Myelomatose

Multipelt myelom (myelomatose; plasmacellemyelom) er en plasmacelletumor, der producerer monoklonalt immunoglobulin, som invaderer og ødelægger nærliggende knoglevæv.

De mest almindelige manifestationer af sygdommen er knoglesmerter, nyresvigt, hypercalcæmi, anæmi og tilbagevendende infektioner. Diagnosen kræver tilstedeværelse af M-protein (ofte til stede i urin og fraværende i serum), destruktive forandringer i knoglerne, bestemmelse af lette kæder i urin og forhøjet plasmacelletælling i knoglemarven. Knoglemarvsbiopsi er normalt påkrævet. Specifik behandling omfatter standardkemoterapi (normalt med alkylerende midler, glukokortikoider, antracykliner, thalidomid) og højdosis melphalan med autolog perifer blodstamcelletransplantation.

Incidensen af multipelt myelom er 2 til 4 pr. 100.000 indbyggere. Forholdet mellem mænd og kvinder er 6:1, og de fleste patienter er over 40 år. Incidensen hos sorte er dobbelt så høj som hos hvide. Ætiologien er ukendt, selvom kromosomale og genetiske faktorer, stråling og kemiske forbindelser spiller en rolle.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofysiologi af multipelt myelom

Plasmacelletumorer (plasmacytomer) producerer IgG hos omkring 55% og IgA hos omkring 20% af patienter med myelomatose. Bence Jones proteinuri, som er tilstedeværelsen af frie monoklonale K- eller X-lette kæder i urinen, findes hos 40% af disse patienter. Hos 15-20% af patienterne udskiller plasmaceller kun Bence Jones-protein. Disse patienter har en højere forekomst af knogledestruktion, hypercalcæmi, nyresvigt og amyloidose end andre patienter med myelomatose. IgD-myelom forekommer i omkring 1% af tilfældene.

Diffus osteoporose eller lokaliseret ødelæggelse af knoglevæv udvikler sig oftest i bækkenknoglerne, rygsøjlen, ribbenene og kraniet. Læsionerne skyldes erstatning af knoglevæv med et spredende plasmacytom eller aktivering af osteoklaster med cytokiner udskilt af maligne plasmaceller. Osteolytiske læsioner er normalt multiple, men solitære intraossøse tumorer findes undertiden. Ekstraossøse plasmacytomer er sjældne, men kan findes i ethvert væv, især i de øvre luftveje.

Hypercalcæmi og anæmi er normalt til stede. Nyresvigt (myelomnyre) er almindeligt, hvilket skyldes fyldning af nyretubuli med proteinmasser, atrofi af epitelcellerne i tubuli og udvikling af interstitiel fibrose.

Øget modtagelighed for bakterieinfektioner skyldes nedsat produktion af normalt immunglobulin og andre faktorer. Sekundær amyloidose forekommer hos 10% af patienter med myelom, oftest hos patienter med Bence Jones proteinuri.

Symptomer på multipelt myelom

Vedvarende knoglesmerter (især i rygsøjlen og brystet), nyresvigt og tilbagevendende bakterieinfektioner er de mest almindelige manifestationer af multipelt myelom. Patologiske frakturer er almindelige. Vertebral destruktion kan resultere i rygmarvskompression og paraplegi. Det dominerende symptom er ofte anæmi, hvilket kan være den eneste grund til at undersøge patienten; nogle patienter har manifestationer af hyperviskositetssyndrom (se nedenfor). Perifer neuropati, karpaltunnelsyndrom, unormal blødning og symptomer på hypercalcæmi (f.eks. polyuri, polydipsi) er almindelige. Lymfadenopati og hepatosplenomegali er usædvanlige hos patienter med multipelt myelom.

Diagnose af multipelt myelom

Myelomatose mistænkes hos patienter over 40 år med uforklarlige knoglesmerter (især om natten eller i hvile), andre typiske symptomer eller laboratorieafvigelser såsom forhøjede proteinniveauer i blod og urin, hypercalcæmi, nyresvigt eller anæmi. Undersøgelsen omfatter rutinemæssige blodtal, proteinelektroforese, radiografisk undersøgelse og knoglemarvsundersøgelse.

Varianter af manifestationer af multipelt myelom

Form	Karakteristisk
Ekstramedullært plasmacytom	Plasmacytomer findes uden for knoglemarven.
Solitært knogleplasmacytom	En enkelt knoglelæsion af plasmacytom, som normalt producerer M-protein
Osteosklerotisk myelom (POEMS syndrom)	Polyneuropati (kronisk inflammatorisk polyneuropati), organomegali (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati), endokrinopati (f.eks. gynækomasti, testikelatrofi), M-protein, hudforandringer (f.eks. hyperpigmentering, øget hårvækst)
Ikke-sekretorisk myelom	Fravær af M-protein i serum og urin, tilstedeværelse af M-protein i plasmaceller

Standardblodprøver omfatter et komplet blodtal, ESR og blodkemi. Anæmi er til stede hos 80% af patienterne, normalt normocytisk-normokrom med dannelse af flere agglutinater, normalt inklusive 3 til 12 røde blodlegemer.

Antallet af hvide blodlegemer og blodplader er normalt normalt. Niveauet af urinsyre, serumkreatinin og urinsyre er ofte forhøjet, og ESR kan overstige 100 mm/t. Aniongabet er undertiden lavt. Hypercalcæmi er til stede ved diagnose hos 10% af patienterne.

Serumproteinelektroforese udføres, og hvis der ikke opnås et definitivt resultat, udføres 24-timers urinkoncentratproteinelektroforese. Serumproteinelektroforese detekterer M-protein hos 80-90% af patienterne. De resterende 10-20% af patienterne detekterer normalt frie monoklonale lette kæder (Bence Jones-protein) eller IgD. Hos disse patienter detekterer urinproteinelektroforese næsten altid M-protein. Immunfikseringselektroforese identificerer immunoglobulinklassen af M-protein og detekterer ofte letkædeprotein, hvis serumproteinimmunoelektroforese var falsk negativ. Immunfikseringselektroforese anbefales, hvis serumproteinelektroforese var negativ, og der er en stærk mistanke om myelom.

Røntgenundersøgelsen omfatter generelle billeder af skeletknoglerne. I 80% af tilfældene er der diffus osteoporose eller lytiske forandringer af afrundede knogler. Radionuklid knoglescanning er normalt ikke informativ. MR kan give et mere detaljeret billede og anbefales, hvis der er smerter og neurologiske symptomer, og der ikke er data fra konventionel radiografi.

Der udføres også knoglemarvsaspiration og biopsi, hvilket afslører diffus fordeling eller akkumulering af plasmaceller, hvilket indikerer tilstedeværelsen af en knoglemarvstumor. Knoglemarvsskaden er normalt ujævn, og oftere bestemmes et øget antal plasmaceller med varierende grader af modning. Nogle gange er antallet af plasmaceller normalt. Plasmacellernes morfologi afhænger ikke af den syntetiserede klasse af immunoglobulin.

Hos en patient med serum M-protein er der grund til at mistænke myelomatose, hvis Bence Jones proteinuri-niveauet er højere end 300 mg/24 timer, osteolytiske læsioner (uden tegn på metastatisk cancer eller granulomatøs sygdom) og tilstedeværelsen af forhøjede plasmaceller i knoglemarven.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Behandling af multipelt myelom

Patienter kræver omfattende støttende behandling. Ambulant støttende behandling hjælper med at opretholde knogletætheden. Smertestillende midler og palliative doser af strålebehandling (18-24 Gy) kan lindre knoglesmerter. Strålebehandling kan dog interferere med kemoterapi. Alle patienter bør også modtage bisfosfonater, som reducerer risikoen for skeletkomplikationer, lindrer knoglesmerter og har antitumoraktivitet.

Tilstrækkelig hydrering er forebyggelsen af nyreskade. Selv patienter med langvarig, massiv Bence Jones proteinuri (10-30 g/dag) kan bevare nyrefunktionen, hvis de opretholder en urinproduktion på mere end 2000 ml/dag. Hos patienter med Bence Jones proteinuri kan dehydrering ledsagende administration af højosmolær intravenøs kontrastmiddel forårsage akut nyresvigt.

Hypercalcæmi behandles med rigelig hydrering og bisfosfonater, undertiden med prednisolon 60-80 mg oralt dagligt. Selvom de fleste patienter ikke har brug for allopurinol, er 300 mg dagligt indiceret ved nyresvigt eller symptomer på hyperurikæmi.

Profylaktisk vaccination mod pneumokokinfektion og influenza er indiceret. Antibiotika ordineres til dokumenterede bakterieinfektioner, og rutinemæssig profylaktisk antibiotikabehandling anbefales ikke. Profylaktisk intravenøs immunglobulin kan reducere risikoen for infektiøse komplikationer og ordineres normalt til patienter med hyppige tilbagevendende infektioner.

Rekombinant erythropoietin (40.000 U subkutant 3 gange om ugen) anvendes til patienter med anæmi, der ikke korrigeres ved kemoterapi. Hvis anæmi fører til kardiovaskulære lidelser, anvendes transfusioner af røde blodlegemer. Hvis hyperviskositetssyndrom udvikles, udføres plasmaferese. Kemoterapi er indiceret for at reducere serum- eller urin-M-protein. Postcytostatisk neutropeni kan bidrage til udvikling af infektiøse komplikationer.

Standardkemoterapi består normalt af kure med oral melphalan [0,15 mg/(kg x dag) oralt] og prednisolon (20 mg 3 gange dagligt) hver 6. uge, med respons vurderet efter 3-6 måneder. Polykemoterapi kan udføres ved hjælp af forskellige regimer med intravenøs administration af lægemidler. Disse regimer forbedrer ikke den langsigtede overlevelse sammenlignet med kombinationen af melphalan og prednisolon, men kan give et hurtigere respons hos patienter med nedsat nyrefunktion. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation er indiceret til patienter under 70 år med tilstrækkelig hjerte-, lever-, lunge- og nyrefunktion med stabil sygdom eller et godt respons efter flere kure med standardkemoterapi. Disse patienter modtager initial kemoterapi med vincristin, doxorubicin og dexamethason eller dexamethason med thalidomid. Når administration af myeloid vækstfaktor er nødvendig, ordineres der ikke lægemidler, der undertrykker knoglemarvsfunktionen, alkylerende midler og nitrosourea. Allogen transplantation med ikke-myeloablative konditioneringsregimer (f.eks. lavdosis cyclophosphamid og fludarabin eller strålebehandling) kan forbedre sygdomsfri overlevelse til 5-10 år hos nogle patienter på grund af nedsat toksicitet og tilstedeværelsen af en immun allogen anti-myelomeffekt. Denne metode er indiceret til patienter under 55 år med god fysiologisk reserve. Ved recidiverende eller refraktær myelom anvendes nye lægemidler (thalidomid, immunmodulerende lægemidler, proteasomhæmmere); effekten af disse lægemidler som førstelinjebehandling undersøges.

Vedligeholdelsesbehandling udføres med ikke-kemoterapeutiske lægemidler, herunder interferon, som giver langvarige virkninger, men har nogle bivirkninger. Brugen af glukokortikoider som vedligeholdelsesbehandling undersøges.

Prognose for multipelt myelom

Multipelt myelom er en progressiv sygdom med en median overlevelse på omkring 3-4 år med standardkemoterapi og omkring 4-5 år med højdosiskemoterapi og stamcelletransplantation. Behandling forbedrer livskvaliteten og den forventede levetid hos 60 % af patienterne. Ugunstige prognostiske tegn ved diagnose inkluderer høje M-proteinniveauer i serum eller urin, forhøjede serum beta2 mikroglobulinniveauer (> 6 μg/ml), diffuse knoglelæsioner, hypercalcæmi, anæmi og nyresvigt.