Lægemidler, der beskytter biologiske membraner mod skader

Der er talrige patogenetiske faktorer, der forårsager celleskade under shock og iskæmi. Celler i forskellige organer og væv er ulige følsomme over for disse faktorer, og i det samme væv (organ) er skaden oftest fokal, hvilket afspejler den rumlige fordeling af lokale mikrocirkulationsforstyrrelser og virkningerne af cytoaggressive stoffer, metaboliske forstyrrelser og ATP-syntese, fjernelse af "slagger" og pH-forskydninger samt andre ændringer, der er vanskelige at redegøre for. Som følge af et kompleks af strukturelle og funktionelle forstyrrelser (oprindeligt reversible) dannes en tilstand, der kaldes en "shockcelle".

Blandt de mange indbyrdes forbundne faktorer i patogenesen af "chokcellen" synes det metodologisk nyttigt at udpege, i et vist omfang kunstigt, dem, der er modtagelige for positiv farmakologisk virkning, og muliggøre formulering af en række yderligere tilgange til farmakoterapi af chok. Disse tilgange er blevet undersøgt ret grundigt eksperimentelt, men kun delvist implementeret i klinisk praksis. Behovet for yderligere tilgange forklares ved, at den afgørende rolle i at forhindre cellens overgang til "choktilstand" tilhører foranstaltninger og midler, der korrigerer forstyrrelser i systemisk og regional blodgennemstrømning, respiration og blodets ilttransportfunktion, hæmokoagulation, syre-basebalance og andre terapeutiske interventioner på systemisk niveau. Med dette i betragtning kan følgende kendte og lovende retninger, primært på celleniveau, for farmakologisk forebyggelse og behandling af choklidelser identificeres:

Udvikling og undersøgelse af lægemidler, der beskytter biologiske membraner mod skader:

1. antioxidanter (naturlige og syntetiske);
2. proteolytiske enzymhæmmere;
3. glukokortikoider og lægemidler fra andre farmakologiske grupper.

Udvikling og undersøgelse af lægemidler, der øger cellers energipotentiale:

1. antihypoxanter (antihypoksiske lægemidler);
2. oxidationssubstrater og højenergiforbindelser.

Cellemembraner med forskellig struktur og funktionel betydning (plasma, endoplasma, mitokondrie, mikrosomale, lysosomale sammen med proteiner, der er indlejret eller fast sorberet på dem) udgør over 80% af cellens tørvægt. De skaber det strukturelle grundlag for den ordnede arrangement og optimale funktion af enzymer til elektrontransport i respirationskæden og oxidativ fosforylering, adaptiv og reparativ syntese af proteiner med forskellige formål og nukleotider, enzymer (forskellige ATPaser), der udfører energiafhængig transport af elektrolytter (ioner Na, Ca, K, Cl, vand og hydroxyl, fosfat og andre ioner) og en række metabolitter. Den specifikke funktionelle aktivitet af forskellige celletyper er tæt forbundet med cellemembraner.

Naturligvis fører forstyrrelser i membranernes integritet og funktionelle kapacitet under chok og hypoxi af forskellig art til alvorlige forstyrrelser i cellernes aktivitet og levedygtighed, især:

• yderligere forringelse af cellens energistatus på grund af afkoblingen af respiration og fosforylering og en reduktion i ATP-produktion pr. enhed forbrugt O2;
• udvikling af elektrolytubalance på grund af forstyrrelse af funktionen af membran-ATPaser (forskellige ionpumper) og ioners bevægelse gennem en membran, der mister semipermeabilitet i overensstemmelse med iongradienten (overbelastning af cytoplasmaet med Na-, Ca-ioner, udtømning af K-ioner og andre mere subtile ændringer i mikroelementsammensætningen);
• forstyrrelser i det biosyntetiske apparats funktion og et fald i cellens reparationskapacitet i perioden efter chok;
• En stigning i permeabiliteten af lysosomale membraner med frigivelsen af proteolytiske og andre hydrolytiske enzymer indeholdt i organeller i cytoplasmaet er kendt for at forbinde processerne med autolyse i reversibelt beskadigede celler og overgangen af skade til irreversible.

Denne langt fra komplette liste over overtrædelser illustrerer tydeligt vigtigheden af problemet med farmakologisk beskyttelse af biologiske membraner i chok. Imidlertid begyndte den målrettede udvikling af problemet relativt nylig, og de praktiske succeser kan vurderes som meget beskedne.

Faktorerne for patogenesen af membranskader ved iskæmi og shock, hvis dannelse og virkning potentielt kan målrettes af farmakologiske midler, er forskellige. Følgelig kan lægemidler med en beskyttende virkning betinget opdeles i flere grupper.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanter

Lipidperoxidation (LPO) af forskellige membraner har for nylig fået stor betydning i mekanismen for irreversibel celleskade i områder med reduceret blodforsyning, der grænser op til nekrose, og under vævsreperfusion. LPO udføres ikke-enzymatisk, hovedsageligt ved hjælp af jernkomplekser med deltagelse af ilt og kemisk aggressive frie radikaler, der kan dannes under nedsat metabolisme. Intakte væv har et ret kraftigt antioxidantsystem, herunder en række enzymer (superoxiddismutase, katalase, peroxidase) og redoxsystemer med høj genoprettende aktivitet, der opfanger frie radikaler (glutathion, tocopherol osv.). Selen fungerer som en cofaktor i et ret komplekst system af endogen antioxidantbeskyttelse. Der er en dynamisk balance mellem komplekset af LPO-faktorer og kroppens antioxidantsystem.

Syntetiske stoffer (dibunol, 3-oxypyridinderivater, natriumselinit osv.) og naturlige antioxidanter (tocopherol, plantekatekiner fra vitamin P-gruppen, reduceret glutathion osv.) kan fungere som eksogene farmakologiske antioxidanter. Lægemidlerne i den anden gruppe er mindre giftige, har evnen til at blive inkluderet i det endogene system af antioxidantreaktioner og reducerer tilsyneladende ikke aktiviteten af antioxidantenzymer, selv ved relativt langvarig brug. Syntetiske antioxidanter er ikke kun mere giftige, men hæmmer også gradvist aktiviteten af vævsantioxidantenzymer, hvilket begrænser muligheden for fysiologisk beskyttelse. Derfor kan de kun anvendes i et kort forløb på højdepunktet af LPO-aktivering.

Der findes mange publikationer, der eksperimentelt bekræfter hensigtsmæssigheden af LPO-undertrykkelse i modellering af akut myokardieiskæmi med efterfølgende reperfusion, i septisk, endotoksin-, hæmoragisk og traumatisk chok. Da brugen af naturlige antioxidanter (med undtagelse af reduceret glutathion) i akutte situationer er teknisk umulig på grund af deres uopløselighed i vand, blev der i eksperimenter af forskellige forfattere normalt anvendt syntetiske lægemidler, som også havde et højere antioxidantpotentiale. Resultaterne af disse ret talrige eksperimenter kan vurderes positivt: et fald i størrelsen af nekrosefokus i myokardieiskæmi på grund af bevarelsen af randzoner, et fald i hyppigheden af alvorlige rytmeforstyrrelser og i chok - en forlængelse af forsøgsdyrs forventede levetid og en stigning i overlevelse i faste perioder blev observeret. Således bør denne retning af farmakologisk beskyttelse af biologiske membraner mod skader i chok og myokardieinfarkt (som årsag til muligt kardiogent chok) anerkendes som lovende. Trods den gode teoretiske begrundelse for behovet for at bruge antioxidanter som hydroxylradikalfjernere, er erfaringen med deres kliniske anvendelse for lille, og resultaterne er i vid udstrækning modstridende.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolytiske enzymhæmmere

Formålet med at bruge lægemidler i denne gruppe (trasilol, contracal, halidore osv.) er at hæmme den sekundære, skadelige autolytiske virkning af lysosomale proteolytiske enzymer, som frigives på grund af øget permeabilitet af lysosommembraner af blodlegemer og vævselementer på grund af hypoxi, acidose, når deres integritet kompromitteres og under påvirkning af en række lokalt dannede biologisk aktive stoffer (autacoider). De frigivne proteolytiske enzymer begynder til gengæld at ødelægge membranernes proteinkomplekser og bidrager også til overførslen af "chokceller" til en tilstand af irreversibel skade.

Den positive effekt af proteolytiske enzymhæmmere på forløbet af shock af forskellig genese og myokardieinfarkt er blevet påvist af mange forfattere i forskellige eksperimenter. Dette har givet grundlag for den praktiske anvendelse af proteolysehæmmere ved shock og myokardieinfarkt med tilfredsstillende resultater. Uden at løse problemet som helhed er disse midler naturligvis nyttige supplerende faktorer i shockterapi.

Glukokortikoider og lægemidler fra andre farmakologiske grupper

Glukokortikoider har en mangesidet effekt på kroppen, og deres effektivitet ved septisk og anafylaktisk shock er i dag ikke i tvivl. Hvad angår brugen af makrodoser af glukokortikoider (methylprednisolon, dexamethason osv.) ved myokardieinfarkt og cerebral iskæmi, er de første overoptimistiske vurderinger fra klinikere blevet erstattet af en reserveret holdning og endda benægtelse af lægemidlernes anvendelighed. Ud fra glukokortikoiders mangesidede effekt på kroppen er det i dette afsnit tilrådeligt at fremhæve deres beskyttende effekt på biologiske membraner. Denne effekt skyldes i høj grad (eller utvetydigt) glukokortikoiders evne til gennem cellernes genetiske apparat at aktivere syntesen af specifikke proteiner - lipokortiner, hvilket hæmmer virkningen af lysosomale fosfolipaser. Andre formodede mekanismer for glukokortikoiders membranstabiliserende effekt har endnu ikke en tilstrækkelig seriøs begrundelse.

Fosfolipaser (A og B) i lysosomer angriber hovedkomponenterne i biologiske membraner (plasma- og organelmembraner) - fosfolipider, hvilket forårsager deres ødelæggelse, strukturel og funktionel nedbrydning af forskellige membraner. Hæmning af fosfolipase A bremser også frigivelsen af arachidonsyre fra membraner og dens involvering i den metaboliske kaskade med dannelsen af leukotriener, prostaglandiner og deres sekundære produkter (thromboxaner, prostacyclin). Således undertrykkes funktionen af disse kemiske mediatorer i allergiske, inflammatoriske og trombotiske processer samtidig.

Det skal dog understreges, at under forhold med energimangel kan den meget energikrævende syntese af lipocortiner være vanskelig, og mekanismen for medieret hæmning af fosfolipaser kan vise sig upålidelig. Dette har tvunget forskere til at søge efter simple syntetiske stoffer, der er i stand til selektivt at hæmme de hydrolytiske virkninger af fosfolipaser. De første succeser i denne retning giver os mulighed for optimistisk at vurdere udsigterne for en sådan tilgang til at beskytte "chokceller" mod autolytisk skade på membranstrukturer.

En anden faktor, der beskadiger membraner ved shock og myokardieinfarkt, er ikke-esterificerede fedtsyrer (NEFA) med en lang (C12-C22) kulstofkæde, som har en rensende effekt på biologiske membraner. Under stress, der ledsager denne patologi, er der ret gunstige betingelser - frigivelse af katekolaminer og ACTH. Disse stresshormoner (katekolaminer - via beta-AR) aktiverer adenylatcyklase i adipocytter med omdannelse af lipaser til en aktiv form, nedbrydning af fedtreserver og frigivelse af betydelige mængder NEFA i blodet. Sidstnævnte har ikke kun en skadelig effekt på membraner, men hæmmer også kompetitivt cellernes udnyttelse af glukose. Den mest udtalte hæmmende effekt på frigivelsen af NEFA udøves af stressbeskyttende midler og beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol osv.). Brugen af beta-adrenolytika er begrænset til den indledende fase af myokardieinfarkt, medmindre der er kontraindikationer for dem. I dette tilfælde kan deres bidrag være betydeligt, men stressbeskyttende midler er af mere generel betydning.

En anden måde at reducere overskuddet af NEFA på er at øge deres udnyttelse af celler i den generelle endelige oxidationsvej i mitokondrier. Et af de stadier, der begrænser udnyttelsen af NEFA, er deres transport gennem den indre mitokondrielle membran. Processen udføres ved hjælp af transferase og en lavmolekylær shuttle-bærer - carnitin. Syntesen af carnitin er ret enkel, og dens anvendelse i eksperimenter og klinisk praksis ved myokardieiskæmi og shock gør det muligt at reducere niveauet af NEFA i blodet på grund af deres mere intensive udnyttelse i væv og hjælper med at reducere størrelsen af det nekrotiske fokus i hjertet, et mere gunstigt shockforløb.

En gruppe lægemidler med antihypoksiske egenskaber, som på den ene eller anden måde øger cellernes energipotentiale, har også en membranstabiliserende effekt. Da en konstant tilstrømning af ATP-energi er nødvendig for at opretholde de biologiske membraners semipermeabilitet og driften af forskellige transport-ATPaser (ionpumper), er opretholdelsen af membranernes funktionelle struktur, deres overfladeladning, membranreceptorernes evne til at reagere på mediatorer og hormoner og mitokondriernes evne til at udføre oxidativ fosforylering direkte relateret til cellens energipotentiale. Følgelig bidrager den specifikke antihypoksiske effekt af lægemidler i denne gruppe, såvel som eksogene højenergiforbindelser, allerede i sin essens til stabilisering af membraner i hypoxitilstande, der ledsager enhver form for shock. Derudover har nogle antihypoksiske lægemidler (gutimin, amtizol, etamerzol osv.) også antihypoksisk aktivitet, der betydeligt overstiger tocopherol, en slags standard for antioxidanter. I modsætning til antihypoksiske midler (antihypoxanter), for hvilke antioxidante egenskaber ikke er nødvendige og er et nyttigt supplement til deres hovedaktivitet, er typiske antioxidanter (dibunol, oxymethacin, tocopherol osv.) fuldstændig uden antihypoksisk effekt.