Kronisk hepatitis C: årsager

Årsagen til kronisk hepatitis C - hepatitis C-virus (HCV) er en lille virus, 30-38 nm i størrelse, med en skal og en indre del - kernen. Skallen indeholder glykoproteinerne E1 og E2, NS1. Den indre del indeholder virusgenomet - et langt enkeltstrenget lineært RNA og C-antigenproteinet (C-core protein).

Virusgenomet har regioner, der koder for syntesen af strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Strukturelle proteiner omfatter C-proteinet i kernen og E1- og E2-membranglykoproteinerne. Ikke-strukturelle proteiner omfatter enzymer, der spiller en rolle i virusreplikation, RNA-afhængig RNA-polymerase, NS2- og NS4-proteiner og NS3-helikase (metalloproteinase). Nøglerollen i replikationen af C-virusset tilhører NS3-proteinase - et enzym, der katalyserer den sidste fase af syntesen af det virale polyprotein. Antistoffer, der cirkulerer i blodet, produceres mod både de strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Disse antistoffer har ikke virusneutraliserende egenskaber.

Der er 6 genotyper af hepatitis C-virus, hvis klassificering er baseret på analysen af 5'-terminalregionen af den ikke-strukturelle region NS5 (genotyperne la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

I Nordafrika er 4 genotyper almindelige, i Nord- og Sydøstasien og Fjernøsten - 1, 2, 6, i USA - 1.

Der er over 500.000.000 bærere af hepatitis C-virus på verdensplan. Genotype 1b er forbundet med et mere alvorligt sygdomsforløb, højere serum-HCV-RNA-niveauer, en dårligere respons på antiviral behandling og en højere sandsynlighed for alvorligt hepatitis C-tilbagefald efter levertransplantation. Genotype 4 er forbundet med en dårlig respons på interferonbehandling.

Kronisk HCV-infektion starter normalt i en mild form, men hos 50% af patienterne udvikler sygdommen sig over 10 år, hos 10-20% udvikles levercirrose, sjældnere leverkræft.

Hepatitis C-virus er en RNA-virus. Serummarkører for hepatitis C-virus er virussens RNA og antistoffer mod HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hvordan overføres hepatitis C?

Kronisk hepatitis C overføres på flere måder:

• parenteral, især transfusion (blodtransfusion, dens komponenter - kryopræcipitat, fibrinogen, faktor VIII og IX; parenteral administration af forskellige lægemidler; hæmodialyse); HCV er hovedårsagen til hepatitis efter transfusion (85-95% af alle tilfælde);
• seksuel kanal;
• fra mor til foster (via moderkagen).

Histologiske manifestationer af kronisk hepatitis C varierer fra CPH til CAH med eller uden cirrose. Spredningen af hepatitis C afhænger i høj grad af miljøfaktorer.

Der er 2 hovedmekanismer for leverskade forårsaget af hepatitis C-virus:

• direkte cytopatisk (cytotoksisk) effekt af virusset på hepatocytter;
• immunmedieret leverskade, hvilket understøttes af data om, at viral hepatitis C kan være associeret med autoimmune sygdomme (Sjögrens syndrom, kryoglobulinæmi osv.), samt påvisning af lymfoid celleinfiltration bestående af B- og T-lymfocytter i leverbiopsier fra patienter med viral hepatitis C.

Markører for hepatitis C-virus påvises blandt medicinsk personale på hæmatologiske afdelinger hos 12,8%, hos patienter med blodsygdomme - hos 22,6%, hos patienter med kronisk hepatitis - hos 31,8%, hos patienter med levercirrose - i 35,1% af tilfældene, blandt befolkningen i Rusland - hos 1,5-5% af beboerne.

Immuniteten ved hepatitis C er ikke optimal (den kaldes suboptimal), hvilket ikke giver pålidelig kontrol over den infektionsmæssige proces. Derfor omdannes akut viral hepatitis C så ofte til kronisk, og dette forklarer også den hyppige reinfektion med C-virus. Hepatitis C-virus "glider" fra immunologisk overvågning. Dette forklares af hepatitis C-virussens unikke evne til konstant at ændre antigenstrukturen, at forny sig selv mange gange inden for bare et minut. En sådan konstant variation af hepatitis C-virus fører til, at der inden for 24 timer opstår ^10-11 antigenvarianter af HCV, som er tæt på hinanden, men stadig immunologisk forskellige. I en sådan situation har immunsystemet ikke tid til kontinuerligt at genkende flere og flere nye antigener og kontinuerligt producere antistoffer, der neutraliserer dem. I HCV-strukturen observeres maksimal variation i membranantigenerne, mens protein C i kernen ændrer sig lidt.

Forløbet af HCV-infektion strækker sig over mange år (som en langsom virusinfektion). Klinisk udtrykt kronisk hepatitis udvikles i gennemsnit efter 14 år, levercirrose - efter 18 år, hepatokarcinom - efter 23-18 år.

Et karakteristisk træk ved akut viral hepatitis C er et sløvt, latent eller lavsymptomatisk forløb, der normalt forbliver uopdaget i lang tid, samtidig med at det gradvist progredierer og efterfølgende hurtigt fører til udvikling af levercirrose med hepatocellulært carcinom (hepatitis C-virus er en "stille dræber").

Markører for replikationsfasen af hepatitis C-virus er påvisning af anti-HCVcoreIgM og IgG i blodet med en anti-HCVlgG/IgM-koefficient inden for 3-4 U i fravær af aHTH-HCVNS4 og påvisning af HCV-RNA i blodet.

Hepatitis C-virus kan også replikere ekstrahepatisk, herunder i monocytter.

Mekanismer for leverskade ved kronisk hepatitis C

Virusset menes at have en direkte cytopatisk effekt. Denne effekt er forskellig fra den skade, der forårsages af HBV, som menes at være immunmedieret. Der er voksende beviser for, at immunmekanismer også spiller en rolle i HCV-infektionens kronicitet.

Cytotoksiske flavivira har tendens til at forårsage direkte hepatocellulær skade uden signifikant inflammation. Ved kronisk HCV-infektion viser leverhistologi minimal skade på trods af progression. Lymfocytresponset er svagt med hepatocyt-cytoplasmisk eosinofili. I modsætning til kronisk hepatitis B ledsages behandling af kronisk HCV-infektion med IFN af et hurtigt fald i ALT-aktivitet og HCV-RNA-koncentration.

Der er en sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og niveauet af viræmi. Meget høje niveauer af viræmi og alvorlig leverskade observeres hos patienter med kronisk HCV-infektion efter levertransplantation.

Immunresponset på HCV er svagt, hvilket fremgår af den øgede aktivitet af ALT, som ledsages af en stigning i HCV-RNA-titre. Ved podning af et betydeligt antal viruspartikler (blodtransfusion) er leversygdommen mere alvorlig end ved en mindre massiv indtrængen af virus i kroppen (intravenøs lægemiddelbrug).

HCV-bærere har vedvarende HCV-viræmi uden klinisk evident leversygdom. Der er ingen korrelation mellem HCV-RNA-niveauer i levervæv og histologisk aktivitet.

Immunsuppressiv behandling reducerer aktiviteten af serumtransaminaser, selvom viræmi stiger.

Resultater fra immunoelektronmikroskopi tyder på, at intralobulære cytotoksiske T-celler understøtter leverskade. Cytotoksiske lymfocytter genkender epitoper i HCV-kernen og proteinkappen. In vitro autologe hepatocytotoksicitetsstudier har overbevisende vist, at HLA 1-restriktiv CD8 ⁺ T-celletoksicitet er en vigtig patogenetisk mekanisme ved kronisk HCV-infektion.

Serologiske tests for autoantistoffer (antinucleære, glat muskulatur og reumatoid faktor) er positive. Disse autoantistoffer påvirker dog ikke sygdommens sværhedsgrad og har ingen patogenetisk betydning.

Der er fundet tegn på levercytotoksicitet ved kronisk HCV-infektion. Immunresponset på HCV er også klart dokumenteret, men dets rolle som en beskyttende faktor og som en faktor, der forårsager kronisk infektion, er fortsat uklar.