Malignt neuroleptikasyndrom: akut behandling, forebyggelse

Personer, der behandles med neuroleptika, antikonvulsive lægemidler eller antidepressiva, har en høj risiko for at udvikle en farlig tilstand kaldet neuroleptisk syndrom. Syndromet kan opstå under behandlingen - for eksempel når dosis af lægemidlet øges, eller når behandlingen pludselig stoppes - efter en vis periode.

Det er vanskeligt at forudsige, hvornår neuroleptisk syndrom opstår. Behandlingen kræver øjeblikkelig lægehjælp, da syndromet ofte har en dødelig udgang.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

De første omtaler af neuroleptisk syndrom stammer fra 60'erne i det forrige århundrede. I dag har læger anerkendt dette syndrom som en af de mest ugunstige mulige konsekvenser af at tage neuroleptika. Dødeligheden for patienter med syndromet kan ifølge forskellige kilder være 3-38%, og i de senere år er denne procentdel blevet reduceret betydeligt.

Ifølge udenlandske medicinske tidsskrifter er forekomsten af neuroleptisk syndrom op til 3,23% af det samlede antal patienter, der blev behandlet med neuroleptika. I løbet af de seneste år er forekomsten af syndromet faldet betydeligt.

Neuroleptisk syndrom diagnosticeres oftest hos midaldrende patienter. Mænd har en højere risiko for at udvikle syndromet, med omkring 50%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Årsager neuroleptisk syndrom

Oftest observeres udviklingen af neuroleptisk syndrom ved indtagelse af for store doser af stærke neuroleptika (for eksempel fluorophenazin), og især medicin med en forlænget (langvarig) effekt.

Dette sker dog ikke altid: neuroleptisk syndrom kan udvikle sig ved brug af ethvert neuroleptisk lægemiddel, dog noget sjældnere.

Syndromet kan opdages efter en kraftig dosisøgning, når man tager to eller tre neuroleptika samtidig, eller når man kombinerer neuroleptika med lithiumbaseret medicin.

Der er ikke registreret arvelige tilfælde af neuroleptisk syndrom, så denne teori tages ikke i betragtning.

Syndromet forekommer oftest hos patienter med tidligere diagnosticerede psykiske lidelser: skizofreni, affekter, neuroser, mental retardering osv.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Risikofaktorer

Udbruddet af neuroleptisk syndrom kan fremskyndes af:

• organisk hjerneskade;
• dehydrering af kroppen;
• anoreksi, alvorlig udmattelse af kroppen;
• en længere periode med faste eller underernæring;
• anæmi;
• postpartumperioden.

Selv tilsyneladende mindre hjerneskader opstået for flere år siden kan påvirke følsomheden over for neuroleptisk behandling. Af denne grund kan patienter med perinatalt traume, kraniocerebralt traume, infektionssygdomme i hjernen, degenerative hjernelæsioner og alkoholmisbrugere være inkluderet i risikogruppen.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Patogenese

De patogenetiske træk ved neuroleptisk syndrom er ikke fuldt undersøgt. Mange specialister antager, at syndromet opstår som følge af blokade af dopaminerge strukturer i hypothalamus og basalganglierne, og ikke som følge af forgiftning med neuroleptika.

Nogle forskere forklarer, at temperaturstigningen – det primære symptom på syndromet – skyldes den resulterende muskelstivhed og intramuskulære hypermetabolisme, hvilket forårsager øget varmeproduktion.

I øjeblikket er der enighed blandt forskere om, at immunsygdomme med efterfølgende autoimmun svigt i centralnervesystemet og de indre organer spiller en vigtig rolle i udviklingen af neuroleptisk syndrom. Homeostatiske lidelser bliver hovedårsagerne til alvorlige kredsløbs- og bevidsthedsforstyrrelser, som kan føre til patientens død.

Derudover har eksperter opdaget, at den patogenetiske mekanisme for udviklingen af syndromet er forbundet med sympatoadrenal og serotonin hyperaktivitet.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Symptomer neuroleptisk syndrom

Neuroleptisk syndrom er karakteriseret ved følgende symptomer, som kaldes "tetrade" (fire tegn):

• forhøjet temperatur (mere end 37°C);
• generel muskelsvaghed;
• bevidsthedssvækkelse (mulig udvikling af en komatøs tilstand);
• forstyrrelser i det autonome nervesystems funktion (overdreven svedtendens, øget hjertefrekvens og arytmi, blodtryksstigninger, bleg hud, øget spytproduktion, luftvejs- og urinvejsforstyrrelser).

Mere end en fjerdedel af patienterne har dystonisk muskelkontraktion, og hver anden patient har tremor i fingre og/eller lemmer. Derudover kan symptomer som astma eller hypokinesi, nystagmus, taleforstyrrelser, stumhed, tonisk spasme i tyggemusklerne, synkeforstyrrelser og opisthotonus observeres.

Et mindre antal patienter oplever myoklone anfald, hyperkinese og epileptiske anfald.

De første tegn kan undertiden vise sig i form af dehydrering - nedsat turgor, tør hud, tør mundslimhinde.

Det kliniske billede stiger og når sin grænse inden for 1-3 dage, men i nogle tilfælde sker processen mere intensivt - over flere timer.

På grund af betydelig muskelsvaghed, herunder respirationssvaghed, udvikles dyspnø. Alvorlige skeletmuskelspasmer kan fremkalde rabdomyolyse, som opstår med en stigning i kreatininfosfokinase-niveauer i blodbanen. Myoglobinuri, akut nyresvigt, metabolisk acidose og iltmangel i vævet observeres derefter. Komplikationer kan omfatte aspirationspneumoni, infarkt, sepsis, tromboembolisme, shock, lungeødem, tarmnekrose og lammelse.

Niveauer

Neuroleptisk syndrom forekommer i stadier, som kan være mere eller mindre udtalte hos forskellige patienter:

1. Stadiet af neuroleptisk parkinsonisme er karakteriseret ved rysten i lemmer og hoved. Patientens bevægelser er begrænsede, muskeltonus øges: musklerne yder jævn modstand i alle stadier af passiv bevægelse.
2. Akut dystonisk fase er en af de ekstrapyramidale komplikationer efter indtagelse af antipsykotiske lægemidler. Stadiet manifesterer sig ved ufrivillige bevægelser i form af kontraktile spasmer i individuelle muskelgrupper i hele kroppen.
3. Akathisi-stadiet ledsages af en midlertidig eller kontinuerlig indre fornemmelse af motorisk spænding: patienten føler behov for konstant at foretage nogle bevægelser eller ændre kroppens position.
4. Stadiet af tardiv dyskinesi er karakteriseret ved hyperkinesi, undertiden med involvering af ansigtsmusklerne i processen. Tvungen ufrivillig motorisk aktivitet observeres (oftere hos ældre patienter).
5. Selve stadiet af neuroleptisk syndrom.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Forms

• Neuroleptisk malignt syndrom.

De fleste eksperter er enige om, at neuroleptikamalignt syndrom overvejende har en central ætiologi. Det betyder, at de fleste lidelser forekommer i hjernens subcortex.

Imidlertid spiller effekten af antipsykotiske lægemidler på skeletmuskulaturen også en betydelig rolle i processen, som kan føre til nedbrydning af myocytter (såkaldt rhabdomyolyse) og blokering af perifere dopaminreceptorer.

Neuroleptika forstærker blokaden af centrale dopaminreceptorer, hvilket fører til betydelige forstyrrelser i motorisk aktivitet, med et så vigtigt symptom som muskelstivhed.

Ændringer i dopaminmetabolismen er til gengæld udløsende for forstyrrelser i det autonome nervesystem og hjerteaktiviteten.

Samtidig forstyrres næsten alle metaboliske processer, permeabiliteten af blod-hjernemembranen ændres. Forgiftningsreaktioner udløses, hjerneødem begynder. Som følge heraf opstår psykiske forstyrrelser og svigt på det bevidste niveau.

• Ekstrapyramidalt neuroleptisk syndrom.

Ekstrapyramidalt neuroleptisk syndrom er en kombination af neurologiske symptomer, der primært manifesterer sig som bevægelsesforstyrrelser på grund af brugen af neuroleptika. Dette udtryk omfatter også lidelser, der fremkaldes af behandling med andre lægemidler, der forstyrrer dopaminerge aktivitetsprocesser: sådanne lægemidler omfatter antidepressiva, antiarytmika, kolinomimetika, lithiumbaserede lægemidler, antikonvulsiva og antiparkinsonmedicin.

Syndromet kan ledsages af alle ekstrapyramidale lidelser: parkinsonisme, tremor i lemmerne, dystoni, chorea, tics, myokloniske anfald osv. Sådanne symptomer kombineres med nogle psykiske lidelser.

• Neuroleptisk deficitsyndrom.

Dette syndrom har mange andre navne - især kaldes det ofte neuroleptisk defekt eller neuroleptikuminduceret deficitsyndrom. Udviklingen af syndromet forveksles ofte med skizofreni på grund af lignende symptomer:

• apati;
• generel sløvhed;
• langsom talegengivelse;
• svaghed;
• abulisk syndrom;
• mangel på motiverende og proaktive faktorer;
• isolation, tilbagetrækning i sig selv;
• uopmærksomhed og hukommelsessvækkelse;
• nedsat følelsesmæssighed;
• ligegyldighed, absolut koldblodighed.

Ofte kompliceres denne tilstand af psykotiske reaktioner i form af depersonalisering og derealisering. Samtidig er ekstrapyramidale lidelser, depressiv tilstand (undertrykkelse, dårligt humør), irritabilitet, søvnforstyrrelser, fobier til stede.

• Akut neuroleptisk syndrom.

Neuroleptisk syndrom er baseret på akut dopaminmangel - forløbet af en sådan tilstand er altid stigende og hurtigt. Det kliniske billede stiger og når sin grænse inden for 1-3 dage, men i nogle tilfælde sker processen mere intensivt - inden for flere timer.

Derfor bør der ydes hjælp til neuroleptisk syndrom så tidligt og hurtigt som muligt – det er trods alt ikke kun patientens helbred, men også patientens liv, der afhænger af det.

Det såkaldte kroniske neuroleptiske syndrom omfatter en periode med sene dyskinesier, som forekommer hos cirka 20% af patienter, der regelmæssigt gennemgår en behandling med neuroleptika, samt hos 5% af patienter, der tager disse lægemidler i et år. Med andre ord omfatter syndromets kroniske forløb de lidelser, der ikke har tendens til at forsvinde inden for seks måneder efter afslutningen af behandlingen med neuroleptika.

[ 28 ], [ 29 ]

Komplikationer og konsekvenser

Sene tegn på neuroleptisk syndrom kan vise sig efter lang tid - sådanne sene manifestationer "hænger" normalt ved patienten i lang tid, nogle gange resten af livet.

Sådanne manifestationer er ret typiske. Oftest er disse:

• nedbremsning af bevægelser, gestus;
• hæmning af naturlige reaktioner;
• "robot" gangart;
• usikre, ustabile bevægelser;
• nedbremsning af ansigtsreaktioner;
• opbremsning af mentale processer;
• forringelse af kognitive processer.

Graden af menneskelig socialisering falder kraftigt. Hyperkinetiske obsessive bevægelser observeres ofte, hvilket forklares af ændringer i muskeltonus.

I de mest ugunstige tilfælde kompliceres neuroleptisk syndrom af:

• cerebralt ødem;
• lungeødem;
• utilstrækkelig funktion af det kardiovaskulære system;
• akut dysfunktion af nyrer og lever.

De anførte komplikationer kan føre til døden.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Diagnosticering neuroleptisk syndrom

Diagnosen stilles ofte sent, da muligheden for at udvikle neuroleptisk syndrom i mange tilfælde ikke tages i betragtning. Den korrekte diagnose kan stilles baseret på sygdommens kliniske tegn, og yderligere laboratorietests vil bidrage til at fastslå tilstandens sværhedsgrad og overvåge patologiens dynamik.

Blodprøver viser et forhøjet antal hvide blodlegemer (10-40 t/mcl), i nogle tilfælde – en forskydning i antallet af hvide blodlegemer til venstre, øget aktivitet af kreatinphosphokinase, laktatdehydrogenase og andre muskelenzymer. Tegn på øget blodkoagulation og tilstedeværelsen af nitrogen i blodet observeres, sjældnere – øget aktivitet af leverenzymer, forhøjet calciumindhold i blodet, symptomer på forstyrrelser i elektrolytmetabolismen.

Analyse af cerebrospinalvæske er ikke informativ.

Urinanalyse afslører myoglobinuri.

Instrumentel diagnostik for neuroleptisk syndrom udføres ikke i langt de fleste tilfælde, da det ikke er klinisk relevant. Kun i ekstremt vanskelige situationer, når diagnosen er vanskelig på grund af eksterne årsager, samt når der er mistanke om hjerneskade, kan lægen ty til magnetisk resonansbilleddannelse eller computertomografi.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnostik udføres:

• med godartet neuroleptisk ekstrapyramidalt syndrom (forekommer uden bevidsthedsforstyrrelse, uden temperaturstigning);
• med febril katatoni (udvikler sig uden forudgående behandling med neuroleptika);
• med meningitis, meningoencephalitis, blødning i subarachnoidalrummet (ændringer i analysen af cerebrospinalvæske detekteres);
• med hedeslag (forekommer uden øget svedtendens og muskelhypertonicitet);
• med malign hypertermi (patologi forudgås af anæstesi med et gasformigt stof eller en injektion af succinylcholin);
• med en febertilstand på grund af infektion eller forgiftning;
• med alkoholisk delirium.

Behandling neuroleptisk syndrom

Neuroleptisk syndrom kræver akut behandling med indlæggelse af patienten på hospitalets intensivafdeling. Terapeutiske handlinger består af øjeblikkelig seponering af antipsykotika eller andre provokerende lægemidler, eliminering af hypovolæmi og dehydrering, forebyggelse af respirationssvigt, forebyggelse af akut nyresvigt og øjeblikkelig korrektion af kropstemperaturen.

For at eliminere muskelsvaghed ordineres medicin baseret på amantadin, bromocriptin og levodopa.

Det er også passende at bruge benzodiazepinlægemidler, især Relanium.

Hvis en patient udvikler akut nyresvigt, kan hæmodialyse være indiceret.

Elektrokonvulsiv behandling er af stor betydning for at eliminere neuroleptisk syndrom. Procedurerne udføres med en skånsom metode, med samtidig brug af muskelafslappende midler og beroligende lægemidler. Det er muligt at anvende kortvarig anæstesi.

Efter at syndromets angreb er helt stoppet, og kroppens funktioner er fuldt genoprettet, kan behandling med neuroleptika om nødvendigt genoptages - med en obligatorisk revision af doseringen.

Akutbehandling

Ved de første tegn på udvikling af neuroleptisk syndrom er maveskylning indiceret så hurtigt som muligt - jo før, jo bedre. Lavage anvendes selv i tilfælde, hvor lægemidlet blev taget for flere timer siden.

Ved vask af maven tilsættes bordsalt eller saltvandsopløsning til vandet. Patienten får et saltvandsafføringsmiddel og et sorbent at drikke.

Iltbehandling er obligatorisk.

Ved udvikling af kollapstilstand træffes der foranstaltninger til at hydrere kroppen: væsker og noradrenalin administreres intravenøst (lægemidler som adrenalin eller efedrin er kontraindiceret ved neuroleptisk syndrom på grund af risikoen for at udvikle paradoksal vasodilatation). For at understøtte hjerteaktiviteten og forebygge arytmi administreres lidokain og difenin, og diazepam er indiceret til kramper.

Ud over intensiv terapi udføres tvungen diurese uden brug af blodalkalisering.

Lægemidler, der anvendes til behandling af neuroleptisk syndrom

	Administrationsmetode og dosering	Bivirkninger	Særlige instruktioner
Midantan (Amantadin)	Tag 0,1 g oralt tre gange dagligt eller som et intravenøst drop i en mængde på 0,2 g op til tre gange dagligt.	Motorisk agitation, hovedpine, nedsat blodtryk, arytmi, dyspepsi og vandladningsforstyrrelser er mulige.	Behandling med lægemidlet bør ikke stoppes brat. Amantadin er uforeneligt med ethylalkohol.
Bromocriptin	Tag 2,5-10 mg tre gange dagligt.	Mulig leverdysfunktion, dyspepsi, svimmelhed, hallucinationer, nedsat blodtryk, hududslæt.	Behandlingen udføres under regelmæssig overvågning af blodtrykket og patientens generelle tilstand.
Nakom (Levodopa, Carbidopa)	Tag ½-1 tablet tre gange dagligt.	Nogle gange observeres dyskinesi, blefarospasme, depression, brystsmerter og ustabilitet i blodtrykket.	Det anbefales ikke at stoppe med lægemidlet pludselig, da der kan udvikles en tilstand svarende til NMS.
Diazepam	Ordineret til 10 mg i form af intravenøse injektioner, hvorefter de skifter til oral administration i en mængde på 5-10 mg tre gange dagligt.	Mulige bivirkninger omfatter døsighed, mundtørhed, urininkontinens og nedsat blodtryk.	Dosis af lægemidlet reduceres gradvist. Diazepam kan ikke kombineres med ethanol.

Forebyggelse

Det er meget vigtigt at forhindre udviklingen af neuroleptisk syndrom, da behandlingen af denne patologi er ret kompleks. Det anbefales kun at ty til ordination af antipsykotiske lægemidler, når det er virkelig berettiget. For eksempel bør personer, der lider af affektive lidelser eller personlighedsspaltning, kun tage neuroleptika i ekstreme tilfælde og i kort tid. Personer med mental retardering eller organiske patologier samt ældre bør heller ikke behandles med sådanne lægemidler i lang tid.

Før enhver form for indtagelse af neuroleptika skal patienten undersøges omhyggeligt - mindst én gang hvert halve år, i hele behandlingsperioden. Hvis det terapeutiske forløb a priori skal være langvarigt (mindst et år), er det nødvendigt at foretage forsøg med dosisreduktioner af neuroleptika eller endda gradvis seponering.

Hvis patienten har mistænkelige symptomer, der indikerer en sandsynlig hurtig udvikling af neuroleptisk syndrom, er det nødvendigt at informere hans familie om de mulige konsekvenser. Dette vil gøre det muligt at træffe en beslutning om, hvorvidt det er tilrådeligt at fortsætte behandlingen.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Vejrudsigt

Neuroleptisk syndrom ender med patientens død i cirka 15% af tilfældene. Døden er oftest forårsaget af lungearterietrombose, akut hjertesvigt, utilstrækkelig nyrefunktion, kompliceret aspirationspneumoni og respiratorisk distresssyndrom.

Dødeligheden er blevet reduceret i de senere år på grund af tidlig diagnose af syndromet og forbedringer i akut- og intensivbehandling.

Hvis en patient med neuroleptisk syndrom forbliver i live, forsvinder symptomerne gradvist i løbet af 7-14 dage. Kognitive forstyrrelser, balance- og bevægelseskoordinationsforstyrrelser, Parkinsonisme varer ved i yderligere 1-2 måneder eller mere. En mere alvorlig rehabiliteringsperiode observeres efter behandling med neuroleptika, der har tendens til at ophobe sig, såvel som hos patienter, der tidligere er blevet diagnosticeret med skizofreni.

[ 47 ]