Medicin brugt til slagtilfælde

TAP (rekombinant vævsplasminogenaktivator, aktivase, alteplase)

Dosis til intravenøs administration - 0,9 mg/kg (ikke mere end 90 mg)

Aspirin

Ordineret med en dosis på 325 mg/dag i form af en tablet med et overtræk, der opløses i tarmen. Dosis reduceres til 75 mg/dag, hvis der opstår alvorlige mave-tarmproblemer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ticlopidin (Ticlid)

Den sædvanlige dosis er 250 mg, der indtages oralt 2 gange dagligt sammen med et måltid. En klinisk blodprøve med blodpladetælling og hvide blodlegemer udføres før behandlingsstart, derefter hver 2. uge i de første 3 måneder af behandlingen. Efterfølgende udføres hæmatologisk testning i henhold til kliniske indikationer.

Clopidogrel (Plavice)

Ordineret oralt i en dosis på 75 mg én gang dagligt

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipyridamol forlænget frigivelse (apreiox)

1 kapsel af lægemidlet indeholder 25 mg aspirin og 200 mg dipyridamol med forsinket frigivelse. Ordineret til 1 kapsel 2 gange dagligt.

[ 12 ]

Heparin

Intravenøs administration af heparin i fuld dosis udføres under kontrol af partiel tromboplastintid (under behandlingen bør denne indikator øges med 2 gange i forhold til kontroltiden). Den bedste kontrol af antikoagulationsniveauet opnås ved kontinuerlig infusion af heparin ved hjælp af en infusionspumpe med en hastighed på 1000 enheder i timen.

Hos patienter uden etableret hjerneinfarkt administreres heparin som en bolus i en dosis på 2500 til 5000 enheder for at opnå en hurtigere effekt. Partiel tromboplastintid bør måles hver 4. time, indtil indikatoren stabiliserer sig. På grund af risikoen for intrakranielle hæmoragiske komplikationer hos patienter med infarkter, startes infusionen uden en initial bolus. Risikoen for hæmoragiske komplikationer er størst umiddelbart efter administration af bolus. Da den antikoagulerende effekt indtræder hurtigt efter intravenøs administration af lægemidlet, bør behandlingen overvåges nøje og individualiseres så meget som muligt for at minimere risikoen for hæmoragiske komplikationer. I mangel af en terapeutisk effekt i de første 4 timer bør infusionshastigheden øges til 1200 enheder i timen.

Warfarin (Coumadin)

Terapien udføres under kontrol af International Normalized Ratio (INR), som er en kalibreret analog af protrombintid. Hos patienter med høj risiko for slagtilfælde (for eksempel ved tilstedeværelse af en kunstig hjerteklap eller tilbagevendende systemisk emboli) reduceres INR til et højere niveau (3-5). Hos alle andre patienter opretholdes INR på et lavere niveau (2-3).

Behandlingen startes med en dosis på 5 mg/dag, som opretholdes, indtil INR begynder at stige. INR bør overvåges dagligt, indtil den stabiliserer sig, derefter ugentligt og endelig månedligt. Hver gang justeres dosis en lille smule for at opnå den ønskede INR-værdi.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet, da det kan forårsage flere fostermisdannelser og dødfødsel. Da heparin ikke krydser placentabarrieren, bør det foretrækkes i tilfælde, hvor antikoagulant behandling er absolut nødvendig under graviditet.

Der bør udvises ekstrem forsigtighed ved ordination af warfarin til en patient med blødningstendens.

Ved længerevarende brug af warfarin er det vigtigt at overveje muligheden for interaktioner med andre lægemidler: Warfarins effektivitet kan øges eller mindskes af visse lægemidler. For eksempel kan en række lægemidler påvirke metabolismen af warfarin eller blodstørkningsfaktorer. Da denne effekt kan være midlertidig, kan gentagne justeringer af warfarindosis være nødvendige, når man tager andre lægemidler samtidig.

Lægemiddelinteraktioner kan føre til livstruende situationer, så patienten bør informere lægen om ethvert nyt lægemiddel, han eller hun begynder at tage. Alkohol og håndkøbsmedicin kan også interagere med warfarin, især lægemidler, der indeholder betydelige mængder vitamin K og E. Laboratorieovervågning bør øges, indtil effekten af det nye lægemiddel er kendt, og koagulationsparametrene har stabiliseret sig.

Udsigter til behandling med blodpladehæmmende midler og warfarin

Selvom aspirin reducerer risikoen for slagtilfælde hos patienter, der tidligere har haft et slagtilfælde eller en transfacial influenza (TIA), får mange patienter stadig tilbagevendende slagtilfælde på trods af behandling. Dens lave omkostninger og gunstige bivirkningsprofil gør aspirin til det foretrukne lægemiddel til langvarig behandling hos patienter med høj risiko for slagtilfælde. Patienter, der ikke kan tolerere aspirin, kan behandles med ticlopidin eller clopidogrel. Hvis standarddoser af aspirin ikke tolereres, kan en kombination af lavdosis aspirin og dipyridamol med forlænget frigivelse anvendes. Clopidogrel og kombinationen af aspirin og dipyridamol har fordele i forhold til ticlopidin på grund af deres mere gunstige bivirkningsprofil.

I tilfælde hvor der opstår tilbagevendende iskæmiske slagtilfælde eller transfaciale hæmmede anfald (TIA) under aspirinbehandling, anvendes warfarin ofte i praksis. Denne praksis er dog baseret på den misforståelse, at aspirin nødvendigvis bør forebygge slagtilfælde. Da nogle patienter er resistente over for aspirin, er det mere hensigtsmæssigt at skifte til clopidogrel eller ticlopidin frem for warfarin.

Neurobeskyttelse

Der findes i øjeblikket ingen neurobeskyttende midler, hvis effektivitet ved slagtilfælde er blevet overbevisende bevist. Selvom mange lægemidler har vist en signifikant neurobeskyttende effekt i eksperimenter, er dette endnu ikke blevet påvist i kliniske forsøg.

Ved hjerteiskæmi findes der veludviklede strategier, der samtidig genopretter perfusion og beskytter myokardiet mod skader forårsaget af utilstrækkelig energiforsyning. Neurobeskyttende metoder sigter også mod at øge hjernecellernes modstandsdygtighed over for iskæmi og genoprette deres funktion efter genoprettelse af blodforsyningen. Beskyttende terapi ved hjerteiskæmi reducerer belastningen på hjertet. Myokardiets energibehov reduceres ved at ordinere midler, der reducerer præ- og efterbelastning. En sådan behandling hjælper med at bevare hjertefunktionen længere og forsinke udviklingen af energimangel og celleskader. Det kan antages, at et fald i energibehovet ved cerebral iskæmi også kan beskytte celler mod iskæmi og fremme deres heling.

Ved at skabe en vævskulturmodel af cerebral iskæmi blev det muligt at fastslå de faktorer, der bestemmer neuronal følsomhed. Interessant nok ligner disse faktorer dem, der er vigtige for hjertemuskelfølsomhed.

Modstandsdygtighed over for skader bestemmes af evnen til at opretholde og genoprette cellulær homeostase. Cellernes hovedfunktioner er at opretholde iongradienter og oxidere cellulært "brændstof" for at opnå energi. Det antages, at NMDA-receptoren spiller en nøglerolle i udviklingen af iskæmi, da den ionkanal, den indeholder, tillader en massiv strøm af ioner at passere igennem, når den er åben. Desuden, som vist i figuren, er denne kanal permeabel for både natrium og calcium. Den energi, der produceres af mitokondrier i form af ATP, forbruges af Na ⁺ /K ⁺ ATPase, som pumper natriumioner ud af cellen. Mitokondrier udfører en bufferfunktion i forhold til calciumioner, hvilket kan påvirke cellens energistatus. Figuren afspejler ikke mange potentielt vigtige interaktioner mellem natrium, calcium, second messenger-systemer og energiforsyningsprocesser.

NMDA-receptorens komplekse struktur er repræsenteret af tre nummererede regioner. Region 1 er bindingsstedet for liganden, den excitatoriske neurotransmitter glutamat. Denne region kan blokeres af kompetitive receptorantagonister, såsom APV eller CPR. Region 2 er bindingsstedet i ionkanalen. Hvis denne region blokeres af en ikke-kompetitiv antagonist, såsom MK-801 eller cerestat, stopper ionernes bevægelse gennem kanalen. Region 3 er et kompleks af modulerende regioner, herunder bindingsstedet for glycin og polyaminer. En region, der er følsom over for oxidation og reduktion, er også blevet beskrevet. Alle tre af disse regioner kan være mål for neurobeskyttende midler. Koncentrationsgradienten af et antal ioner og forstyrrelse af calciumgradienten synes at være den vigtigste faktor, der forårsager celleskade. Streng kontrol over de oxidative processer er også en betingelse for at opretholde integriteten af cellulære strukturer. Forstyrrelse af redoxhomeostase med udvikling af oxidativ stress er den vigtigste faktor i celleskade. Det antages, at oxidativ stress er mest udtalt under reperfusion, men cellulær homeostase forstyrres også af selve iskæmien. Frie radikaler, hvis stigning i niveau er karakteristisk for oxidativ stress, opstår ikke kun i processen med mitokondrielle oxidative reaktioner, men også som et biprodukt af intracellulære signalprocesser. Således kan opretholdelse af calciumhomeostase og foranstaltninger til at begrænse produktionen af frie radikaler reducere celleskader ved cerebral iskæmi.

Eputamat- og NMDA-receptorer.

En af de vigtigste faktorer i neuronal skade er excitatoriske aminosyrer, hvoraf glutaminsyre (glutamat) er den vigtigste. Andre endogene forbindelser har også en excitatorisk effekt, herunder asparaginsyre (aspartat), N-acetyl-aspartyl-glutaminsyre og quinolinsyre.

Farmakologiske og biokemiske studier har identificeret fire hovedfamilier af excitatoriske aminosyrereceptorer. Tre af disse er ionotrope receptorer, som er ionkanaler, hvis tilstand moduleres af receptor-ligand-interaktioner. Den fjerde type er en metabotrop receptor, koblet til det andet messenger-system via et G-protein.

Af de tre ionotrope receptorer er NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorfamilien blevet undersøgt mest intensivt. Denne receptortype kan spille en nøglerolle i neuronal skade, da dens ionkanal er permeabel for både natrium og calcium. Da calcium spiller en ledende rolle i udviklingen af cellulær skade, er det ikke overraskende, at blokade af NMDA-receptorer har en neurobeskyttende effekt i en eksperimentel model af cerebral iskæmi hos forsøgsdyr. Selvom der er tegn på, at blokade af andre ionotrope excitatoriske aminosyrereceptorer kan have en beskyttende effekt i vævskultur og eksperimentelle modeller af slagtilfælde, er det kun NMDA-receptorantagonister, der i øjeblikket gennemgår omfattende kliniske forsøg. I betragtning af den vigtige rolle, som excitatoriske aminosyrer spiller i hjernefunktionen, kan det forventes, at lægemidler, der blokerer receptorer for disse stoffer, vil have adskillige og muligvis meget alvorlige bivirkninger. Prækliniske og kliniske forsøg indikerer, at selvom disse midler har negative virkninger på kognitiv funktion og forårsager sedation, er de generelt relativt sikre, måske fordi der er meget få excitatoriske aminosyrereceptorer uden for CNS.

I tilfælde af hjertemuskulatur er det tilstrækkeligt at reducere arbejdsbyrden til at øge myocytternes modstandsdygtighed over for skader. Der kan træffes ret radikale foranstaltninger i denne henseende, svarende til dem, der anvendes til at beskytte hjertet under transplantation. Denne tilgang har dog sine begrænsninger, da arbejdsbyrden ikke bør reduceres til et niveau, der ville kompromittere hjertefunktionen. I hjernen er det ikke nødvendigt fuldstændigt at blokere alle excitatoriske systemer og inducere koma for at beskytte neuroner mod iskæmi. Målet er naturligvis ikke at gøre neuroner usårlige for iskæmi, men snarere at øge deres modstandsdygtighed over for de negative virkninger af nedsat perfusion som følge af arteriel okklusion.

Der findes en stor mængde beviser fra vævskultur og dyremodeller for, at glutamatreceptorantagonister øger neuroners modstandsdygtighed over for iskæmisk skade. Indledende dyreforsøg var baseret på at skabe global iskæmi, der simulerede hjertestop. I dette tilfælde blev perfusionen reduceret til meget lave niveauer i en kort periode (mindre end 30 minutter). I dette tilfælde er skaden begrænset til de mest følsomme områder af hjernen og er mest mærkbar i hippocampus. Et træk ved denne model er den forsinkede karakter af neuronal skade: hippocampale neuroner fremstår intakte i flere dage efter iskæmi og undergår først efterfølgende degeneration. Den forsinkede karakter af skaden giver mulighed for at redde neuroner i et stykke tid ved at blokere glutamatreceptorer. I denne model blev det vist, at iskæmi ledsages af en kraftig stigning i ekstracellulære glutamatniveauer. Høje glutamatniveauer kan spille en vigtig rolle i initieringen af neuronal skade. Imidlertid kan dens bivirkninger også fortsætte i restitutionsperioden, da glutamatreceptorantagonister giver en beskyttende effekt, selv når de administreres flere timer efter den iskæmiske episode.

En mere adækvat model for de processer, der forekommer under et slagtilfælde, er fokal iskæmi, som opstår ved at blokere et af karrene. Glutamatreceptorantagonister har også vist sig effektive i denne model.

Det er sandsynligt, at iskæmisk skade på neuroner i penumbraen opstår langsomt på baggrund af lav perfusion, metabolisk og ionisk stress forårsaget af virkningen af excitatoriske aminosyrer, hvilket øger vævets følsomhed over for iskæmi og forværrer energiunderskuddet. Gentagen depolarisering af neuroner registreret i penumbraen og forbundet med ionbevægelser og pH-forskydninger kan bidrage til skaden på iskæmisk væv.

Det er vigtigt at bestemme varigheden af perioden fra symptomernes debut, hvor det giver mening at starte behandlingen. Det er kendt, at trombolytisk behandling bør udføres så tidligt som muligt. Ellers øges risikoen for hæmoragiske komplikationer kraftigt, hvilket ophæver alle resultaterne af reperfusion. Varigheden af det "terapeutiske vindue" for neurobeskyttende midler er dog endnu ikke bestemt. I et eksperiment afhænger varigheden af den periode, hvor det er muligt at reducere neuronal skade, af modellen og sværhedsgraden af iskæmi, samt af det anvendte neurobeskyttende middel. I nogle tilfælde er lægemidlet kun effektivt, hvis det administreres før iskæmiens debut. I andre tilfælde kan skaden reduceres, hvis lægemidlet administreres inden for 24 timer efter eksponering for iskæmi. Den kliniske situation er mere kompleks. I modsætning til standardforhold i en eksperimentel model kan graden af karokklusion hos en patient ændre sig over tid. Der er også en risiko for udvidelse af den iskæmiske zone i løbet af de første par dage efter et slagtilfælde. Således kan forsinket behandling snarere beskytte områder, der vil blive beskadiget i den nærmeste fremtid, end at fremme genoprettelsen af allerede beskadigede områder.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neurobeskyttende midler

Når beskyttelse ses i sammenhæng med metabolisk stress, bliver det klart, hvorfor så forskellige stoffer kan dæmpe iskæmisk celleskade i vævskulturer eller forsøgsdyr. En række stoffer med formodede neurobeskyttende virkninger gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg, herunder fase III-forsøg.

Cerestat

Cerestat er en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist. Lægemidlet blev for nylig testet i et fase III-studie, men det blev suspenderet. De vigtigste bivirkninger forbundet med NMDA-receptorblokade var døsighed og psykotomimetisk virkning. Det skal erindres, at phencyclidin (et psykoaktivt stof, der forårsager misbrug) og ketamin (et dissociativt anæstetikum) også er ikke-kompetitive NMDA-receptorantagonister. Et af de vigtigste problemer forbundet med udviklingen af NMDA-receptorantagonister er at bestemme den dosis, der producerer en neurobeskyttende, men ikke psykotomimetisk effekt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven er en opioidreceptorantagonist, der allerede er blevet brugt af klinikere til at blokere virkningen af opioider. Opioidreceptorantagonisten har en neurobeskyttende effekt i dyremodeller af slagtilfælde, muligvis på grund af dens evne til at hæmme frigivelsen af glutamat.

[ 27 ], [ 28 ]

Nedetid (lubeluzol)

Prosynaps virkningsmekanisme er fortsat ukendt, selvom det har vist sig at dæmpe vævskulturskader medieret af glutamatreceptoraktivering.

[ 29 ]

Citicolin (cytidyldiphosphocholt)

Citicolins virkning synes ikke at være relateret til hæmning af glutamaterg transmission. Citicolin er et naturligt stof, der fungerer som en forløber i processen med lipidsyntese. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at det efter oral administration primært metaboliseres til to komponenter - cytidin og cholin. Hos rotter ændrer oralt administreret citicolin hjernens lipidsammensætning. I nylige kliniske forsøg, der blev udført for at teste lægemidlets neurobeskyttende egenskaber, var lægemidlet ineffektivt, når det blev administreret inden for 24 timer efter symptomernes debut.

Nylige dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg med slagtilfældepatienter kunne heller ikke påvise neurobeskyttende aktivitet af GABA-receptoragonisten clomethiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]