Lægemidler, der øger cellernes energipotentiale

I en forenklet form kan energitilstanden for celler (væv) karakteriseres som forholdet mellem de effektive masser af ATP-systemet - ATP / ADP. I det væsentlige, den afspejler den aktuelle balance mellem strømforbrug at opretholde levedygtigheden og cellefunktion og ATP-produktion i substratet (glycolytisk) og oxidativ phosphorylering. Sidste spil, naturligvis afgørende rolle og er helt afhængig af bevarelsen af den normale funktionelle struktur af mitochondrier (ionisk permeabilitet af de ydre og indre membraner, deres ladning bestilling placering og drift af respiratoriske kæde enzymer og ADP phosphorylering, etc.) for oxygen i en mængde over tærskelværdien ved hjælp af mitokondrier, fra tilførslen af oxidationssubstrater og en række andre årsager, der betragtes i detaljer af biokemister. Forstyrrelser i mekanismen for energiproduktion i "chokcellen" er tvetydige, ligesom de årsager, der forårsager dem. Utvivlsomt, den ledende rolle ved den komplekse karakter af hypoxi spillet grundet åndedrætsbesvær, blodcirkulation i lungerne, blod ilt, systemiske sygdomme, regional cirkulation og mikrocirkulationen, endotoksæmi. Derfor, kontrol af hypoxi på forskellige niveauer af oxygen recovery fase via infusion terapi af forskellige kardiovaskulære og antitrombotiske lægemidler er fortsat en væsentlig måde for forebyggelse og behandling. Den anden grund til betydningen af bioenergi lidelser stort set sekundært til hypoksi - beskadigede membranstrukturer, især mitokondrier, blev undersøgt ovenfor.

Overtrædelse af cellens energihomeostase og skade på dets membranstrukturer sætter opgaven for farmakologer til at udvikle midler, som beskytter cellen i chok og normaliserer dets energimetabolisme. "Genoplivning på mobilniveau" i traumer og chok er en af måderne til at løse problemet med at forhindre irreversible forhold. Med udviklingen af denne retning er indførelsen af nye ideer og håb om en tilfredsstillende løsning af problemet med farmakologisk beskyttelse af organismen i traumer og chok forbundet. Udviklingen af antihypoxanter, lægemidler, som kan reducere eller eliminere virkningerne af iltstød, kan være en af sådanne lovende tilgange og spille en nøglerolle i den metaboliske "genoplivning af cellen" i chok.

Forbedret celle energistatus kan opnås enten ved at sænke ATP omkostninger at udføre den specifikke operation (for eksempel høje doser af barbiturater i cerebral iskæmi, beta-adrenolytics eller calciumantagonister i myocardial iskæmi) eller ved at optimere anvendelsen af knappe ilt mitokondrier og cellen som helhed og forbedre ATP-produktion under glycolyse, og endelig på grund af genopfylde intracellulært ATP fond administreret eksternt med højenergi-forbindelser. Medikamenter, der øger på en eller anden måde cellens energipotentiale, kan opdeles i fire kategorier af forebyggelse og behandling af chok:

1. antihypoxanter af guatimin-gruppen (de er forenet med almindelighed af beskyttende egenskaber, etablerede eller postulerede virkningsmekanismer);
2. eksogene høj energi forbindelser;
3. oxidationssubstrater, enzymer og coenzymer i respirationskæden;
4. præparater af andre farmakologiske grupper.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substraten af oxidation, enzymer og coenzymer i respirationskæden

Den massive frigørelse af catecholaminer i chok ledsaget af et fald i glucosetolerance af organismen, som forårsages ikke kun glycogenolyse, men også, især i den indledende fase af shock, nedsat insulinindholdet grund stimulation af alfa receptorer af pancreas B-celler. Derfor bør farmakologisk regulering af metabolisme i cellen under chok og iskæmi tilvejebringe forbedret levering af glucose til cellen og dens inkorporering i energistofskiftet. Som et eksempel på denne terapeutiske fremgangsmåde er den retningsbestemte virkning på myocardium "repolyarizuyuschego opløsning" metabolisme (glucose + insulin + kalium), omskiftning myocardial metabolisme med fedtsyreoxidation til glucose energisk gunstigere. Denne kombination anvendes med succes til behandling af chok med myokardieinfarkt og med kardiovaskulær insufficiens af en anden ætiologi. Brugen af "repolyarizuyuschego opløsning" myokardieinfarkt hjerter stimuleret optagelse af glucose, NEFA inhiberer oxidation bidrager kalium priniknoveniyu i myocardiocytes, stimulerer den oxidative phosphorylering og ATP-syntese. En lignende virkning i nærvær af insulin, men ikke glukose, udøves af guatimin.

Under anaerobe betingelser udover glycolyse er syntesen af ATP mulig ved at reversere reaktionerne i dicarboxylsdelen af tricarboxylsyrecyklusen med dannelsen af succinat som slutproduktet. Desuden er der under reduktionen af fumarat til succinat ud over ATP dannet oxideret NAD, men acidosis, akkumulering af succinat og mangel på hexose begrænser denne reaktion. Forsøg på at anvende fosforylerede hexoser som Coryi ether (glucose-1-phosphat, fructose-1,6-diphosphat) i klinikken viste sig at være praktisk talt mislykkede.

En af grundene til substrat sult i chok er fremkomsten af en slags blok på vejen for pyruvat ind i cyklussen af tricarboxylsyrer. Derfor kan en af måderne til at øge cellens energipotentiale være brugen af substrater af cyklussen af tricarboxylsyrer og først og fremmest succinat og fumarat. Brugen af succinat til forskellige former for ilt sult er teoretisk godt begrundet af MN Kondrashova og medforfattere. (1973). Ved ilt sultning bruger cellen hovedsageligt ravsyre, da oxidationen ikke er forbundet med NAD +. Dette er den utvivlsomme fordel af succinat i NAD-afhængige substrater (fx alfa-ketoglutarat). Oxideringsreaktionen i succinancellen til fumaratet er som sådan en "lateral indgang" i luftvejskæden og afhænger ikke af konkurrence med andre substrater for NAD +. Dannelsen af succinat er også mulig i Robertson-cyklen, hvor de mellemliggende metabolitter er GABA, GHB og ravhalv-aldehyd. Stimuleringen af succinatdannelse er også forbundet med den antihypoxiske virkning af natriumoxybutyrat. Inkluderingen af antishock-plasmasubstitutionsopløsninger af succinat og fumarat i formuleringerne gør det muligt at øge deres hæmodynamiske virkninger og terapeutisk virkning signifikant med hæmoragisk og brændechok.

Afbrydelse af chok af elektrontransport langs luftvejskæden dictater stærkt behovet for brug af lægemidler, som selektivt påvirker oxidationsreduktionsprocesserne i cellen. Det antages, at anvendelsen antigipoksantov elektronaktseptornymi egenskaber med naturlige type elektrontransportør cytochrom c eller syntetiske bærere, tillade, at en vis grad kompensere for manglen på den endelige elektronacceptor - delvis genvinde oxygen og oxidativ phosphorylering. I dette specifikke formål forfulgt: "tilbagetrækning" af elektroner fra mellemprodukterne med den respiratoriske kæde og oxidationen af pyridinnukleotider i cytosolen; Advarsel akkumulering af høje koncentrationer af lactat og inhibering af glycolyse, at skabe betingelser for yderligere udover glycolyse, substrat phosphoryleringsreaktioner levere ATP.

Forberedelser, der kan danne kunstige redox-systemer, skal opfylde følgende krav:

1. har et optimalt redoxpotentiale
2. have konformationel tilgængelighed for interaktion med respiratoriske enzymer
3. har evnen til at udføre både enkelt- og dobbelt-elektron overførsel.

Sådanne egenskaber er til stede i nogle orthobenzoquinoner og 1,4-naphthoquinoner.

Således er repræsentanten for ortho-benzoquinoner anilomethyl-ortho-benzoquinon i stand til at interagere med både den mitochondriale fusion af pyridinnukleotider og exogen NAD og NADH. Dette lægemiddel har vist sig at have evnen til at overføre elektroner fra coenzym Q eller methadionreduktase ikke kun til cytochrom C, men også direkte til ilt. Benzoquinones evne til at udføre den ekstra mitokondriale oxidation af NADH dannet under glycolip forhindrer akkumulering af høje koncentrationer af lactat og hæmning af glycolyse. Positive karakteristika ved kunstige elektronbærere er deres evne til at inhibere produktionen af lactat, som er mere udtalt end guatiminkoncernens, og for at forøge cellernes pH. Hertil kommer, at derivaterne af orthobenzoquinoner er i stand til at udføre funktionelle forbindelser mellem respiratoriske kædekomplekser, inklusiv konjugeringspunkterne, mens de udfører "shuttle-funktioner" på samme måde som ubiquinon.

Ubiquinon eller coenzym Q er et fedtopløseligt quinon, strukturelt beslægtet med den indre membran af mitochondria, udfører en opsamlingsbeholder i en celle, indsamling ækvivalenter udvindes ikke kun fra NADH dehydrogenase, men også på flere andre flavinzavisimyh dehydrogenaser. Anvendelsen af endogene ubiquinon i et eksperiment under akut myokardieiskæmi reducerede infarktstørrelse af myocardium zone faldt blodlactat og kreatinkinase i serum og lakgatdegidrogenazy. Ubiquinon "blødgjort" i depleteringslag det iskæmiske myocardium stock CK og LDH og indholdet fosfokreltina i myokardiet. Den positive effekt af ubiquinon blev noteret i tilfælde af leverisæmi.

Antihypoxanter af guatimin-gruppen

Mekanismen for antihypoksisk virkning af præparaterne fra denne gruppe er polyvalent, og på molekyliveau er det ikke rent faktisk belyst. I et stort antal eksperimentelle og mindre kliniske studier er beviser for en ret høj effektivitet af lægemidler fænomenologisk af natur. I denne gruppe er den beskyttende virkning af guatimin og amtisol bedre end andre i chok, myokardie og hjerne-iskæmi, nyre, lever, føtal intrauterin hypoxi. Gutimin og dets analoger reducerer vævets iltbehov, og denne reduktion er let reversibel og opnås som følge af den økonomiske brug af ilt og ikke et fald i organernes funktionelle aktivitet.

Når et stød er kendt for at akkumulere glycolyse produkter (hovedsageligt lactat) i kombination med et underskud af oxidationsprodukter substrater og øge intensiteten af reduktion pyridin begrænse glycolysen hæmme aktiviteten af lactatdehydrogenase. Under disse betingelser kan glykolyse omdannes til alakta pathway ved at mobilisere gluconeogenese eller ved at skifte Krebs-cyklen til oxidationspyruvat i stedet for fedtsyrer. Anvendelsen af guatimin og dets analoger gør det muligt for os at indse, i det væsentlige den første farmakologiske tilgang. Forberedelser af denne gruppe øger transporten af glucose til celler under hypoxiske betingelser, aktiverer glycolyse i hjernen, hjertet, leveren og tyndtarmen. Samtidig reducerer de akkumuleringen af lactat i organerne og dybden af metabolisk acidose. Under betingelser med tilstrækkelig forsyning af lever og nyrer med ilt stimulerer guimeim-gruppens lægemidler gluconeogenese, hæmmer lipolyse induceret af catecholaminer og ACTH.

Gutimine og dets analoger stabiliserede biologiske membraner samtidig bevare deres elektriske potentiale og osmotisk modstand, reducere udbyttet af cellerne i nogle enzymer (LDH, CPK, transferaser, phosphataser, cathepsin). En af de mest betydningsfulde manifestationer af den beskyttende virkning af antihypoxanter af guatiminkoncernen på membrankonstruktioner er bevarelsen af mitokondriernes strukturelle integritet og funktionelle aktivitet ved iltstærkning. Gutimin hæmmer afbrydelsen af calciumtransportfunktionen af mitokondrie membraner og derved fremmer vedligeholdelsen af konjugering og phosphorylering.

[7], [8], [9]

Eksogene højenergiforbindelser

Der er blevet gjort mange forsøg på at anvende parenteral administration af ATP for at regulere metaboliske processer i cellen under chok og iskæmi. Beregning af det vægtige energibidrag af eksogent ATP til cellens energi er lavt, da når lægemidlet injiceres i vaskulærlejet, hydrolyseres det hurtigt. Inkluderingen af ATP i liposomer tillod forlængelse af lægemidlets virkning og forøgelse af dets antihypoksiske aktivitet.

Et stort antal undersøgelser, der afsættes til anvendelse af ATP-M5S12 kompleks med forskellige former for akutte "energi krisiza" celler: i hæmoragisk shock og alvorlige forbrændinger, sepsis, peritonitis, endotoksisk chok og iskæmisk leverskade. Endeligt påvist, at når et chok og iskæmi i forskellige organer (hjerte, lever, nyrer) af ATP-M ^ C ^ normaliserer energi homeostase og cellefunktion, korrigiruya overtrædelser af dets metabolisme ved at stimulere processerne til syntese af endogent ATP, men oplysninger om den kliniske anvendelse no. Virkningsmekanismen for ATP-M5C12 på celleplan er ikke fuldstændig klar. Det er kendt, at Mg2 +, ATP og ADP i cytoplasmaet, som er kendetegnet ved et højt indhold af ioner er til stede hovedsagelig i form af komplekser med magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ OG ~. I mange enzymatiske reaktioner, hvor ATP er involveret som donor af phosphatgruppen, den aktive form af ATP er netop dets kompleks med magnesium - M5ATF2 ~. Derfor kan det antages, at det eksogene komplekse ATP-M5C12 er i stand til at nå cellen.

En anden repræsentant for højenergifosfater, phosphocreatin (neoton), anvendes med succes til terapeutiske formål ved myokardisk iskæmi. Den beskyttende virkning af phosphocreatin med myokardieiskæmi myocardium på grund af ophobning, vedholdenhed adeninnukleotidnogo pool og stabilisering af cellemembraner. Det antages, at den mindre udtalt skade sarcolemma af cardiomyocytter og mindre udtalt hydrolyse af adeninnukleotider i det iskæmiske myocardium efter administration phosphocreatin bundet, tilsyneladende med inhiberingsaktivitet og 5-nukleotidase phosphatase. Lignende effekter med myokardisk iskæmi er forårsaget af phosphocreatin.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Forberedelser af andre farmakologiske grupper

Til denne gruppe af lægemidler indbefatter natriumbusibutyrat og piracetam.

Natrium hydroxybutyrat (y-hydroxysmørsyre, GHB) har en udtalt antihypoksisk virkning og øger modstanden af organismen, herunder hjernevævet, hjerte og retina for hypoxi og tilvejebringer anti-shock effekt, når alvorlige traumer og blodtab. Spektret af dets virkninger på cellens metabolisme er meget omfattende.

Reguleringsvirkningen af GHB på cellemetabolismen udføres ved at aktivere den kontrollerede respiration af mitokondrier og forøge fosforyleringshastigheden. I dette tilfælde er stoffet i stand til at aktivere cytokromoxidase, beskytte den ekstra mitokondrie ATP fra ATP-ase hydrolyse, hæmmer akkumulering i laktatvæv. Mekanismen for antihypoksisk virkning af GHB er ikke begrænset til stimulering af oxidativ metabolisme. GHB og dets reduktionsprodukt - succinylsemialdehyd - forhindre udviklingen af karakteristiske hypoxi kvælstof forstyrrelser, forebyggelse af ophobning i hjernen væv i hjertet og ammoniak, alanin og stigende koncentrationer af glutamat.

Pyracetam (nootropil) er en cyklisk form for GABA, men dens farmakologiske egenskaber er ikke relateret til virkningen på GABA-receptorer. Lægemidlet stimulerer redoxprocesser i hjernen og øger dets modstandsdygtighed mod hypoxi. Erfaringerne med at bruge stoffet i et forsøg og i en klinik med cerebral iskæmi indikerer, at den bedste effekt observeres ved tidlig anvendelse i kombination med proteasehæmmere (trasilol eller gadox).