Lokalbedøvelse

Lokalbedøvelse er selektive lægemidler, der specifikt giver reversibel afbrydelse af primært smerteimpulser i lederne i det perifere nervesystem.

Muligheden for selektivt at ændre smertefølsomhed og opnå lokal vævsanæstesi blev først bemærket af VK Anrep (1878), der beskrev den lokalbedøvende effekt af kokain, isoleret næsten 20 år tidligere af den tyske kemiker Niemann (1860) fra bladene af Erythroxylum coca. Og snart brugte Karl Koller (K. Roller, 1984) med succes en kokainopløsning til at bedøve manipulationer på øjets hornhinde. De næste to årtier blev en imponerende demonstration af de brede muligheder for klinisk brug af kokain til lokalbedøvelse af forskellige områder. Sådanne udsigter blev konstant drevet af klinikernes utrættelige interesse i at finde et alternativ til de tidligt erkendte farer ved maskeanæstesi.

Fremkomsten af procain (Einhorn, 1904), og senere syntesen af andre, mindre giftige lægemidler med lokalbedøvende aktivitet (tetracain - 1934, lidokain - 1946, bupivacain - 1964, ropivaquin - 1994 osv.), sammen med udviklingen og forbedringen af forskellige tekniske metoder, der sikrer opnåelse af blokade af smerteledere for forskellige områder af kroppen, gjorde denne tilgang til udviklingen af lokalbedøvelse ret berettiget på dette stadie af udviklingen af anæstesiologi.

I øjeblikket er lokalbedøvelse et separat område inden for anæstesiologi, der dækker både de forskellige teknikker til administration af lokalbedøvelse og den operationelle patofysiologi, som disse lægemidlers farmakologiske virkninger er ansvarlige for, og anvendes som den primære eller særlige komponent i anæstesi. Med hensyn til anvendelse af lokalbedøvelsesvirkninger er det sædvanligt at skelne mellem:

• anæstesi i forbindelse med applikation;
• infiltrationsanæstesi;
• intravenøs regional injektion under en tourniquet ifølge A. Bir;
• ledningsblokeringer af perifere nerver;
• ledningsblokeringer af nerveplexuser;
• epidural anæstesi;
• subarachnoidal anæstesi.

Tilgængeligheden og tilgængeligheden af yderst effektive lokalbedøvelsesmidler, men med forskellig spektrum af hovedvirkning, gjorde valget af lægemidler til lokalbedøvelse til et uafhængigt problem. Denne mangfoldighed af kliniske manifestationer af den primære farmakologiske virkning er med rette forbundet med både de histomorfologiske og fysiologiske karakteristika ved nervestrukturerne og de fysisk-kemiske egenskaber ved selve lægemidlet, hvilket bestemmer det unikke ved hvert lægemiddels farmakodynamik og farmakokinetik samt forskellige muligheder for lokalbedøvelse. Derfor bør valget af et lokalbedøvelsesmiddel betragtes som det første skridt til at opnå rationel og sikker lokalbedøvelse.

Kemiske forbindelser med lokalbedøvende aktivitet har visse fælles strukturelle træk. Lufgren var den første til at bemærke, at næsten alle lokalbedøvende midler består af en hydrofil og en hydrofob (lipofil) komponent adskilt af en mellemkæde. Den hydrofile gruppe er normalt en sekundær eller tertiær amin, og den hydrofobe gruppe er normalt en aromatisk rest. Klassificeringen af lokalbedøvende midler er baseret på forskellene i strukturen af forbindelsen med den aromatiske gruppe. Lokalbedøvende midler med en esterforbindelse mellem den aromatiske rest og den mellemliggende kæde er kendt som aminoestere. Eksempler på lokalbedøvende midler i denne gruppe er kokain, procain og tetracain. Lokalbedøvende midler med en amidforbindelse mellem den aromatiske gruppe og den mellemliggende kæde er kendt som aminoamider og er repræsenteret af anæstetika som lidokain, trimecain, bupivacain og andre velkendte lægemidler. Typen af forbindelse med en aromatisk gruppe bestemmer metaboliseringsvejene for lokalbedøvende midler; esterforbindelser hydrolyseres let i plasma af pseudokolinesterase, mens amid-lokalbedøvende midler metaboliseres langsommere af leverenzymer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokalbedøvelse: plads i terapi

Lokalbedøvelsesmidlers evne til at forårsage total ledningsblokering og regional anæstesi eller selektivt afbryde sympatisk eller sensorisk innervation anvendes i dag i vid udstrækning i anæstesiologipraksis, både til at udføre forskellige kirurgiske indgreb og til terapeutiske og diagnostiske formål. I dette tilfælde implementeres ledningsblokering enten som den primære eller som en særlig komponent i anæstesien.

Det er tilrådeligt at skelne mellem varianterne af perifer og central eller segmental anæstesi. Udtrykket "anæstesi" indebærer opnåelse af en blokade af alle typer følsomhed, mens analgesi karakteriserer nedlukningen af overvejende sensorisk følsomhed. Begrebet blokade bærer også en lignende terminologisk byrde, mens udtrykket "blokade" bør bruges til at betegne teknikken til nogle, især ledningsvarianter af lokalbedøvelse. I den indenlandske litteratur dækker udtrykket "regionalbedøvelse" udelukkende teknikken med ledningsblokader. Men som understreget i alle moderne manualer gælder det for alle varianter af lokalbedøvelse. Udtrykket "forlænget ledningsbedøvelse" indebærer brugen af teknikken med kateterisering af paraneurale strukturer for at opretholde blokaden ved gentagne injektioner eller infusion af lokalbedøvende opløsninger både i den intra- og postoperative periode:

• Applikationsanæstesi opnås ved at påføre (spraye) meget effektive lokalbedøvelsesmidler (f.eks. 2-10% lidokainopløsning) på huden eller slimhinderne (f.eks. Bonica intratrakeal anæstesi). Denne type anæstesi omfatter indføring af et lokalbedøvelsesmiddel i hulrum dækket af en serøs membran rig på receptorapparater (f.eks. interpleural anæstesi);
• Infiltrationsanæstesi involverer sekventiel introduktion af en lokalbedøvende opløsning i det bløde væv i det område, hvor den foreslåede operation skal udføres. Den mest effektive version af en sådan anæstesi anses for at være anæstesi ved hjælp af den krybende infiltrationsmetode ifølge AV Vishnevsky;
• Ledningsanæstesi af perifere nerver omfatter præcis verifikation af anatomiske strukturer med henblik på præcis oprettelse af et kompakt depot af lokalbedøvelse. Blokader af store nervestammer i ekstremiteterne er af største praktiske betydning;
• i/v regional anæstesi ifølge Biru anvendes til operationer af op til 100 minutters varighed på øvre og nedre ekstremiteter under den perifere tourniquet. Lokalbedøvelse (0,5% lidokain- eller prilokainopløsninger uden tilsætning af adrenalin) injiceres i en perifer vene efter påføring af en dobbeltlumen pneumatisk tourniquet i et volumen på op til 50 ml til øvre ekstremitet eller op til 100 ml til nedre ekstremitet. Denne anæstesi foretrækkes til operationer på blødt væv. Operationer på knogler og nerver under disse forhold kan være smertefulde. En række i/v regional anæstesi er intraossøs anæstesi med 0,5% lidokainopløsning i en dosis på op til 6 mg/kg, når lokalbedøvelse injiceres i rørformede knogler på steder, hvor der er et tyndt kortikalt lag;
• Ledningsblokering af nerveplexus er baseret på skabelsen af et kompakt depot af lokalbedøvelse i det anatomiske hylster, der indeholder nervestammer. Under hensyntagen til de anatomiske træk ved strukturen af forskellige nerveplexuser skelnes der mellem flere niveauer for at opnå en effektiv blokering (for eksempel axillære, subclaviale, supraclavikulære og interskalenære tilgange til plexus brachialis);
• epidural anæstesi opnås ved at indføre bedøvende opløsninger i epiduralrummet, hvilket forårsager en blokade af rygmarvsrødderne eller rygmarvsnerverne, der passerer gennem det;
• spinal (subaraknoidal) anæstesi opstår som følge af indførelsen af en lokalbedøvende opløsning i cerebrospinalvæsken i det spinale subarachnoide rum;
• Kombineret spinal-epidural anæstesi er en kombination af spinal og epidural blokade, hvor en nål til punktering af epiduralrummet (en Tuohy-type nål) fungerer som en guide til indføring af en tynd (26G) nål med henblik på subarachnoidal injektion af lokalbedøvelse og efterfølgende kateterisering af epiduralrummet.

De grundlæggende forskelle i indikationerne for brugen af et bestemt lokalbedøvelsesmiddel med hensyn til en specifik administrationsteknik er korrespondancen mellem lægemidlets farmakologiske egenskaber og arten af det kirurgiske indgreb. Korte operationer, ofte udført ambulant, kræver brug af lokalbedøvelsesmidler med kort virkningstid, såsom novocain og lidokain. Dette valg af lægemiddel sikrer en kort restitutionsperiode for patienten og reducerer længden af opholdet på den medicinske institution. Omvendt er brugen af bupivacain og ropivacain indiceret for operationer, der varer mere end 2 timer. Den hastende kliniske situation tvinger en til at vælge ikke kun lokalbedøvelsesmidler med en kort latensperiode, men også en teknik, der har en sådan fordel, for eksempel subarachnoidal anæstesi med 0,5% bupivacain eller 0,5% tetracain til akut kejsersnit.

Derudover tvinger de særlige forhold ved obstetrisk praksis anæstesiologen til at vælge et lokalbedøvelsesmiddel med minimal systemisk toksicitet. For nylig er et sådant lægemiddel blevet ropivacain til smertelindring ved både vaginale fødsler og kejsersnit.

Opnåelse af særlige effekter af regionale blokader (regional sympatisk blokade, postoperativ smertelindring, behandling af kroniske smerter) sikres ved at anvende lave koncentrationer af lokalbedøvende opløsninger. De mest populære lægemidler til disse formål er 0,125-0,25% bupivacainopløsninger og 0,2% ropivacainopløsning.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Det perifere nervesystem er genstanden for lokalbedøvelse. Det omfatter rødder, grene og stammer af både kranie- og rygnerver samt komponenter i det autonome nervesystem. Det perifere og centrale nervesystem kan opdeles i grove anatomiske og histologiske komponenter i overensstemmelse med de to stadier af lokalbedøvelsesudvikling. Den grove anatomiske struktur af en nerveformation bestemmer den latente periode for blokade af lægemidlet, der påføres et givet sted. I modsætning hertil bestemmer den histologiske struktur, udover ledsagende neurofysiologiske faktorer (smerte, inflammation), der påvirker lægemidlets virkning, lægemidlets penetrationsevne gennem nervefiberens skeder, før dets funktion afbrydes.

En nervefiber er den funktionelle enhed i en perifer nerve. Udtrykket refererer udelukkende til det axon, der udgår fra en centralt placeret neuron, men bruges ofte i en bredere definition og henviser ud over neuronen og den skede af Schwann-celler, der omgiver den. Denne skede udfører strukturelle og støttende funktioner, men dens vigtigste funktion er at deltage i impulstransmission.

Der findes to typer nervefiberarrangementer. I den første type omgiver en fremspring fra en enkelt Schwann-celle flere axoner, der beskrives som umyeliniserede. Ved forbindelserne overlapper Schwann-cellerne, som har en maksimal længde på 500 mikron, blot delvist hinanden. Den anden type arrangement består af en fremspring fra hver Schwann-celle, der gentagne gange vikler sig rundt om en enkelt axon. En sådan axon er omgivet af et "rør" dannet af flere dobbeltlag af fosfolipidcellemembran - myelinskeden. Hver Schwann-celle strækker sig 1 mm eller mere, og ved forbindelserne (Ranviers knuder) er myelin fraværende. Samtidig overlappes betydelige mellemrum mellem de enkelte cellers processer af fremspring, således at de aksonale membraner har en ekstra skede. Axoplasmaet indeholder de sædvanlige organeller, såsom mitokondrier og vesikler, som er nødvendige for normal cellulær metabolisme. Der er en mulighed for, at nogle kemiske "transmittere" passerer ind i axoplasmaet.

Forskelle i den histomorfologiske struktur af de fibre, der udgør nerven, gør det muligt at opnå differentieret blokade af fibre, der bærer en specifik funktionel belastning. Dette bliver muligt, når nerven udsættes for forskellige lokalbedøvelsesmidler i forskellige koncentrationer, hvilket ofte er nødvendigt i den kliniske praksis med regionale blokader.

Den vigtigste struktur for transmission af nerveimpulser er den aksonale membran. Dens grundlæggende struktur er en dobbelt fosfolipidplade, der er orienteret således, at de polære hydrofile fosfatgrupper er i kontakt med den interstitielle og intracellulære væske. De hydrofobe lipidgrupper er derimod rettet mod midten af membranen. Store proteinmolekyler er inkluderet i membranen. Nogle af dem har en strukturel funktion, andre er aktive og fungerer som enzymer, receptorer for hormoner og lægemidler eller som kanaler for bevægelse af ioner ind og ud af cellen.

Disse protein-ionkanaler er de vigtigste for virkningerne af lokalbedøvelse. Hver har en pore, hvorigennem ioner bevæger sig. Der findes flere forskellige typer filtre, der gør kanalen specifik for en bestemt ion. Denne specificitet kan være baseret på porens diameter, kanalens elektrostatiske egenskaber eller begge dele. Mange kanaler har også porte, der regulerer ionernes bevægelse gennem dem. Dette skyldes en sensorisk mekanisme, der forårsager strukturelle ændringer i proteinet, der åbner eller lukker porten. Lokalbedøvelse forårsager et fald i cellemembranens permeabilitet for natriumioner, så selvom hvile- og tærskelpotentialerne opretholdes, er der en markant depression af membranens depolariseringshastighed, hvilket gør det utilstrækkeligt at nå tærskelpotentialet. Derfor forekommer der ikke udbredelse af aktionspotentialet, og der udvikles en ledningsblokering.

Det er blevet fastslået, at stigningen i permeabilitet for natrium er forbundet med depolarisering af cellemembranen og sikres ved åbning af porte eller porer (natriumkanaler) i den. Udgangen af natrium fra cellen gennem porerne forhindres af overskydende calciumioner. Åbningen af natriumkanalen forklares ved calciums bevægelse ind i den ekstracellulære væske under depolarisering. I hvile bidrager calciumioner til, at kanalen forbliver lukket. Disse ideer er grundlaget for hypotesen om, at lokalbedøvelsesmidler konkurrerer med calciumioner om placering i natriumkanalen, dvs. de konkurrerer med calcium om den receptor, der styrer membranens permeabilitet for natriumioner.

Den nøjagtige virkningsmekanisme for lokalbedøvelse er stadig genstand for debat. Tre hovedmekanismer for nerveledningsblokade forårsaget af disse lægemidler diskuteres:

• receptorteori, ifølge hvilken lokalbedøvelse interagerer med receptorer i natriumkanalerne i nervemembranen og blokerer ledningen langs nerven;
• Membranekspansionsteorien antyder, at lokalbedøvelse forårsager udvidelse af nervemembranen, komprimerer natriumkanaler og derved blokerer nerveledningen;
• Overfladeladningsteorien er baseret på, at den lipofile del af lokalbedøvelsen binder sig til den hydrofile forbindelse i nervemembranenden. Dette sikrer, at den positive ladning overskrides, således at transmembranpotentialet stiger. En impuls, der nærmer sig, er i stand til at reducere potentialet til tærskelværdier, og der opstår en ledningsblokering.

Mange biotoksiner (f.eks. tetrodotoxin, saxitoxin), phenothiaziner, betablokkere og nogle opioider er i stand til at blokere natriumkanaler under de betingelser, hvor de anvendes in vitro. Imidlertid anvendes kun lokalbedøvelse i klinisk praksis til nerveledningsblokade, da de er i stand til at trænge ind i nerveskeden og er relativt fri for lokal og systemisk toksicitet. Grundlaget for disse lægemidlers virkningsmekanisme er deres kemiske adfærd i opløsning. Alle klinisk anvendte lokalbedøvelser har fælles strukturelle elementer: en aromatisk ring og en amingruppe forbundet af en mellemkæde. Ud over at blokere ledningen af smerteimpulser har lokalbedøvelse klinisk signifikante samtidige virkninger på centralnervesystemet, det kardiovaskulære system og den neuromuskulære transmission.

Effekt på centralnervesystemet

Lokalbedøvelse trænger let ind i hjernebrystnerven (BBB), hvilket forårsager stimulering af centralnervesystemet, og ved for store doser - dens depression. Sværhedsgraden af CNS-responseffekterne korrelerer med lægemidlets koncentration i blodet. Ved såkaldte terapeutiske koncentrationer af anæstetika i plasmaet observeres minimale effekter. Mindre symptomer på toksicitet manifesterer sig i form af følelsesløshed i tungen og huden omkring munden, som kan ledsages af ringen for ørerne, nystagmus og svimmelhed. Kontinuerlig stigning i anæstetikakoncentrationen i plasmaet forårsager excitation af centralnervesystemet i form af angst og tremor. Disse symptomer indikerer, at lægemidlets koncentration er tæt på det toksiske niveau, hvilket manifesterer sig ved kramper, koma og ophør af blodcirkulation og vejrtrækning.

Effekt på det kardiovaskulære system

Lokalbedøvelse forårsager perifer arteriolær dilatation og myokardiel depression. Plasma-lidokainkoncentrationer på 2 til 5 μg/ml producerer ringe eller ingen perifer vasodilatation og ringe eller ingen ændring i kontraktilitet, diastolisk volumen eller CO2. Lidokainkoncentrationer på 5 til 10 μg/ml forværrer gradvist myokardiel kontraktilitet, øger diastolisk volumen og mindsker CO2. Koncentrationer over 10 μg/ml forårsager depression af den samlede perifere vaskulære modstand og et markant fald i myokardiel kontraktilitet, hvilket fører til dyb hypotension. De kardiovaskulære virkninger af lokalbedøvelse er normalt ikke tydelige med de fleste regionalbedøvelser, medmindre der forekommer utilsigtet intravaskulær injektion, hvilket skaber høje blodkoncentrationer. Denne situation er almindelig med epiduralanæstetika som følge af absolut eller relativ overdosis.

Nogle lokalbedøvelser har en antiarytmisk effekt på hjertet. Procain øger refraktærperioden, øger excitabilitetstærsklen og øger ledningstiden. Selvom procain ikke anvendes som et antiarytmisk lægemiddel, er procainamid fortsat populært i behandlingen af hjertearytmier.

Effekt på neuromuskulær ledning

Lokalbedøvelse kan påvirke den neuromuskulære ledning og i visse situationer forstærke virkningerne af depolariserende og ikke-depolariserende muskelafslappende midler. Derudover er der isolerede rapporter, der forbinder udviklingen af malign hypertermi med brugen af bupivacain.

Farmakokinetik

Fysisk-kemiske egenskaber

Strukturelle ændringer i molekylet påvirker lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber betydeligt, hvilket styrer lokalbedøvelsens styrke og toksicitet. Fedtopløselighed er en vigtig faktor for bedøvelsens styrke. Ændringer i enten den aromatiske eller amin-del af lokalbedøvelsen kan ændre lipidopløseligheden og dermed bedøvelsens styrke. Derudover øger forlængelsen af det mellemliggende led bedøvelsens styrke, indtil den når en kritisk længde, hvorefter styrken normalt falder. Forøgelse af graden af proteinbinding øger varigheden af lokalbedøvelsesaktiviteten. Tilføjelse af en butylgruppe til den aromatiske rest af ether-lokalbedøvelsesmidlet procain øger således lipidopløseligheden og proteinbindingskapaciteten. Tetracain, som er meget aktiv og har en lang virkningsvarighed, blev opnået på denne måde.

Således afhænger sværhedsgraden af den primære farmakologiske virkning af lokalbedøvelsesmidler af deres lipidopløselighed, evne til at binde til plasmaproteiner og pKa.

Fedtopløselighed

Meget lipidopløselige lægemidler trænger let ind i cellemembranen. Generelt er de mest lipidopløselige lokalbedøvelser kraftigere og har en længere virkningsvarighed.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Proteinbinding

Den øgede varighed af anæstetikums virkning korrelerer med en høj evne til at forblive i plasma. Selvom proteinbinding reducerer mængden af frit lægemiddel, der er i stand til at diffundere, sørger det for lægemiddelaflejring for at opretholde lokalbedøvelse. Derudover reducerer binding af en større masse aktivt lægemiddel til plasmaproteiner sandsynligheden for systemisk toksicitet af lokalbedøvelsen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissociationskonstant

Ioniseringsgraden spiller en vigtig rolle i distributionen af et lægemiddel og bestemmer i høj grad sværhedsgraden af dets primære farmakologiske virkning, da kun dets ikke-ioniserede former let passerer gennem cellemembraner. Ioniseringsgraden af et stof afhænger af stoffets natur (syre eller base), pKa og pH-værdien i det miljø, det befinder sig i. Et lægemiddel pKa er den pH-værdi, hvor 50% af lægemidlet er i ioniseret form. En svag base ioniseres i større grad i en sur opløsning, så et fald i pH vil øge ioniseringen af basen. Lokalbedøvelse er svage baser med pKa-værdier fra 7,6 til 8,9. Lokalbedøvelse med en pKa-værdi tæt på den fysiologiske pH (7,4) er repræsenteret i opløsningen ved en højere koncentration af den ikke-ioniserede form af molekyler (som lettere diffunderer gennem nerveskeder og membraner til deres virkningssted) end lokalbedøvelse med en højere pKa. Lægemidler med en høj pKa vil dissociere mere ved fysiologisk pH, og derfor er der mindre ikke-ioniseret lægemiddel tilgængeligt til at trænge ind i nerveskeden og membranen. Derfor har lokalbedøvelse med pKa-værdier tæt på fysiologisk pH en tendens til at have en hurtigere indsættende virkning (lidokain - 7,8; mepivacain - 7,7).

I lyset af ovenstående bliver årsagerne til den lave effektivitet af aminoestere - procain og tetracain - tydeligere. Som det kan ses i tabel 6.2, er procain karakteriseret ved lav lipidopløselighed, svag evne til at binde til proteiner og en meget høj pKa-værdi. På den anden side nærmer tetracain sig ved første øjekast, i det mindste i to henseender, det ideelle lokalbedøvelsesmiddel. Dette bekræftes af en kendsgerning, der er velkendt for klinikere - dets høje potens. Man kunne forlige sig med tetracains lange latensperiode, som bestemmes af den høje pKa, men utilstrækkelig høj binding af lægemidlet til proteiner er ansvarlig for den høje koncentration af det aktive stof i blodet. Hvis procain er karakteriseret ved blot en svag lokalbedøvende effekt, bør tetracain betragtes som et ekstremt giftigt lokalbedøvelsesmiddel. Som følge heraf er brugen af tetracain i dag kun tilladt til påføring og subaraknoidalæt.

Tværtimod adskiller moderne lokalbedøvelsesmidler, de aminoamider, der er tilgængelige i dag (lidokain, ultracain og bupivacain), sig positivt fra procain og tetracain i deres fysisk-kemiske egenskaber, hvilket forudbestemmer deres høje effektivitet og tilstrækkelige sikkerhed. Den rationelle kombination af fysisk-kemiske egenskaber, der er forbundet med hvert af disse lægemidler, forudbestemmer en bred vifte af kliniske muligheder ved deres anvendelse.

Fremkomsten af yderst effektive lokalbedøvelsesmidler (articain og ropivacain) udvider mulighederne for at vælge et lokalbedøvelsesmiddel til forskellige ledningsblokeringer. Articain er et nyt lokalbedøvelsesmiddel med usædvanlige fysisk-kemiske egenskaber: pKa = 8,1; lipidopløselighed - 17; proteinbinding - 94%. Dette forklarer dets minimale toksicitet og de kliniske farmakologiske kendetegn - en kort latent periode og en relativt lang virkningsvarighed.

Kendskab til de farmakokinetiske love for lokalbedøvelse i kroppen er af afgørende betydning ved administration af lokalbedøvelse (Tabel 6.3), da den systemiske toksicitet og sværhedsgraden af den terapeutiske effekt af disse lægemidler afhænger af balancen mellem processerne for deres absorption og systemiske distribution. Fra injektionsstedet trænger lokalbedøvelsen ind i blodet gennem blodkarvæggene og kommer ind i den systemiske cirkulation. Aktiv blodforsyning til centralnervesystemet og det kardiovaskulære system, samt den høje lipidopløselighed af lokalbedøvelsesmidler, prædisponerer for hurtig distribution og vækst af koncentrationer til potentielt toksiske niveauer i disse systemer. Dette modvirkes af processerne ionisering (kationer krydser ikke membranen), proteinbinding (bundne lægemidler kan heller ikke krydse membranen), biotransformation og renal udskillelse. Yderligere omfordeling af lægemidler til andre organer og væv sker afhængigt af regionale blodgennemstrømninger, koncentrationsgradienter og opløselighedskoefficienter.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorption

Lokalbedøvelsesmidlers farmakokinetik kan opdeles i to hovedprocesser - absorptionskinetikken og systemisk distributions- og eliminationskinetikken.

De fleste farmakokinetiske studier af lokalbedøvelse hos mennesker har involveret måling af deres blodkoncentrationer på forskellige tidspunkter efter lægemiddeladministration. Plasmakoncentrationerne af lægemidlet afhænger af absorption fra injektionsstedet, interstitiel distribution og elimination (metabolisme og udskillelse). Faktorer, der bestemmer omfanget af systemisk absorption, omfatter lokalbedøvelsens fysisk-kemiske egenskaber, dosis, administrationsvej, tilsætning af en vasokonstriktor til opløsningen, lokalbedøvelsens vasoaktive egenskaber og patofysiologiske ændringer forårsaget af underliggende medicinske tilstande.

Systemisk absorption efter epidural injektion kan således repræsenteres som en tofaset proces - dannelsen af et lokalbedøvelsesdepot og selve absorptionen. For eksempel vil absorption fra epiduralrummet af et langtidsvirkende, fedtopløseligt anæstetikum med en høj evne til at binde til proteiner ske langsommere. Dette forklares sandsynligvis af en større forsinkelse af lægemidlet i fedtet og andre væv i epiduralrummet. Det er tydeligt, at adrenalins vasokonstriktoriske effekt vil have en ubetydelig effekt på absorptionen og virkningsvarigheden af et langtidsvirkende lægemiddel. Samtidig forårsager langsom absorption af et langtidsvirkende lægemiddel mindre systemisk toksicitet.

Injektionsstedet påvirker også den systemiske absorption af lægemidlet, da blodgennemstrømning og tilstedeværelsen af vævsproteiner, der er i stand til at binde lokalbedøvelse, er vigtige elementer, der bestemmer lægemidlets absorptionsaktivitet fra injektionsstedet. De højeste blodkoncentrationer blev fundet efter interkostalblokade, og de faldt i følgende rækkefølge: kaudalblokade, epiduralblokade, plexus brachialisblokade, femoral- og iskiasnerveblokade samt subkutan infiltration af lokalbedøvelsesopløsning.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribution og udskillelse

Efter absorption af lokalbedøvelsesmidler fra injektionsstedet og indtrængen i den systemiske cirkulation, overføres lokalbedøvelsesmidler primært fra blodet til de interstitielle og intracellulære væsker og elimineres derefter primært via metabolisme og i små mængder gennem renal udskillelse.

Distributionen af et lægemiddel påvirkes af dets fysisk-kemiske egenskaber såsom lipidopløselighed, plasmaproteinbinding og ioniseringsgrad, samt fysiologiske forhold (regional blodgennemstrømning). Langtidsvirkende amid-lokalbedøvelsesmidler er bundet til plasmaprotein i større grad end korttidsvirkende amid- og ester-lokalbedøvelsesmidler. Derudover binder disse lokalbedøvelsesmidler sig også til erytrocytter, og forholdet mellem blod og plasmakoncentration er omvendt proportionalt med plasmabindingen. Det primære bindingsprotein for de fleste større amid-lokalbedøvelsesmidler er α-glykoproteinsyre, og faldet i mepivakainbinding hos nyfødte forklares især af den lave mængde α1-glykoproteinsyre i dem.

Amid-type anæstetika metaboliseres primært i leveren, så deres clearance er reduceret i sygdomstilstande som hjertesvigt, levercirrose og nedsat leverblodgennemstrømning.

Esterbedøvelsesmidler nedbrydes både i plasma og i leveren og hydrolyses hurtigt af plasmakolinesterase. Metabolismehastigheden varierer betydeligt for forskellige lægemidler. Chloroprocain har den højeste hydrolysehastighed (4,7 μmol/ml xt), procain - 1,1 μmol/ml xt og tetracain - 0,3 μmol/ml xt. Dette forklarer deres forskel i toksicitet; chloroprocain er det mindst giftige lægemiddel i estergruppen, og tetracain er det mest giftige bedøvelsesmiddel. Udskillelse af lokalbedøvelsesmidler udføres af nyrerne og leveren, hovedsageligt i form af metabolitter og i mindre grad i uændret tilstand.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikationer

Kontraindikationer for brug af lokalbedøvelse er:

• tegn på allergiske reaktioner på lokalbedøvelse;
• tilstedeværelsen af infektion i det område, hvor den påtænkte administration skal finde sted.

Relative kontraindikationer omfatter alle tilstande forbundet med hypoproteinæmi, anæmi, metabolisk acidose og hyperkapni.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Allergiske reaktioner

Allergi over for lokalbedøvelse er ret sjælden og kan manifestere sig som lokalt ødem, urticaria, bronkospasme og anafylaksi. Dermatitis kan forekomme efter hudpåføring eller som kontaktdermatitis i tandplejen. Derivater af esterbedøvelse - derivater af para-aminobenzoesyre forårsager størstedelen af overfølsomhedsreaktioner, og overfølsomhed over for amid-lokalbedøvelse er ekstremt sjælden, selvom isolerede observationer af overfølsomhed over for lidokain er blevet beskrevet.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokal toksicitet

Et eksempel på lokal toksicitet er udviklingen af "hestehale"-syndromet i forbindelse med subaraknoidalabæstesi ved brug af lidokain. Hovedårsagen til den skadelige virkning af dette udbredte lægemiddel er de svage diffusionsbarrierer mellem anæstetika og de subaraknoidale nervestrukturer. Brugen af mere koncentrerede opløsninger end anbefalet for hver teknik kan føre til udvikling af neurologisk underskud, hvilket er en manifestation af lokal toksicitet af lokalbedøvelse i forhold til de tilsvarende muligheder for lokalbedøvelse.

Systemisk toksicitet

Overdreven absorption af lokalbedøvelsesmidler i blodet er årsagen til systemiske toksiske reaktioner. Oftest er dette en utilsigtet intravaskulær injektion og/eller absolut eller relativ på grund af tilstedeværelsen af samtidige patologiske forandringer, overdosis af lægemidler. Sværhedsgraden af lokalbedøvelsesmiddeltoksicitet er tæt korreleret med lægemiddelkoncentrationen i arterielt blodplasma. Faktorer, der bestemmer lægemiddelkoncentrationen i blodplasma, og dermed anæstetikummets toksicitet, omfatter injektionssted og injektionshastighed, koncentrationen af den administrerede opløsning og den samlede dosis af lægemidlet, brugen af en vasokonstriktor, omfordelingshastigheden i forskellige væv, ioniseringsgraden, bindingsgraden til plasma og vævsproteiner samt metabolisme- og udskillelseshastigheden.

Klinisk billede af toksiske reaktioner

Toksiske virkninger af lokalbedøvelse manifesterer sig ved ændringer i det kardiovaskulære system (CVS) og centralnervesystemet (CNS). Der er 4 faser af manifestationer af en toksisk reaktion på et lokalbedøvelsesmiddel fra både CNS og CVS.

Gravide kvinder er særligt følsomme over for bupivakains toksiske effekt på det kardiovaskulære system. Det kardiovaskulære system er mere modstandsdygtigt over for den toksiske effekt af lokalbedøvelse end centralnervesystemet, men kraftige lokalbedøvelser, især bupivakain, kan forårsage alvorlig forringelse af dets funktion. Tilfælde af ventrikulær arytmi er blevet beskrevet.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Behandling af toksisk reaktion

Tidlig og rettidig diagnose af toksiske reaktioner og øjeblikkelig iværksættelse af behandling er nøglen til patientsikkerhed under regional anæstesi. Tilgængelighed og beredskab til brug af alt udstyr og medicin til behandling af toksiske reaktioner er obligatorisk. Der er to grundlæggende regler:

• brug altid ilt, og om nødvendigt kunstig ventilation gennem en maske;
• Stop kramper, hvis de varer mere end 15-20 sekunder, ved intravenøs administration af 100-150 mg thiopental eller 5-20 mg diazepam.

Nogle eksperter foretrækker at administrere 50-100 mg suxamethonium, som hurtigt stopper anfaldene, men kræver trakeal intubation og mekanisk ventilation. Manifestationerne af den toksiske reaktion kan forsvinde lige så hurtigt, som de opstod, men på nuværende tidspunkt skal der træffes en beslutning: enten udskyde operationen og gentage ledningsblokaden ved hjælp af en anden teknik (for eksempel spinalanæstesi i stedet for epidural), eller skifte til generel anæstesi.

Hvis der opstår tegn på hypotension eller myokardiel depression, er det nødvendigt at anvende en vasopressor med alfa- og beta-adrenerg aktivitet, især efedrin i en dosis på 15-30 mg intravenøst. Det skal huskes, at brugen af lokalbedøvende opløsninger indeholdende adrenalin fuldstændigt udelukker inhalation af fluorothan under anæstesi, da dette forårsager sensibilisering af myokardiet over for katekolaminer med efterfølgende udvikling af alvorlig arytmi.

Hjertestop forårsaget af overdosis af lokalbedøvelse kræver langvarige og intensive genoplivningsforanstaltninger, ofte uden held. Dette dikterer behovet for at overholde forholdsregler og ikke forsømme alle foranstaltninger for at forhindre forgiftning. Intensiv behandling bør påbegyndes i de tidligste stadier af dens udvikling.

Vekselvirkning

I forbindelse med lokalbedøvelse udført med lidokain er der altid en risiko for absolut eller relativ overdosis af lægemidlet i tilfælde af forsøg på at bruge lidokain til behandling af ventrikulære ekstrasystoler, hvilket kan føre til udvikling af systemisk toksicitet.

En genovervejelse af behovet for at seponere betablokkere dikterer behovet for forsigtig brug af lokalbedøvelse ved regionale blokader på grund af risikoen for at udvikle truende bradykardi, som kan maskeres af virkningerne af regional sympatisk blokade. Tilsvarende er risikoen for bradykardi og hypotension til stede ved brug af lægemidler med alfa-adrenolytisk aktivitet (droperidol) ved regionale blokader.

Vasokonstriktorer

Brugen af vasopressorer ved regionale blokader har mindst to uafhængige aspekter. Det er generelt anerkendt, at vasokonstriktorer kan forstærke virkningerne og øge sikkerheden ved regional blokade ved at bremse absorptionen af lokalbedøvelse i injektionszonen. Dette gælder både centrale (segmentale) og perifere nerveblokader. For nylig er der blevet lagt stor vægt på mekanismen for direkte adrenomimetisk virkning af adrenalin på det adrenerge antinociceptive system i rygmarvens gelatineagtige substans. På grund af denne direkte virkning forstærkes den primære farmakologiske virkning af lokalbedøvelsen. Denne mekanisme er vigtigere ved spinal end epidural anæstesi. Samtidig bør man på grund af de særlige forhold ved blodforsyningen til rygmarven ikke glemme faren for dens iskæmiske skade med alvorlige neurologiske konsekvenser som følge af den lokale virkning af overskydende koncentrationer af adrenalin på rygmarvens arterier. En rimelig løsning i denne situation synes at være enten at bruge officielle opløsninger indeholdende en fast dosis adrenalin (5 mcg/ml) eller at afvise at tilsætte det til lokalbedøvelsen ex tempore. Sidstnævnte konklusion er bestemt af, at det i klinisk praksis ofte er tilladt at give adrenalin i dråber med en grov dosering, hvilket er nævnt i husholdningsartikler, manualer og undertiden i annotationerne til lokalbedøvelsen. Sikker praksis for fremstilling af en sådan opløsning involverer fortynding af adrenalin til en koncentration på mindst 1:200.000, hvilket svarer til at tilsætte 0,1 ml af en 0,1% adrenalinopløsning til 20 ml af en lokalbedøvelsesopløsning. Tilsyneladende er brugen af en sådan kombination berettiget med en en-trins epidural blokadeteknik, hvorimod sandsynligheden for neurologiske komplikationer ved langvarig infusion af bedøvelse, en teknik der er ret populær i obstetrik, øges mange gange. Ved udførelse af perifere blokader er det tilladt, især i tandlægepraksis, at bruge adrenalin i en fortynding på 1:100.000.

Lokalbedøvende midler af estergruppen hydrolyseres og danner para-aminobenzoesyre, som er en antagonist af sulfonamiders farmakologiske virkning. Aminoestere kan forlænge effekten af suxamethonium, da de metaboliseres af det samme enzym. Antikolinesterase-lægemidler øger toksiciteten af normale doser procain og hæmmer dets hydrolyse. Novokainmetabolisme er også reduceret hos patienter med medfødt patologi af plasmakolinesterase.

Forsigtighedsregler

Toksiske reaktioner kan i de fleste tilfælde undgås ved at følge en række regler:

• Start ikke anæstesi uden at indånde ilt ved hjælp af en maske;
• Brug altid kun de anbefalede doser;
• Udfør altid aspirationstests, før du injicerer lokalbedøvelse gennem en nål eller et kateter;
• Brug en testdosis af en opløsning, der indeholder adrenalin. Hvis nålen eller kateteret er placeret i lumen i en vene, vil testdosis forårsage en hurtig stigning i hjertefrekvensen 30-45 sekunder efter injektionen. Takykardi forsvinder hurtigt, men i denne situation er konstant EKG-overvågning nødvendig;
• Hvis der er behov for at anvende store mængder lægemidler eller administrere dem intravenøst (for eksempel intravenøs regionalbedøvelse), bør der anvendes lægemidler med minimal toksicitet, og langsom distribution af lægemidlet i kroppen bør sikres;
• Administrer altid langsomt (ikke hurtigere end 10 ml/min) og hold verbal kontakt med patienten, som straks kan rapportere minimale tegn på en toksisk reaktion.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]