Lægemidler, der øger cellernes energipotentiale

I en forenklet form kan cellernes (vævenes) energitilstand karakteriseres som forholdet mellem de aktive masser i ATP-systemet - ATP/ADP. I bund og grund afspejler det den aktuelle balance mellem energiforbruget til at opretholde cellens levedygtighed og funktioner og produktionen af ATP under substrat (glykolytisk) og oxidativ fosforylering. Sidstnævnte spiller naturligvis en afgørende rolle og afhænger fuldstændigt af bevarelsen af mitokondriernes normale funktionelle struktur (ionpermeabilitet af de ydre og indre membraner, deres ladning, ordenen i arrangementet og funktionen af enzymerne i respirationskæden og ADP-fosforylering osv.), tilførsel af ilt i en mængde, der overstiger tærsklen for mitokondriernes forbrug, tilførsel af oxidationssubstrater og en række andre årsager, der er blevet overvejet i detaljer af biokemikere. Forstyrrelser i energiproduktionsmekanismen i en "chokcelle" er tvetydige, ligesom årsagerne til dem. Den ledende rolle spilles uden tvivl af hypoxi, som er kompleks af natur og skyldes forstyrrelser i ekstern respiration, lungecirkulation, blodets ilttransportfunktion, forstyrrelser i systemisk, regional cirkulation og mikrocirkulation, samt endotoxæmi. Derfor er kampen mod hypoxi på forskellige niveauer af iltkaskadegendannelse ved hjælp af infusionsterapi, forskellige kardiovaskulære og antitrombotiske midler fortsat den vigtigste metode til forebyggelse og behandling. Den næstvigtigste årsag til bioenergetiske forstyrrelser, i høj grad sekundær til hypoxi - skader på membranstrukturer, især mitokondrier - blev diskuteret ovenfor.

Overtrædelse af cellens energihomeostase og skader på dens membranstrukturer skaber problemer med at udvikle midler til, hvordan farmakologer kan beskytte cellen under chok og normalisere dens energimetabolisme. "Genoplivning på celleniveau" ved traumer og chok er en af måderne at løse problemet med at forebygge irreversible tilstande. Udviklingen af denne retning er forbundet med implementeringen af nye ideer og håb om en tilfredsstillende løsning på problemet med farmakologisk beskyttelse af kroppen under traumer og chok. Udviklingen af antihypoxantia, lægemidler, der er i stand til at reducere eller eliminere virkningerne af iltmangel, kan blive en af disse lovende tilgange og spille en nøglerolle i metabolisk "genoplivning af cellen" ved chok.

Forbedring af cellens energistatus kan opnås enten ved at reducere ATP-forbruget på specifikt arbejde (f.eks. høje doser barbiturater ved cerebral iskæmi, beta-adrenolytika eller calciumantagonister ved myokardieiskæmi), eller ved at optimere mitokondriernes og cellens samlede brug af iltmangel og øge ATP-produktionen under glykolysen, og endelig ved at genopfylde den intracellulære ATP-pulje med højenergiforbindelser, der introduceres udefra. Lægemidler, der på den ene eller anden måde øger cellens energipotentiale, kan opdeles i fire grupper med hensyn til forebyggelse og behandling af shock:

1. antihypoxanter af gutimin-gruppen (de er forenet af fælles beskyttende egenskaber, etablerede eller postulerede virkningsmekanismer);
2. eksogene højenergiforbindelser;
3. oxidationssubstrater, enzymer og coenzymer i respirationskæden;
4. lægemidler fra andre farmakologiske grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oxidationssubstrater, enzymer og coenzymer i respirationskæden

Massiv frigivelse af katekolaminer i shock ledsages af nedsat glukosetolerance, som ikke kun skyldes glykogenolyse, men også, især i den indledende fase af shock, af nedsatte insulinniveauer på grund af stimulering af alfa-receptorer i bugspytkirtel B-celler. Derfor bør farmakologisk regulering af cellulær metabolisme i shock og iskæmi sikre forbedret tilførsel af glukose til cellen og dens inklusion i energimetabolismen. Et eksempel på en sådan terapeutisk tilgang er den målrettede effekt af en "repolariserende opløsning" (glukose + insulin + kalium) på myokardiets metabolisme, hvor myokardiets metabolisme skiftes fra fedtsyreoxidation til energetisk mere gunstig glukose. En sådan kombination anvendes med succes til behandling af shock i myokardieinfarkt og i kardiovaskulær svigt af andre ætiologier. Brugen af en "repolariserende opløsning" i myokardieinfarkt stimulerer hjertets absorption af glukose, hæmmer oxidationen af NEFA, fremmer kaliums penetration i myokardiocytter, stimulerer oxidativ fosforylering og ATP-syntese. Gutimin har en lignende effekt i nærvær af insulin, men ikke glukose.

Under anaerobe forhold er ATP-syntese, udover glykolyse, mulig ved at reversere reaktioner i den dicarboxylsyredel af tricarboxylsyrecyklussen for at danne succinat som slutprodukt. I dette tilfælde dannes der under reduktionen af fumarat til succinat, udover ATP, oxideret NAD, men acidose, akkumulering af succinat og mangel på hexoser begrænser denne reaktion. Forsøg på at anvende fosforylerede hexoser af Cori-estertypen (glucose-1-phosphat, fructose-1,6-diphosphat) i klinikken har vist sig at have ringe praktisk succes.

En af årsagerne til substratmangel i chok er forekomsten af en slags blokering for pyruvats indtrængen i tricarboxylsyrecyklussen. Derfor kan en af måderne at øge cellens energipotentiale være at bruge substrater fra tricarboxylsyrecyklussen, primært succinat og fumarat. Brugen af succinat i forskellige former for iltmangel er teoretisk velunderbygget af M.N. Kondrashova et al. (1973). Under iltmangel bruger cellen hovedsageligt ravsyre, da dens oxidation ikke er forbundet med NAD+. Dette er den utvivlsomme fordel ved succinat i forhold til NAD-afhængige substrater (for eksempel alfa-ketoglutarat). Oxidationsreaktionen af succinat i cellen til fumarat er en slags "sideindgang" til respirationskæden og afhænger ikke af konkurrence med andre substrater for NAD+. Dannelsen af succinat er også mulig i Robertson-cyklussen, hvis mellemliggende metabolitter er GABA, GHB og ravsyresemialdehyd. Den antihypoksiske effekt af natriumoxybutyrat er også forbundet med stimulering af succinatdannelse. Inkluderingen af succinat og fumarat i formuleringerne af anti-shock plasma-substituerende opløsninger muliggør en betydelig forøgelse af deres hæmodynamiske effekter og terapeutiske effekt ved hæmoragisk og forbrændingschock.

Forstyrrelse af elektrontransport langs respirationskæden i chok dikterer et presserende behov for at anvende midler, der selektivt påvirker oxidations-reduktionsprocesser i cellen. Det kan antages, at brugen af antihypoxanter med elektronacceptoregenskaber, såsom den naturlige elektronbærer cytochrom C eller syntetiske bærere, i et vist omfang vil kompensere for manglen på den endelige elektronacceptor - ilt - og delvist genoprette oxidativ fosforylering. I dette tilfælde forfølges visse mål: "fjernelse" af elektroner fra mellemliggende led i respirationskæden og oxidation af pyridinnukleotider i cytosolen; forebyggelse af ophobning af høje koncentrationer af laktat og hæmning af glykolyse, skabelse af betingelser for yderligere, ud over glykolyse, reaktioner af substratfosforylering, der leverer ATP.

Præparater, der er i stand til at danne kunstige redoxsystemer, skal opfylde følgende krav:

1. har et optimalt redoxpotentiale;
2. have konformationel tilgængelighed til interaktion med respirationsenzymer;
3. har evnen til at udføre både en- og toelektronoverførsel.

Sådanne egenskaber findes i nogle orthobenzoquinoner og 1,4-naphthoquinoner.

Således er en repræsentant for ortho-benzoquinoner, anilo-methyl-ortho-benzoquinon, i stand til at interagere både med den mitokondrielle fond af pyridinnukleotider og med eksogent NAD og NADH. Dette lægemiddel har vist sig at have evnen til at overføre elektroner fra coenzym Q eller methadonreduktase ikke kun til cytokrom C, men også direkte til ilt. Benzoquinonernes evne til at udføre ekstramitokondriel oxidation af NADH dannet under glycolipid forhindrer akkumulering af høje koncentrationer af laktat og dets hæmning af glykolyse. Positive egenskaber ved kunstige elektronbærere inkluderer deres evne til at hæmme laktatproduktion, hvilket er mere udtalt end i lægemidler i gutimingruppen, og til at øge cellens pH. Samtidig er derivater af orthobenzoquinoner i stand til at implementere funktionelle forbindelser mellem komplekser i respirationskæden, herunder konjugationspunkter, mens de udfører "shuttle-funktioner", svarende til ubiquinon.

Ubiquinon eller coenzym Q er en fedtopløselig quinon, der er strukturelt forbundet med den indre mitokondrielle membran, og som udfører en samlerfunktion i cellen, hvor den opsamler reducerede ækvivalenter ikke kun fra NADH-dehydrogenase, men også fra en række andre flavinafhængige dehydrogenaser. Brugen af endogen ubiquinon i et eksperiment med akut myokardieiskæmi reducerede størrelsen af myokardieinfarktzonen, mindskede laktatindholdet i blodet og aktiviteterne af serumkreatinkinase og laktatdehydrogenase. Ubiquinon "dæmpede" udtømningen af CPK- og LDH-reserver i myokardiets iskæmiske zone og indholdet af fosfokrettin i myokardiet. En positiv effekt af ubiquinon blev observeret i leveriskæmi.

Antihypoxanter fra gutimin-gruppen

Mekanismen for den antihypoksiske virkning af lægemidler i denne gruppe er polyvalent og er ikke blevet afklaret på molekylært niveau. I et stort antal eksperimentelle og et mindre antal kliniske undersøgelser er beviserne for lægemidlernes forholdsvis høje effektivitet fænomenologiske. I denne gruppe er den beskyttende virkning af gutimin og amtizol i forbindelse med shock, myokardie- og cerebral iskæmi, nyrer, lever og intrauterin hypoxi hos fosteret blevet undersøgt bedre end andre. Gutimin og dets analoger reducerer vævets iltbehov, og denne reduktion er let reversibel og opnås som et resultat af økonomisk brug af ilt snarere end et fald i organernes funktionelle aktivitet.

I chok, som bekendt, begrænser akkumulering af glykolyseprodukter (primært laktat) i kombination med et underskud af oxidationssubstrater og en stigning i reduktionen af pyridinnukleotider glykolysens intensitet ved at hæmme aktiviteten af laktatdehydrogenase. Under disse forhold er det muligt at opnå overførsel af glykolysen til alaktatvejen enten ved at mobilisere glukoneogenese eller ved at skifte Krebs-cyklussen til oxidation af pyruvat i stedet for fedtsyrer. Brugen af gutimin og dets analoger muliggør implementering af primært den første farmakologiske tilgang. Lægemidlerne i denne gruppe øger glukosetransporten ind i celler under hypoxi, aktiverer glykolysen i hjernen, hjertet, leveren og tyndtarmen. Samtidig reducerer de akkumuleringen af laktat i organer og dybden af metabolisk acidose. Under forhold med tilstrækkelig iltforsyning til lever og nyrer stimulerer lægemidlerne i gutimin-gruppen glukoneogenese og hæmmer lipolyse induceret af katekolaminer og ACTH.

Gutimin og dets analoger stabiliserer biologiske membraner, opretholder deres elektriske potentiale og osmotiske resistens, reducerer frigivelsen af en række enzymer fra celler (LDH, CPK, transferaser, fosfataser, cathepsin). En af de mest betydningsfulde manifestationer af den beskyttende virkning af antihypoxanter i gutimingruppen på membranstrukturer er bevarelsen af mitokondriernes strukturelle integritet og funktionelle aktivitet under iltmangel. Gutimin forhindrer forstyrrelse af calciumtransportfunktionen i mitokondriemembraner og fremmer derved opretholdelsen af konjugering og fosforylering.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Eksogene højenergiforbindelser

Der er gjort talrige forsøg på at anvende parenteral administration af ATP til at regulere cellulære metaboliske processer under shock og iskæmi. Det er urealistisk at forvente et betydeligt energibidrag fra eksogen ATP til cellulær energi, da det hurtigt hydrolyseres, når lægemidlet administreres i det vaskulære leje. Inkorporering af ATP i liposomer har gjort det muligt at forlænge lægemidlets virkning og øge dets antihypoksiske aktivitet.

Et stort antal studier er dedikeret til brugen af ATP-M5C12-komplekset i forskellige former for akut cellulær "energikrise": hæmoragisk shock og alvorlige forbrændinger, sepsis og peritonitis, endotoksinchock og iskæmisk leverskade. Det er overbevisende bevist, at ATP-M5C12 i tilfælde af shock og iskæmi i forskellige organer (hjerte, lever, nyrer) normaliserer energihomeostase og cellefunktioner, korrigerer metaboliske forstyrrelser og stimulerer endogene ATP-synteseprocesser, men der er ingen information om dets kliniske anvendelse. Virkningsmekanismen for ATP-M5C12 på celleniveau er ikke helt klar. Det er kendt, at i cytoplasmaet, som er karakteriseret ved et højt indhold af Mg2+-ioner, er ATP og ADP hovedsageligt til stede i form af komplekser med magnesium - M5-ATP2~ og MgADP~. I mange enzymatiske reaktioner, hvor ATP deltager som donor af en fosfatgruppe, er den aktive form af ATP netop dets kompleks med magnesium - M5ATP2~. Det kan derfor antages, at det eksogene ATP-M5C12-kompleks er i stand til at nå cellen.

En anden repræsentant for højenergifosfater, fosfokreatin (neoton), anvendes med succes til terapeutiske formål ved myokardieiskæmi. Den beskyttende effekt af fosfokreatin ved myokardieiskæmi skyldes dets akkumulering i myokardiet, bevarelse af adeninnukleotidpuljen og stabilisering af cellemembraner. Det menes, at mindre udtalt skade på sarkolemmaet i kardiomyocytter og mindre udtalt hydrolyse af adeninnukleotider i det iskæmiske myokardiet efter introduktion af fosfokreatin tilsyneladende er forbundet med hæmningen af aktiviteten af 5-nukleotidase og fosfatase. Fosfokreatin forårsager også lignende virkninger ved myokardieiskæmi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Lægemidler fra andre farmakologiske grupper

Natrium-ousibutyrat og piracetam bør inkluderes i denne gruppe af lægemidler.

Natriumoxybutyrat (gamma-hydroxysmørsyre, GHB) har en udtalt antihypoksisk aktivitet og øger kroppens modstandskraft, herunder hjernens, hjertets og nethindens væv, over for iltmangel og har en antichok-effekt ved alvorlige skader og blodtab. Spektret af dets virkninger på cellemetabolismen er meget bredt.

GHB's regulerende effekt på cellulær metabolisme opnås ved at aktivere kontrolleret mitokondriel respiration og øge fosforyleringshastigheden. Lægemidlet er i stand til at aktivere cytokromoxidase, beskytte den ekstramitokondrielle ATP-pool mod hydrolyse af ATPase og hæmme ophobningen af laktat i væv. Mekanismen bag GHB's antihypoksiske effekt er ikke begrænset til stimulering af oxidativ metabolisme. GHB og dets reduktionsprodukt, ravsyresemialdehyd, forhindrer udviklingen af nitrogenstofskifteforstyrrelser, der er karakteristiske for hypoxi, forhindrer ophobning af ammoniak og alanin i hjerne- og hjertevæv og øger koncentrationen af glutamat.

Piracetam (nootropil) er en cyklisk form af GABA, men dens farmakologiske egenskaber er ikke forbundet med effekten på GABA-receptorer. Lægemidlet stimulerer oxidations-reduktionsprocesser i hjernen og øger dens modstandsdygtighed over for hypoxi. Erfaring med brugen af lægemidlet i eksperimenter og kliniske studier til behandling af cerebral iskæmi indikerer, at den bedste effekt observeres ved tidlig brug i kombination med proteasehæmmere (trasylol eller godox).