måneder).

Efter langvarig brug ændres lægemidlets halveringstid i terminalfasen afhængigt af alder og har følgende indikatorer:

• spædbørn 2-12 måneder – 32 timer;
• børn 1-4 år – 21 timer;
• børn i alderen 4-8 år – 18 timer;
• over 8 år – 28 timer.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering og indgivelse

Efter oral administration af 0,2 g af lægemidlet én gang dagligt af en voksen, hver dag i de første 2 uger (introduktionsfasen), øges dosis til 0,2 g med 2 doser dagligt hver dag (i kombination med mindst 2 antiretrovirale lægemidler).

Børn i alderen 2 måneder til 8 år skal tage 4 mg/kg af stoffet én gang dagligt i de første 2 uger, og senere – 7 mg/kg to gange dagligt. Børn over 8 år får ordineret 4 mg/kg én gang dagligt i de første 2 uger, og senere – 4 mg/kg to gange dagligt.

Personer i alle aldre kan maksimalt tage 0,4 g af lægemidlet om dagen.

Personer, der udvikler udslæt i løbet af den 2 ugers introduktionsfase af medicinen, bør ikke få deres dosis øget, før udslættet er helt forsvundet.

For at forhindre overførsel af HIV fra en gravid kvinde til hendes barn er det nødvendigt at tage 0,2 g af stoffet én gang under fødslen, og derefter, i løbet af de næste 72 timer fra fødslen, administrere 2 mg/kg af lægemidlet oralt til den nyfødte én gang.

Ved moderate ændringer i leverfunktionsværdierne (undtagen GGT) bør Nevirapin seponeres, indtil disse værdier vender tilbage til det oprindelige niveau, hvorefter lægemidlet anvendes i en dosis på 0,2 g dagligt. En yderligere dosisøgning (0,2 g 2 gange dagligt) bør ske med stor forsigtighed efter lang tids overvågning af patientens tilstand. Hvis leverværdierne ændrer sig igen, bør behandlingen seponeres permanent.

For personer, der ikke har taget lægemidlet i mere end 7 dage, bør behandlingen genoptages, startende med en dosis på 0,2 g pr. dag, i 2 uger, og derefter øges til 2 gange den samme dosis pr. dag.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Brug Nevirapin under graviditet

Der har ikke været tilstrækkelige kliniske tests af lægemidlets sikkerhed under graviditet, der ville være strengt kontrollerede. Der er bevis for, at stoffet let krydser placenta. Nevirapin må kun ordineres til gravide kvinder i situationer, hvor det er mere sandsynligt, at det er gavnligt for kvinden end at skade fosteret.

Lægemidlet udskilles i modermælk, så hvis du har brug for at tage det under amning, skal du først stoppe med at amme.

Som et profylaktisk middel, der forhindrer overførsel af HIV-1 fra en gravid kvinde til hendes barn, har lægemidlet vist sin sikkerhed og terapeutiske effekt, når det administreres oralt under fødslen i en enkelt dosis på 0,2 g, samt i en enkelt dosis på 2 mg/kg givet til en nyfødt inden for 72 timer efter fødslen.

Under behandlingen er det nødvendigt at bruge barriereprævention.

Dyreforsøg har ikke vist tilstedeværelsen af lægemidlets teratogene egenskaber. Et fald i fertiliteten hos hunrotter blev påvist efter brug af lægemidlet i doser, hvor det aktive element kommer ind i blodbanen (de blev bestemt af AUC-niveauet, hvilket er omtrent det samme som det akkumulerede ved introduktion af de anbefalede terapeutiske doser af lægemidlet).

Kontraindikationer

Det er kontraindiceret at bruge medicinen, hvis du har en intolerance over for den.

[ 21 ]

Bivirkninger Nevirapin

Indtagelse af kapsler kan føre til udvikling af nogle bivirkninger:

• Lidelser af dermatologisk art: hududslæt af erytematøs makulopapulær art, hvor der undertiden opstår kløe (normalt i ansigtet, kroppen eller lemmerne). Ofte opstår sådanne udslæt i løbet af de første 28 dage af behandlingen;
• Allergiske læsioner: muskelsmerter eller ledsmerter, feber og lymfadenopati kan forekomme med følgende tegn (eosinofili, hepatitis eller granulocytopeni, samt nedsat nyrefunktion og manifestationer, der indikerer skade på andre indre organer). Urticaria, anafylaktiske symptomer, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ødem og TEN (som sjældent forårsager død) udvikles også;
• Fordøjelsesforstyrrelser: en stigning i GGT-aktivitet observeres ofte. En stigning i total bilirubin og alkalisk fosfataseaktivitet med AST og ALAT kan observeres, såvel som udvikling af diarré, mavesmerter og opkastning med kvalme. Der har været isolerede rapporter om forekomst af hepatotoksiske tegn i et alvorligt stadium eller gulsot;
• symptomer forbundet med det hæmatopoietiske system: udvikling af granulocytopeni (ofte hos børn);
• problemer med centralnervesystemet: hovedpine og en følelse af ekstrem træthed eller døsighed.

[ 22 ]

Overdosis

Tegn på forgiftning observeres ved brug af en daglig dosis på 0,8-6 g af lægemidlet i 15 dage. De manifesterer sig i form af allergisymptomer (såsom angioødem, nodulært erytem og udslæt på epidermis), lungeinfiltrat, kortvarig svimmelhed, vægttab, forhøjede transaminaseniveauer og udvikling af generelle tegn på utilpashed (såsom hovedpine, opkastning, døsighed eller træthed, samt kvalme og feber).

Lægemidlet har ingen modgift. For at eliminere lidelserne udføres gastrointestinal skylning, enterosorbenter (såsom aktivt kul) ordineres, og symptomatiske procedurer udføres.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Efter samtidig brug med lægemidlet kan der forekomme et fald i plasmaniveauerne af hormonelle orale præventionsmidler, hvilket svækker deres terapeutiske effektivitet.

Kombination af lægemidlet med ketoconazol fører til et fald i Cmax- og AUC-niveauerne for sidstnævnte. Samtidig øger ketoconazol plasmaværdierne af nevirapin med cirka 15-28%. Derfor kan disse lægemidler ikke anvendes samtidigt.

Kombination med cimetidin fører til en stigning i stoffets minimums-Css-værdier i plasma sammenlignet med brug uden cimetidin.

Erythromycin med ketoconazol er i stand til at svække processerne for dannelse af hydroxylerede metaboliske produkter af nevirapin betydeligt.

Lægemidlet påvirker ikke rifampicins farmakokinetiske egenskaber, men samtidig fører rifampicin til et signifikant fald i lægemidlets AUC-niveau og Cmin-værdier. Kombineret brug med rifabutin fører til et fald i nevirapinværdier. Der er i øjeblikket for lidt information til at afgøre behovet for at ændre lægemidlets dosis, når det kombineres med rifabutin eller rifampicin.

Da lægemidlet inducerer aktiviteten af CYP3A- og CYP2B6-isoenzymer, kan der observeres et fald i plasmaniveauerne af disse lægemidler i tilfælde af kombination med lægemidler, der undergår aktiv metabolisme ved hjælp af ovennævnte enzymer.

Kombineret brug af lægemidlet med lægemidler, der indeholder perikon, kan føre til et fald i nevirapinniveauer under lægemiddelgrænsen, hvorved lægemidlets virologiske effekt forsvinder, og virussen bliver resistent over for lægemidlet. I denne henseende bør en sådan lægemiddelkombination opgives.

Lægemidlet kan reducere plasmaniveauet af metadon. Dette skyldes de særlige forhold ved sidstnævntes metabolisme - Nevirapin øger den hepatiske metabolisme af metadon. Hos personer, der tager disse lægemidler samtidigt, har der været tilfælde af abstinenssyndrom af narkotisk karakter. På grund af dette er det nødvendigt at overvåge patientens tilstand og justere metadondosis i tide, når man bruger en sådan kombination.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Opbevaringsforhold

Nevirapin bør opbevares ved temperaturer, der ikke overstiger 30 °C.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Holdbarhed

Nevirapin må anvendes inden for 36 måneder fra lægemidlets frigivelsesdato.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Analoger

En analog af det terapeutiske lægemiddel er medicinen Viramun.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Anmeldelser

Nevirapin betragtes som et effektivt lægemiddel, der fuldt ud udfører sin terapeutiske funktion. Personer, der nøje følger lægens anbefalinger, oplever ingen negative symptomer og har god tolerance over for lægemidlet.

Ifølge læger er lægemidlets mest alvorlige negative egenskab, at det skader leveren. I denne henseende bør patienten under behandlingen gennemgå regelmæssige lægeundersøgelser og tests - denne instruktion skal følges nøje for at undgå udvikling af alvorlige konsekvenser.