Medocardil

Medocardil er et lægemiddel, der blokerer aktiviteten af α- og β-adrenerge receptorer.

Indikationer Medocardil

Det bruges til behandling af primær hypertension (både i kombination med andre antihypertensive lægemidler (især thiaziddiuretika) og som monoterapi).

Det ordineres også til stabil angina pectoris, som er kronisk af natur.

Det ordineres til stabil hjertesvigt (som et supplement til standardbehandling med digoxin, diuretika eller ACE-hæmmere) for at forhindre sygdomsprogression hos personer med hjertesvigt klasse 2-3 (ifølge NYHA-klassifikationen).

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Lægemidlet frigives i tabletter, pakket i blisterpakninger med 10 stk. Pakken indeholder 3 eller 10 sådanne plader.

[ 3 ]

Farmakodynamik

Carvedilol er en ikke-selektiv β-blokker med vasodilaterende egenskaber. Derudover har den antiproliferative og antioxidante virkninger.

Den aktive ingrediens er et racemat. Forskellige enantiomerer adskiller sig i deres metaboliske processer og medicinske virkninger. S(-)-enantiomeren er involveret i blokering af α1- og β-adrenoreceptorer, mens R(+)-enantiomeren kun er i stand til at blokere α1-adrenoreceptorer.

Ikke-selektiv hjerteblokade af β-adrenoreceptorer, der udvikles under påvirkning af lægemidler, reducerer blodtryk, hjerteminutvolumen og hjertefrekvensen. Carvedilol reducerer trykket i lungearterierne samt i højre atrium. Ved at blokere aktiviteten af α1-adrenoreceptorer fører stoffet til udvidelse af perifere kar og reducerer den systemiske vaskulære modstand. Disse effekter gør det muligt at reducere belastningen på hjertemusklen og forhindre forekomsten af anginaanfald.

Hos personer med hjertesvigt fører denne effekt til en stigning i venstre ventrikels uddrivningsfraktion og et fald i manifestationerne af patologi. Dette er den effekt, der observeres hos personer med venstre ventrikeldysfunktion.

Carvedilol har ikke en ICA, der ligner propranolol, og som har en membranstabiliserende effekt. Plasmareninaktiviteten falder, og væske tilbageholdes sjældent i kroppen. Effekten på hjertefrekvens og blodtryk udvikler sig 1-2 timer efter indtagelse af lægemidlet.

Hos personer med forhøjet blodtryk på baggrund af sund nyrefunktion reducerer lægemidlet modstanden i blodkarrene i nyrerne. Samtidig observeres der ingen mærkbare ændringer i processerne for renal blodcirkulation, glomerulær filtration og elektrolytudskillelse. Understøttelse af perifer cirkulation hjælper med at minimere tilfælde af afkøling af ekstremiteterne, hvilket ofte observeres under behandling med β-blokkere.

Lægemidlet påvirker normalt ikke serumlipoproteinniveauerne.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Når carvedilol indtages oralt, absorberes det næsten fuldstændigt og med en høj hastighed, mens det næsten syntetiseres fuldstændigt med intraplasmatisk protein. Distributionsvolumener er cirka 2 l/kg. Plasmaværdierne af lægemidlet er proportionale med størrelsen af den indtagne dosis.

Den betydelige metaboliske nedbrydning, der observeres efter den første leverpassage (hovedsageligt med deltagelse af leverenzymerne CYP2D6 og CYP2C9), fører til, at stoffets biotilgængelighed kun når ca. 30%. I processen dannes 3 aktive metaboliske produkter, der har en β-blokerende effekt. En af disse komponenter (en 4'-hydroxyphenylderivatforbindelse) har en højere (13 gange) β-blokerende effekt end carvedilol. I sammenligning med det aktive stof har de aktive metaboliske produkter en svagere vasodilatorisk effekt. På grund af stereoselektiv metabolisme er plasmaværdierne for R(+) carvedilol to/tre gange højere end værdierne for S(-) carvedilol.

Mængden af aktive metaboliske produkter i plasma er cirka ti gange lavere end værdierne for carvedilol. Halveringstiden er også meget forskellig - den er 5-9 timer for R(+)-stoffet og 7-11 timer for S(-)-stoffet.

Hos ældre stiger plasmaniveauet af carvedilol med 50 %. Hos personer med levercirrose firedobles lægemidlets biotilgængelighed, og plasma Cmax er fem gange højere end de samme værdier hos en rask person.

Hos personer med nedsat leverfunktion stiger biotilgængeligheden til 80% på grund af et fald i førstepassagemetabolisk nedbrydning.

Da udskillelse af carvedilol primært forekommer i afføringen, er det usandsynligt, at personer med nyreproblemer oplever betydelig ophobning af lægemidlet.

Indtagelse af mad sænker lægemidlets absorptionshastighed i maven, men påvirker ikke dets biotilgængelighedsværdier.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering og indgivelse

For at forhindre ortostatiske symptomer og langsom absorption tages medicinen sammen med mad i tilfælde af hjertesvigt. Portionsstørrelsen bestemmes individuelt. Medocardil bør skylles med almindeligt vand. Terapien bør startes med små portioner, som gradvist øges, indtil den optimale terapeutiske effekt er opnået.

Terapiprocessen stoppes gradvist, og dosis reduceres over 1-2 uger. I tilfælde, hvor behandlingen blev afbrudt i mere end 14 dage, er det nødvendigt at genoptage den, startende med en lille dosis.

Primær hypertension.

I den indledende fase bør lægemidlet tages i en dosis på 12,5 mg (om morgenen efter morgenmad) eller i en dosis på 6,25 mg med 2 anvendelser dagligt (om morgenen og om aftenen). Efter 2 dages behandling øges dosis til 25 mg, med 1 anvendelse om morgenen (1 tablet med et volumen på 25 mg) eller med 2 anvendelser af 12,5 mg dagligt. Efter 2 uger er det tilladt at øge dosis igen til 25 mg 2 gange dagligt.

Den maksimalt tilladte enkeltdosis til behandling af hypertension er 25 mg, og den maksimale dosis pr. dag i alt er 50 mg.

I starten skal personer med hjertesvigt, når de behandler forhøjet blodtryk, tage 3,125 mg af lægemidlet to gange dagligt.

Hvis en dosis på 3,125 mg er nødvendig, er det nødvendigt at anvende medicinske former af carvedilol, der indeholder den tilsvarende mængde af det aktive element.

En stabil form for angina pectoris, der er kronisk af natur.

I starten tages 12,5 mg af lægemidlet dagligt (2 gange dagligt efter måltider). Efter 2 dage kan dosis øges til 25 mg med 2 gange daglig brug.

Den maksimale dosis Medocardil til behandling af kronisk angina er 25 mg, taget to gange dagligt. Ved behandling af personer med hjertesvigt bør lægemidlet initialt ordineres i en dosis på 3,125 mg, taget to gange dagligt.

En stabil form for hjertesvigt, der er kronisk af natur.

Lægemidlet ordineres som et supplement til behandling af stabil hjertesvigt, mild eller moderat, samt svær hjertesvigt (lægemidlet bør kombineres med ACE-hæmmere, diuretika og digitalis-lægemidler). Det kan også anvendes af personer med intolerance over for ACE-hæmmere. Carvedilol kan kun ordineres efter afbalancering af doserne af ACE-hæmmere, diuretika og digitalis (hvis anvendt).

Dosisvalg foretages individuelt. I løbet af de første 2-3 timer fra første brug eller efter dosisøgning bør der udføres omhyggelig medicinsk overvågning for at kontrollere patientens tolerance over for lægemidlet. Hvis han/hun oplever en nedsat hjertefrekvens til under 55 slag i minuttet, er det nødvendigt at reducere carvediloldosis. Hvis der opstår tegn på forhøjet blodtryk, er det nødvendigt først at overveje muligheden for at reducere dosis af ACE-hæmmer eller diuretikum, og hvis denne foranstaltning er utilstrækkelig, skal dosis af Medocardil reduceres.

I den indledende fase af behandlingen eller efter dosisøgning kan der udvikles en midlertidig forstærkning af hjertesvigt. Ved sådanne lidelser øges dosis af diuretika. I nogle tilfælde er en midlertidig reduktion af carvediloldosis eller endda seponering af carvedilol nødvendig. Det er tilladt at øge dosis eller genoptage behandlingen, når den kliniske tilstand er normaliseret.

Den initiale dosis er 3,125 mg, taget to gange dagligt. Hvis denne dosis tolereres godt, kan den gradvist øges (med intervaller på 14 dage), indtil det optimale niveau er nået. Derefter tages medicinen i en dosis på 6,25 mg (2 gange dagligt), og senere - 12,5 mg (2 gange) og 25 mg (2 gange). Alle disse stigninger udføres forudsat at patienten tolererer den tidligere ordinerede dosis godt. Den højeste dosis bør tages, hvor god tolerance observeres. Det anbefales at tage maksimalt 25 mg af lægemidlet 2 gange dagligt. Personer, der vejer over 85 kg, må forsigtigt øge dosis til 50 mg, taget 2 gange dagligt.

[ 19 ], [ 20 ]

Brug Medocardil under graviditet

På grund af manglende kliniske data om virkningerne af Medocardil under graviditet er det umuligt at fastslå potentielle risici for fosterudviklingen. Det skal bemærkes, at β-blokkere har en farlig medicinsk virkning på fosteret - de kan fremkalde bradykardi, hypotension eller hypoglykæmi. Derfor bør lægemidlet ikke ordineres under graviditet.

Da der er mulighed for, at carvedilol kan udskilles i modermælken, bør amning ophøre under behandlingen.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• tilstedeværelsen af stærk følsomhed over for medicinske elementer;
• et kraftigt fald i blodtrykket (systolisk blodtryk er mindre end 85 mm Hg);
• hjertesvigt i dekompenseret eller ustabil form;
• hjertesvigt, som kræver administration af positive inotrope lægemidler eller diuretika;
• alvorlig bradykardi (under 50 slag/minut i hvile) samt blokade af 2. eller 3. grad (undtagen for personer, der bruger permanente pacemakere);
• kardiogent shock;
• spontan angina;
• Shorts syndrom (dette inkluderer sinoatriel blokade);
• obstruktive patologier, der påvirker luftvejene;
• historie med bronkospasmer eller astma;
• pulmonal hjertesygdom eller pulmonal hypertension;
• alvorlig leversvigt;
• metabolisk acidose;
• fæokromocytom (hvis ikke kontrolleret med en α-blokker).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bivirkninger Medocardil

Brug af carvedilol kan forårsage følgende bivirkninger:

• læsioner af infektiøs eller invasiv karakter: lungebetændelse eller bronkitis, samt infektioner i urinvejene eller det øvre luftvejssystem;
• immundysfunktion: overfølsomhed (tegn på allergi) samt anafylaktiske reaktioner;
• forstyrrelser i centralnervesystemet: svimmelhed, depression, søvnforstyrrelser, træthed, hovedpine, bevidsthedstab (normalt i den indledende fase af behandlingen) og paræstesi;
• manifestationer, der påvirker det kardiovaskulære systems aktivitet: bradykardi, angina med takykardi, ortostatisk kollaps, forhøjet blodtryk, perifere blodgennemstrømningsforstyrrelser (perifer karsygdom eller kolde ekstremiteter). Derudover observeres Raynauds syndrom eller claudicatio intermittens, hypervolæmi, progression af hjertesvigt, ødem (inklusive ortostatisk, perifer eller generaliseret, samt ødem i ben og kønsorganer) og blokade;
• problemer med luftvejene: lungeødem, tilstoppet næse, dyspnø og astma (hos personer med intolerance);
• fordøjelsesforstyrrelser: opkastning, dyspeptiske symptomer, forstoppelse, melena og kvalme, samt mavesmerter, diarré, parodontitis og mundtørhed;
• læsioner i epidermis: kløe, dermatitis, udslæt, lichen planus, urticaria, samt hyperhidrose, alopeci, allergisk eksantem, samt psoriasis eller dens forværring;
• forstyrrelser i de visuelle organers funktion: nedsat tåreproduktion (tørhed i øjets slimhinder), synshandicap og øjenirritation;
• metaboliske forstyrrelser: vægtøgning, problemer med blodsukkerkontrol (hyper- eller hypoglykæmi) hos diabetikere, samt hyperkolesterolæmi;
• læsioner, der påvirker muskuloskeletalsystemets funktion: ledsmerter, smerter i lemmerne og kramper;
• problemer med det urogenitale system: hæmaturi, urinvejsforstyrrelser, nyresvigt, albuminuri, impotens, nyreproblemer hos personer med diffus perifer arteriel sygdom, samt hyperurikæmi, urininkontinens hos kvinder og glukosuri;
• laboratorietestdata: forhøjede GGT- eller transaminaseniveauer i blodserum, udvikling af leukopeni eller trombocytopeni, hyponatriæmi, hyperkaliæmi, samt hypertriglyceridæmi eller anæmi, og derudover nedsatte protrombinværdier og forhøjede niveauer af kreatinin, alkalisk fosfatase eller urinstof;
• andet: smerter, asteni, influenzalignende symptomer, forhøjet temperatur. Derudover kan der under behandlingen opstå symptomer på latent diabetes, eller manifestationerne af en eksisterende diabetes kan forværres.

Bortset fra synsforstyrrelser, svimmelhed og bradykardi er alle andre ovennævnte bivirkninger uafhængige af dosering. Hovedpine, bevidsthedstab, asteni og svimmelhed er ofte milde og opstår normalt tidligt i behandlingen.

Hos personer med hjertesvigt kan yderligere forværring af sygdommen samt væskeretention udvikle sig som følge af at øge dosis af lægemidlet gennem titrering.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Overdosis

Tegn på forgiftning: et kraftigt fald i blodtrykket (systolisk aflæsning er op til 80 mm), udvikling af bradykardi (under 50 slag/minut), hjertesvigt, luftvejsforstyrrelser (bronkiale spasmer), kardiogent shock, samt opkastning, forvirring og kramper (herunder generaliserede); derudover er der utilstrækkelig blodgennemstrømning eller hjertestop. Bivirkninger kan også forstærkes.

For at eliminere lidelserne er det nødvendigt at fremkalde opkastning og udføre maveskylning i løbet af de første timer, og derefter, på intensiv afdeling, overvåge vitale indikatorer og korrigere dem om nødvendigt.

Støttende procedurer:

• i tilfælde af svær bradykardi – brug 0,5-2 mg atropin;
• for at understøtte hjertets arbejde - 1-5 mg (op til maksimalt 10 mg) glukagon administreres intravenøst ved hjælp af jetmetoden, og derefter administreres glukagon gennem forlængede infusioner i portioner på 2-5 mg/time eller adrenomimetika (såsom isoprenalin eller orciprenalin) i portioner på 0,5-1 mg;
• Hvis en positiv inotrop effekt er påkrævet, skal der træffes en beslutning om at anvende PDE-hæmmere;
• Hvis der observeres en overvejende perifer vasodilaterende effekt, anvendes noradrenalin i gentagne doser svarende til 5-10 mcg eller i en infusion på 5 mcg/minut med efterfølgende titrering afhængigt af blodtryksværdier;
• til lindring af bronkiale spasmer - brug af β2-adrenomimetika i aerosolform eller, hvis der ikke er nogen effekt, intravenøst. Derudover kan intravenøs administration af aminofyllin udføres - gennem en langsom infusion eller injektion;
• i tilfælde af anfald – langsom intravenøs administration af clonazepam eller diazepam;
• I tilfælde af alvorlig forgiftning og udvikling af kardiogent shock fortsættes støttende procedurer, indtil patientens tilstand er normaliseret, idet der tages hensyn til carvedilols halveringstid.
• I tilfælde af udvikling af behandlingsresistent bradykardi er det nødvendigt at anvende en pacemaker.

[ 21 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Digoxin.

Kombination med Medocardil øger digoxinværdierne med cirka 15 %. Begge lægemidler hæmmer AV-ledningshastigheden. Øget monitorering af digoxinværdier er nødvendig i den indledende fase af behandlingen, under dosisjusteringer eller efter seponering af carvedilol.

Insulin eller antidiabetiske lægemidler taget oralt.

Medicin med β-blokerende effekt kan forstærke den blodsukkersænkende effekt og effekten af insulin sammen med orale antidiabetika. Symptomer på hypoglykæmi kan være svækkede eller maskerede (især takykardi), hvilket er grunden til, at personer, der tager orale antidiabetika eller insulin, konstant skal overvåge deres blodsukkerniveau.

Stoffer, der hæmmer eller stimulerer leverens stofskifteprocesser.

Rifampicin reducerer plasmaniveauerne af carvedilol med cirka 70 %. Der ses en stigning i AUC på cirka 30 % med cimetidin, men der observeres ingen ændring i Cmax.

Der bør udvises særlig opmærksomhed på personer, der tager medicin, der stimulerer blandede oxidaser (rifampicin), da dette kan sænke serumniveauet af carvedilol. Lægemidler, der hæmmer ovennævnte proces (cimetidin), bør heller ikke anvendes, da serumniveauerne kan stige. I betragtning af cimetidins svage effekt på lægemiddelniveauer er muligheden for enhver terapeutisk signifikant interaktion dog minimal.

Medicin, der sænker niveauet af katekolaminer.

Hos personer, der bruger lægemidler med β-blokerende effekt og stoffer, der kan sænke katekolaminniveauer (på denne liste methyldopa og gaunethedin med reserpin og guanfacin, samt MAO-hæmmere, eksklusive MAOI-B), er det nødvendigt nøje at overvåge udviklingen af tegn på hypotension eller svær bradykardi.

Ciclosporin.

Hos nyretransplantationspatienter med kronisk vaskulær afstødning blev der observeret en moderat stigning i de gennemsnitlige minimumsværdier for cyclosporin efter påbegyndelse af behandling med Medocardil. Cyclosporindosis bør reduceres for at opretholde værdierne inden for det lægemiddeleffektive område hos cirka 30 % af patienterne, mens andre ikke kræver en sådan justering. Hos sådanne patienter blev cyclosporindosis reduceret med gennemsnitligt cirka 20 %.

Omhyggelig overvågning af cyclosporinværdier er nødvendig fra tidspunktet for påbegyndelse af carvedilolbehandling, da de kliniske responser varierer meget mellem patienter.

Diltiazem, verapamil eller andre antiarytmika.

Kombination med lægemidlet kan øge sandsynligheden for AV-ledningsforstyrrelser. Der er isolerede rapporter om ledningsforstyrrelser (sjældent kompliceret af hæmodynamisk forstyrrelse) ved samtidig brug af carvedilol og diltiazem.

Som med andre lægemidler med β-blokerende virkning (ved oral anvendelse i kombination med Ca-kanalblokkere - diltiazem eller verapamil), er det nødvendigt at overvåge blodtryksværdier og udføre EKG-procedurer. Sådanne lægemidler må ikke administreres intravenøst.

Patientens tilstand bør overvåges nøje, når lægemidlet anvendes i kombination med amiodaron (oralt) eller antiarytmika i kategori I. Ventrikelflimmer, bradykardi og hjertestop er blevet observeret hos personer, der tager amiodaron kort efter påbegyndelse af β-blokkerbehandling. Der er mulighed for hjertesvigt ved behandling med intravenøse stoffer i kategori Ia eller Ic.

Clonidin.

Kombinationen af lægemidler med β-blokerende aktivitet og clonidin kan føre til en forstærkning af den hypotensive effekt og effekten på hjertefrekvensen. Når samtidig behandling med β-blokkere og clonidin ophører, bør β-blokkeren først seponeres. Derefter, efter et par dage, seponeres clonidinbehandlingen også ved gradvist at reducere dosis.

Antihypertensive lægemidler.

Ligesom andre lægemidler med β-blokerende effekt kan carvedilol forstærke effekten af andre lægemidler med hypotensiv effekt, der anvendes sammen med det (f.eks. antagonister af aktiviteten af α1-ender), eller forårsage et fald i blodtrykket i overensstemmelse med dets profil af negative reaktioner.

Bedøvelsesmidler.

Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed under anæstesi, da carvedilol og anæstetika udvikler en synergistisk negativ hypertensiv og inotrop effekt.

[ 22 ], [ 23 ]

Opbevaringsforhold

Medokardil skal opbevares utilgængeligt for små børn. Temperaturen bør ikke overstige 25 °C.

[ 24 ]

Holdbarhed

Medocardil kan anvendes inden for 24 måneder fra lægemidlets fremstillingsdato.

Ansøgning til børn

Det er forbudt at bruge Medocardil i pædiatri, da der ikke findes information om lægemidlets virkning og sikkerhed for denne patientgruppe.

Analoger

Lægemidlets analoger er følgende lægemidler: Atram, Kardivas, Karvedigamma, Dilator med Karvid og Karvedilol, samt Karvium, Cardilol, Corvazan med Karvetrend, Coriol med Karvidex, Protecard, Cardoz og Talliton.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Anmeldelser

Medokardil modtager et stort antal positive anmeldelser på medicinske fora. Både patienter og læger siger, at medicinen klarer sin terapeutiske funktion godt - den behandler sygdomme, der påvirker det kardiovaskulære system.