Lægemidler, der beskytter biologiske membraner mod skade

Patogenetiske faktorer, der forårsager cellebeskadigelse ved shock og iskæmi, er talrige. Celler af forskellige organer og væv er ikke lige følsomme over for disse faktorer, og i det samme væv (organ) skade ofte er fokal i naturen, hvilket afspejler den rumlige fordeling af lokale microcirculation lidelser og virkning tsitoagressivnyh stoffer udveksling og ATP-syntese lidelser indtrækningen "slagge" og pH-skift, andre svære til kontoændringer. Som et resultat af et kompleks af strukturelle og funktionelle lidelser (i begyndelsen - reversibel) dannes en tilstand, der er blevet kaldt "stødcellen".

Blandt de mange indbyrdes forbundne faktorer patogenese "Shock celler" er metodisk nyttigt at tildele en vis grad kunstig dem, der egner sig til en positiv farmakologiske virkninger og tillade os at formulere en række supplerende tilgange til farmakoterapi chok. Disse fremgangsmåder er blevet undersøgt grundigt eksperimentelt, men kun delvist realiseret i klinisk praksis. Behovet for yderligere tilgange fordi det afgørende i forebyggelsen af overgangsmetaller celler i "chok" tilhører foranstaltninger og midler, korrigerende lidelser og regional blodgennemstrømning, åndedræt og blod ilt, blodkoaguleringsfaktorer, syre-base status og andre terapeutiske interventioner systemniveau. I lyset af denne situation er følgende kendte og fremtidige retninger hovedsagelig cellulære niveau af farmakologisk forebyggelse og terapi af lidelser i chok:

Udvikling og undersøgelse af stoffer, der beskytter biologiske membraner mod skade:

1. antioxidanter (naturlige og syntetiske);
2. inhibitorer af proteolytiske enzymer;
3. glucocorticoider og præparater fra andre farmakologiske grupper.

Udvikling og undersøgelse af stoffer, der øger cellers energipotentiale :

1. antihypoksiske lægemidler (antihypoxiske lægemidler);
2. oxidationssubstrater og makroergiske forbindelser.

Anden struktur og funktionel betydning cellemembranen (plasma, cytoplasmisk, mitochondrial, mikrosomal, lysosomal integral med eller fast adsorberet til proteiner dem) udgør over 80% af den tørre cellevægt. De skaber en strukturel basis for en ordnet disposition og optimale drift enzymer i respiratoriske kæde elektrontransport og oxidativ phosphorylering, adaptive og reparerende syntese af forskellige funktioner af proteiner og nukleotider, enzymer (forskellige ATP-ase) beskæftiger flygtige transport elektrolytter (Na-ioner, Ca, K , Cl, vandig og hydroxyl, phosphat og andre ioner) og en række metabolitter. Den specifikke funktionelle aktivitet af forskellige typer celler er nært beslægtet med cellemembraner.

Krænkelser af membranets integritet og funktionelle kapacitet i chok og hypoxi af forskellig art fører naturligvis til alvorlige forstyrrelser af cellernes aktivitet og levedygtighed, især:

• yderligere forringelse af cellernes energistatus på grund af adskillelsen af respiration og phosphorylering og reduktion af ATP-produktion pr. Enhed forbrugt 02;
• Udvikling elektrolytubalance grund dysfunktion af membranen ATP-ase (forskellige ionpumper) og fortrængningen af ionerne går tabt gennem den semipermeable membran i overensstemmelse med en ionisk gradient (overbelastning cytoplasma ioner af Na, Ca, K-ioner udtømning, og andre mere subtile skift i microelement sammensætning);
• lidelser i funktionen af det biosyntetiske apparat og et fald i reparationskapaciteten af cellen i post-shock-perioden;
• forøget permeabilitet af lysosomale membraner med adgang til cytoplasmaet, organeller indesluttet i proteolytiske og andre hydrolytiske enzymer kendt for at binde reversibelt til autolyse processer af beskadigede celler og overgangen irreversible skader.

Dette langt fra fuldstændig liste over krænkelser tilstrækkeligt klart illustrerer betydningen af problemet med farmakologisk beskyttelse af biologiske membraner i chok. Den målrettede udvikling af problemet er dog blevet lanceret relativt for nylig, og praktisk succes har hidtil været muligt at vurdere som meget beskedne.

Faktorer af patogenesen af membranskader i iskæmi og shock, dannelsen og virkningen af hvilke farmakologiske midler potentielt kan målrettes, er forskellige. Følgelig kan lægemidler, der har en beskyttende effekt, deles konditional i flere grupper.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanter

Lipid peroxidation (LPO) forskellige membraner nylig lægger stor vægt i mekanismen for den irreversible cellebeskadigelse med nekrose i grænseområderne af nedsat blodgennemstrømning og væv under reperfusion. LPO udføres ikke-enzymatisk, primært jernkomplekser involverer oxygen og kemisk aggressive frie radikaler, som kan dannes under metabolisk svækkelse. I intakt væv eksisterer tilstrækkelig kraftfuld antioxidant omfattende et antal enzymer (superoxiddismutase, catalase, peroxidase) og redokssistem høj reducerende aktivitet opfange frie radikaler (glutathion, tocopherol, etc.). Cofactor i et ret komplekst system med endogen antioxidantbeskyttelse er selen. Mellem komplekset af LPO-faktorer og kroppens antioxidantsystem er der en dynamisk balance.

De exogene farmakologiske antioxidanter kan virke syntetiske substans (BHT, derivater af 3-hydroxypyridin, natrium Selin et al.) Og naturlige antioxidanter (tocopheroler, vegetabilsk catechiner gruppe af vitamin F, reduceret glutathion etc.). Lægemidler af den anden gruppe har en lavere toksicitet, evne til at blive inkorporeret i de endogene antioxidant Reaktioner og tilsyneladende selv når en relativt lang tids brug ikke reducerede aktiviteten af antioxidant enzymer. Syntetiske antioxidanter er ikke kun mere giftige, men også gradvist inhibere aktiviteten af væv antioxidantenzymer, begrænser evnen fysiologisk beskyttelse. Derfor kan de kun anvendes en kort kursus på højden af LPO aktivering.

Der er mange publikationer, eksperimentelt bekræfter hensigtsmæssigheden undertrykke lipidperoxidation i modellering akut myokardieiskæmi efterfulgt af reperfusion, i septisk, endotoksisk, hæmoragisk og traumatisk chok. Da anvendelsen af naturlige antioxidanter (foruden reduceret glutathion) i akutte situationer, er det teknisk umuligt på grund af deres uopløselighed i vand, i forsøgene i forskellige forfattere almindeligt anvendte syntetiske stoffer, der har også en højere antioxidant potentiale. Resultaterne af disse forholdsvis talrige eksperimenter kan vurderes positivt: observeret et fald i størrelsen af nekrose område i myocardial iskæmi skyldes bevarelse af grænseområderne, reducere hyppigheden af alvorlige arytmier, og i chok - udvidelse af levetid i laboratoriedyr, og en stigning i tidsbegrænset overlevelse. Således bør denne retning af farmakologisk beskyttelse af biologiske membraner mod skader i tilfælde af stød og myokardieinfarkt (som årsag til mulig kardiogent shock) betragtes som lovende. På trods af en god teoretisk begrundelse for behovet for at anvende antioxidanter som fælder af hydroxylradikaler er oplevelsen af deres kliniske anvendelse for lille, og resultaterne er på mange måder modstridende.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitorer af proteolytiske enzymer

Betydningen af brugen af stoffer i denne gruppe (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Består til inhibering af sekundære skadelige autolytiske virkning af lysosomale proteolytiske enzymer, der frigives som følge af forøget permeabilitet af membranen af lysosomer blodlegemer og vævselementer grund hypoxi, acidose, i strid med deres integritet og under påvirkning af en række lokalt dannede biologisk aktive stoffer (autacoider). Udgangene af proteolytiske enzymer, som igen begynder at ødelægge protein- og membrankomplekser også letter translation af "chok celle" i en tilstand af irreversibel skade.

Den positive effekt af inhibitorer af proteolytiske enzymer i løbet af chok af forskellig genese, myokardieinfarkt er blevet vist af mange forfattere i forskellige eksperimenter. Dette gav grundlag for den praktiske anvendelse af proteolyseinhibitorer ved shock og myokardieinfarkt med tilfredsstillende resultater. Ikke selvfølgelig løsningen af problemet som helhed, disse midler er nyttige yderligere faktorer for chokterapi.

Glukokortikoider og præparater af andre farmakologiske grupper

Glukokortikoider har en multifacetteret virkning på kroppen, og deres effektivitet i septisk og anafylaktisk shock er ikke i tvivl i dag. Som for chok ansøgning makrodoz glucocorticoider (methylprednisolon, dexamethason, etc.) I myokardieinfarkt og cerebral iskæmi, blev den første overdrevent optimistiske klinisk vurdering udskiftet og tilbageholdende forhold endda negation nytte præparater. Fra den mangesidige virkning af glukokortikoider på kroppen i dette afsnit er det tilrådeligt at isolere den beskyttende virkning af dem på biologiske membraner. Denne virkning i vid udstrækning (eller en) skyldes evnen af glucocorticoider ved genetisk apparat af celler til at aktivere syntesen af specifikke proteiner - lipokortinov inhibere virkningen af lysosomale phospholipase. Andre formodende mekanismer af glucocorticoids membranstabiliserende virkning har endnu ikke tilstrækkelig alvorlig begrundelse.

Phospholipaser (A og B) af lysosomer angriber hovedkomponenterne i biologiske membraner (plasma og organelle membraner) - fosfolipider, der forårsager ødelæggelse heraf, strukturel og funktionel desintegration af forskellige membraner. Inhibering af phospholipase inhiberer også frigivelsen af arachidonsyre fra membranen og dets inddragelse i den metaboliske kaskade til dannelse leukotriener, prostaglandiner og deres sekundære produkter (thromboxaner prostacyklin). Medens funktionen inhiberes af disse kemiske mediatorer af allergiske, inflammatoriske og thrombotiske processer.

Det skal imidlertid understreges, at under meget energibesparelser kan den meget energiintensive syntese af lipocortiner være vanskelig, og mekanismen for medieret hæmning af phospholipaser kan vise sig at være upålidelig. Dette førte forskerne til at søge efter enkle syntetiske stoffer, som selektivt kan hæmme fosfolipasernes hydrolytiske virkninger. De første succeser i denne retning giver os mulighed for optimistisk at vurdere udsigterne for en sådan tilgang til beskyttelse af "stødceller" fra autolytisk skade på membranstrukturer.

En anden faktor i membranen skadelige stød og myokardieinfarkt er ikke-esterificeret fedtsyre (NEFA) lange (C12-C22) carbonkæde, som har på biologiske membraner vaskemiddel effekt. Med den stress, der ledsager denne patologi, er der ret gunstige betingelser - udstødning af catecholaminer og ACTH. Disse stresshormoner udført (catecholaminer - via beta-AP), at aktivering af adenylatcyclase i adipocytter overføre til en aktiv form lipaser opdele fedtdepoter og adgang til betydelige mængder blod NEFA. Sidstnævnte har ikke blot skadelig virkning på membraner, men hæmmer også brugen af glucose ved celler. Stressbeskyttende midler og beta-adrenolytika (anaprilin eller propranolol etc.) har den mest tydelige hæmmende effekt på udbyttet af NEFLC. Brugen af beta-adrenoceptorer er begrænset til den første fase af myokardieinfarkt, hvis der ikke er kontraindikationer for dem. I dette tilfælde kan deres bidrag være betydeligt, men stressbeskyttelsesmidler er mere almindelige.

En anden måde at reducere overskydende NLC er at øge deres udnyttelse af celler i den samlede endelige oxidationsvej i mitokondrier. Et af de stadier, der begrænser udnyttelsen af NEFIC, er dets transport gennem mitokondrierens indre membran. Processen udføres ved hjælp af transferase og en lavmolekylær transportbærer - carnitin. Syntese carnitin er ganske enkel og dets anvendelse i eksperimentel og klinisk i myocardial iskæmi og chok reducerer niveauet af NEFA i blodet på grund af deres mere intensiv udnyttelse i væv og nekrose bidrager til reduktion i størrelse af hjertet, en mere gunstigt forløb af chok.

Membranstabiliserende virkning og har en gruppe af lægemidler med antihypoksisk egenskaber, der forbedrer en eller anden måde energien potentiale af cellerne. Da til opretholdelse af semi-permeabilitet i biologiske membraner og forskellig transport ATP-ase (ionpumpe) kræver en konstant strøm af ATP energibesparelse funktionelle membranstruktur, oplade deres overflade, evne til membranreceptorer svare neurotransmittere og hormoner og mitokondrier - at foretage oxidativ phosphorylering er direkte relateret med cellens energipotentiale. Derfor specifik antihypoksisk virkning af lægemidlerne i denne gruppe, samt med høje exogene forbindelser allerede i sagens natur bidrager til membran stabilisering under hypoxiske betingelser, der ledsager enhver type chok. Desuden er nogle lægemidler antihypoksisk (Gutimine, amtizol, etamerzol osv.) Er forbundet med antihypoksisk aktivitet markant overlegen tocopherol - en slags standard antioxidanter. Modsætning antihypoksisk midler (antigipoksantov), for hvilke antioxidantegenskaber er valgfri og er et nyttigt supplement til deres primære aktivitet, typiske antioxidanter (BHT, oksimetatsin, tocopherol, etc.), fuldstændig blottet antihypoksisk virkning.