Kolestase - symptomer

De vigtigste symptomer på kolestase (både akut og kronisk) er kløe i huden og malabsorption. Kronisk kolestase er karakteriseret ved knogleskader (hepatisk osteodystrofi), kolesterolaflejringer (xanthomer, xanthelasmer) og hudpigmentering på grund af melaninophobning. I modsætning til patienter med hepatocellulær sygdom er svaghed og træthed sjældne. Ved fysisk undersøgelse er leveren normalt forstørret, glatkantet, kompakt og smertefri. Splenomegali er sjælden, medmindre der er biliær cirrose og portal hypertension. Afføringen er misfarvet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kløende hud og gulsot

Kløe i huden og gulsot optræder med en meget udtalt forstyrrelse af hepatocytternes udskillelsesfunktion.

Hudkløe ved kolestatisk syndrom er forårsaget af pruritogener syntetiseret i leveren, såvel som endogene opioidforbindelser, der påvirker centrale neurotransmittermekanismer. Sandsynligvis spiller ophobning af galdesyrer i blodet og deres irritation af hudens nerveender en vis rolle i forekomsten af hudkløe. Der er dog ingen streng direkte sammenhæng mellem intensiteten af hudkløe og niveauet af galdesyrer i blodet. Hudkløe ved kolestatisk syndrom kan være meget udtalt, endda smertefuldt, gøre patienterne irritable, forstyrre søvnen og forårsage konstant kløe. Der findes flere ridser og skrammer på huden, som kan blive inficeret, huden bliver tykkere og tør (hvilket også fremmes af mangel på fedtopløseligt A-vitamin, hvis absorption er nedsat ved kolestase).

Det antages, at hudkløe ved kolestase skyldes forbindelser, der normalt udskilles i galden og muligvis syntetiseres i leveren (dette understøttes af forsvinden af kløe i det terminale stadie af leversvigt). Indtagelse af kolestyramin er effektivt, men lægemidlet har evnen til at binde mange forbindelser, hvilket gør det umuligt at isolere det specifikke stof, der er ansvarligt for udviklingen af kløe.

Forbindelser, der kan forårsage kløe ved at påvirke centrale neurotransmittermekanismer, har tiltrukket sig øget opmærksomhed. Data fra dyreforsøg og lægemiddelforsøg tyder på en rolle for endogene opioidpeptider i udviklingen af kløe. Dyr med kolestase udvikler en smertestillende tilstand på grund af akkumulering af endogene opiater, som kan elimineres af naloxon. Sværhedsgraden af kløe hos patienter med kolestase reduceres ved behandling med naloxon. 5-HT3-serotoninreceptorantagonisten ondansetron reducerer også kløe hos patienter med kolestase. Yderligere forskning i patogenesen af kløe og søgning efter effektive og sikre metoder til at bekæmpe dette smertefulde, til tider invaliderende symptom på kolestase er nødvendig.

Gulsot kan opstå samtidig med kolestase, og nogle gange opstår det senere. Hovedårsagen til gulsot er en forringelse af bilirubinudskillelsen og dets optagelse i blodet. Overskydende bilirubin i blodet forårsager den tilsvarende misfarvning af huden. Ved langvarig kolestasesyndrom kan gulsot få en grønlig eller mørk olivenfarvet farve. Som regel opstår mærkbar gulning af huden og synlige slimhinder, når bilirubinniveauet i blodet er 50 μmol/l og derover.

I sjældne tilfælde, ved såkaldt dissocieret kolestase, er bilirubinudskillelsen muligvis ikke nedsat, og gulsot er fraværende.

Hudxanthomer

Hudxanthomer er en ret almindelig og karakteristisk markør for kolestase. Xanthomer er flade eller let hævede gule bløde formationer over huden. De er normalt placeret omkring øjnene (i området omkring det øvre øjenlåg - xanthelasma), i håndfladefolderne, under mælkekirtlerne, på halsen, brystet og ryggen. Xanthomer i form af tuberkler kan være placeret på ekstensoroverfladen af store led, i ballerne. Det er endda muligt at beskadige nerver, seneskeder og knogler. Xanthomer er forårsaget af lipideretention i kroppen, hyperlipidæmi og lipidaflejring i huden. Xanthomer optræder normalt ved hyperkolesterolæmi over 11 mmol/l og har eksisteret i 3 måneder eller mere. Når årsagen til kolestase er elimineret, og kolesterolniveauet er normaliseret, kan xanthomer forsvinde.

Hudxanthomer udvikles proportionalt med serumlipidniveauet. Forekomsten af xanthomer forudgås af en langvarig (mere end 3 måneder) stigning i serumkolesterolniveauet over 11,7 μmol/l (450 mg%). Xanthomer forsvinder, når kolestasen ophører og kolesterolniveauet normaliseres, eller når leversvigtet er i det terminale stadie.

Acholia afføring og steatorrhea

Ved kolestasesyndrom bliver afføringen misfarvet, hvid (acholi), hvilket skyldes fraværet af stercobilinogen, som ikke dannes i tyktarmen på grund af manglende galde i tolvfingertarmen. Samtidig forstyrres absorptionen af fedtstoffer i tyndtarmen (på grund af mangel på galdesyrer), hvilket fører til steatorrhea ("fed" afføring).

Steatorrhea skyldes utilstrækkeligt indhold af galdesalte i tarmlumen, som er nødvendige for absorptionen af fedtstoffer og fedtopløselige vitaminer A, D, K, E, og svarer til sværhedsgraden af gulsot. Der er ikke tilstrækkelig micellær opløsning af lipider. Afføringen bliver flydende, svagt farvet, voluminøs og ildelugtende. Afføringens farve kan bruges til at bedømme dynamikken i galdevejsobstruktion (fuldstændig, intermitterende, ophørende).

En alvorlig og langvarig forringelse af fedtoptagelsen bidrager til udviklingen af vægttab.

[ 6 ], [ 7 ]

Mangel på fedtopløselige vitaminer

Ved kolestasesyndrom forstyrres absorptionen af fedtopløselige vitaminer A, D, E, K, og kliniske tegn på den tilsvarende hypovitaminose optræder.

D-vitaminmangel fører til udvikling af såkaldt hepatisk osteodystrofi. Dette fremmes også af den samtidige forstyrrelse af calciumabsorptionen i tarmen. Hepatisk osteodystrofi manifesterer sig i knogleskader, udvikling af diffus osteoporose, som er karakteriseret ved smerter i knoglerne, i rygsøjlen, let opståede knoglebrud, især ribben, og kompressionsfrakturer i rygsøjlen.

Ikke kun D-vitaminmangel og nedsat calciumoptagelse i tarmene spiller en rolle i udviklingen af osteoporose, men også faktorer som hyperproduktion af parathyroidhormon, utilstrækkelig sekretion af calcitonin og nedsat proliferation af osteoblaster under påvirkning af overskydende bilirubin.

K-vitaminmangel manifesterer sig ved et fald i niveauet af protrombin i blodet og hæmoragisk syndrom.

E-vitaminmangel manifesterer sig i dysfunktion af lillehjernen (cerebellar ataksi), perifer polyneuropati (følelsesløshed, brændende fornemmelse i benene, svaghed i benmusklerne, nedsat følsomhed og senereflekser) og nethindedegeneration.

Kliniske tegn på E-vitaminmangel ses oftest hos børn og meget sjældnere hos voksne.

A-vitaminmangel viser sig som tør og skællende hud (især i håndfladerne) og nedsat syn i mørke (nedsat mørketilpasning - "natteblindhed").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Dannelse af sten i galdegangene

Dannelse af sten i galdegangene kan observeres ved langvarig kolestase. Klinisk og instrumentel diagnostik. Galdestenssygdom kan kompliceres af bakteriel kolangitis, hvis hovedsymptomer er smerter i højre hypokondrium, feber med kulderystelser og leverforstørrelse.

Hepatisk osteodystrofi

Knogleskade er en komplikation af kroniske leversygdomme, især kolestatiske, hvor det er blevet undersøgt meget detaljeret. Knoglesmerter og brud observeres. Osteomalaci og osteoporose er sandsynlige årsager. Studier af primær biliær cirrose og primær skleroserende kolangitis har vist, at knogleskade i de fleste tilfælde skyldes osteoporose, selvom osteomalaci også spiller en vis rolle.

Knoglelæsioner manifesterer sig som rygsmerter (normalt i bryst- eller lændehvirvelsøjlen), nedsat højde, kompression af hvirvellegemerne, frakturer med minimalt traume, især af ribbenene. Røntgenbilleder af rygsøjlen kan afsløre nedsat tæthed og kompressionsfrakturer i hvirvellegemerne.

Knoglemineraltæthed kan bestemmes ved dobbelt absorptionsfotometri. Hos 31% ud af 123 kvinder med primær biliær cirrose blev der påvist alvorlig knogleskade ved hjælp af denne metode. Efterfølgende blev der observeret frakturer hos 7%. Nedsat knoglemineraltæthed blev også påvist hos patienter med fremskreden primær skleroserende kolangitis med forhøjede bilirubinniveauer.

Patogenesen af knoglelæsioner er ikke fuldt ud afklaret. Flere faktorer antages at være involveret. Knoglevævets normale struktur opretholdes af balancen mellem to modsatrettede processer: knogleresorption af osteoklaster og dannelse af ny knogle af osteoblaster. Ombygning af knoglevæv begynder med et fald i antallet af celler i inaktive knoglezoner. Osteoklaster, der resorberer knogle, danner lakuner. Disse celler erstattes efterfølgende af osteoblaster, som fylder lakunerne med ny knogle (osteoid), kollagen og andre matrixproteiner. Derefter forekommer en calciumafhængig og følgelig D-vitaminafhængig proces med osteoidmineralisering. Metaboliske knoglelidelser omfatter to hovedformer: osteomalaci og osteoporose. Ved osteoporose observeres tab af knoglevæv (matrix og mineralelementer). Ved osteomalaci er osteoidmineraliseringen nedsat. Verifikation af knoglelidelser ved kronisk kolestase blev udført ved hjælp af biopsi og knoglevævsundersøgelse ved hjælp af specielle teknikker.

Studier har vist, at hepatisk osteodystrofi i de fleste tilfælde er repræsenteret af osteoporose. Ved kroniske kolestatiske sygdomme er der identificeret både et fald i dannelsen af nyt knoglevæv og en stigning i knogleresorption. Det er blevet foreslået, at der i det tidlige, prærhotiske stadie af læsionen er en forstyrrelse af knogledannelsesprocessen, mens der ved cirrose er en stigning i resorption. Hos kvinder uden leversygdom forstærkes processerne med ny knogledannelse og knogleresorption i overgangsalderen, hvor sidstnævnte er dominerende. Dette kan spille en rolle i knogleskader ved primær biliær cirrose hos kvinder i overgangsalderen.

Årsagen til osteoporose ved kroniske kolestatiske leversygdomme er ikke endeligt fastslået. Mange faktorer involveret i knoglemetabolismen kan have patogenetisk betydning: D-vitamin, calcitonin, parathyroidhormon, væksthormon, kønshormoner. Knoglernes tilstand hos patienter med kronisk kolestase påvirkes af eksterne faktorer som begrænset mobilitet, dårlig ernæring og nedsat muskelmasse. D-vitaminniveauet falder på grund af nedsat absorption, utilstrækkeligt kostindtag og utilstrækkelig eksponering for sollys. D-vitaminbehandling påvirker dog ikke knoglevævets tilstand. Processerne med D-vitaminaktivering i leveren (25-hydroxylering) og nyrerne (1-hydroxylering) forringes ikke.

Nyere undersøgelser har vist et fald i osteoblastproliferation som reaktion på plasma fra patienter med gulsot; ukonjugeret bilirubin, men ikke galdesyrer, udviste en hæmmende effekt |451. Disse data kan muligvis hjælpe med at forklare forstyrrelserne i knogledannelsen ved kronisk kolestase, men kræver yderligere bekræftelse.

Behandling med ursodeoxycholsyre stopper ikke knogletab hos patienter med primær biliær cirrose. Efter levertransplantation stiger knogletætheden først efter 1-5 år. I løbet af det første år er spontane frakturer almindelige hos 35% af patienter med primær skleroserende kolangitis. En af årsagerne til den høje frakturrate kan være brugen af kortikosteroider til immunsuppression. D-vitaminniveauerne vender ikke tilbage til det normale i flere måneder efter transplantation. Derfor anbefales substitutionsterapi.

Bestemmelse af D-vitaminniveauer hos patienter med kronisk kolestase er af stor betydning, da osteomalaci, på trods af sin sjældenhed, let kan behandles. Når man undersøger serum-alkalisk fosfatase-isoenzymer, kan knoglefraktionen af enzymet, udover leverfraktionen, være forhøjet. Det er umuligt at forudsige udviklingen af knogleforandringer ud fra niveauet af calcium og fosfor i serum. Røntgenundersøgelser afslører ændringer, der er karakteristiske for osteomalaci: pseudofrakturer, løsere zoner. Røntgenundersøgelser af hænderne afslører fortynding af knoglevæv. Knoglebiopsi afslører brede, ikke-forkalkede osteoidmasser omkring trabekler. Der er mange årsager til et fald i D-vitaminniveauer. Patienter med kronisk kolestase bruger ikke nok tid udendørs i solen og følger en utilstrækkelig kost. Steatorrhea og malabsorption kan forværres ved langvarig brug af kolestyramin.

En anden manifestation af knoglepatologi er smertefuld osteoartropati i ankler og håndled - en ikke-specifik komplikation af kronisk leversygdom.

Kobberstofskifteforstyrrelse

Cirka 80% af det absorberede kobber udskilles normalt i galden og elimineres i fæces. Ved alle former for kolestase, men især ved kroniske former (f.eks. primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis, biliær atresi), akkumuleres kobber i leveren i koncentrationer, der er typiske for Wilsons sygdom eller endda overstiger dem. I sjældne tilfælde kan en pigmenteret hornhinde-ring, der ligner en Kayser-Fleischer-ring, påvises.

Kobberaflejringer i leveren detekteres ved histokemi (rhodaninfarvning) og kan kvantificeres ved biopsi. Kobberbindende protein detekteres ved orceinfarvning. Disse metoder bekræfter indirekte diagnosen kolestase. Kobber, der akkumuleres ved kolestase, synes ikke at være hepatotoksisk. Elektronmikroskopi detekterer kobber i elektrontætte lysosomer, men de organelleændringer forbundet med cytosolisk kobber, der er karakteristiske for Wilsons sygdom, observeres ikke. Ved kolestase akkumuleres kobber i hepatocytten i en ikke-toksisk form.

Udvikling af hepatocellulær insufficiens

Hepatocellulær insufficiens udvikler sig langsomt, leverfunktionen ved kolestase forbliver intakt i lang tid. Leverinsufficiens opstår, når gulsot varer i 3-5 år; dette ses ved en hurtig stigning i gulsot, forekomsten af ascites, ødem og et fald i albuminniveauet i serum. Hudkløe aftager, blødning reagerer ikke på behandling med parenteral administration af K-vitamin. I terminalfasen udvikles leverencefalopati.

Mikrosomal oxidation af lægemidler. Hos patienter med intrahepatisk kolestase observeres et fald i cytokrom P450-niveauer i forhold til sværhedsgraden af kolestase.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ekstrahepatiske symptomer på kolestase

Ud over så åbenlyse symptomer som gulsot og kløe ledsages kolestase af andre, mindre mærkbare manifestationer, der primært undersøges i tilfælde af galdevejsobstruktion. Alvorlige komplikationer kan forekomme, hvis patienten er svækket (dehydrering, blodtab, operationer, medicinske og diagnostiske manipulationer). Aktiviteten i det kardiovaskulære system ændres, vaskulære reaktioner som reaktion på arteriel hypotension (vasokonstriktion) er nedsat. Nyrernes følsomhed over for de skadelige virkninger af arteriel hypotension og hypoxi øges. Kroppens forsvar er nedsat ved sepsis og sårheling. En stigning i protrombintiden korrigeres ved indførelse af K-vitamin, men blodpladedysfunktion kan være årsagen til koagulationsforstyrrelser. Maveslimhinden bliver mere modtagelig for sårdannelse. Årsagerne til sådanne ændringer er forskellige. Galdesyrer og bilirubin forstyrrer metabolismen og cellefunktionen. Ændringer i sammensætningen af serumlipider påvirker membranernes struktur og funktion. Endotoxæmi kan have en skadelig virkning. Således kan metaboliske og funktionelle forstyrrelser hos patienter med kolestase og svær gulsot under visse betingelser (kirurgi, terapeutiske og diagnostiske manipulationer) føre til udvikling af akut nyresvigt, blødning, ledsages af dårlig sårheling og en høj risiko for sepsis.

Sjældne arvelige former for kolestase omfatter Summerskill syndrom og Bylers sygdom (syndrom).

Summerskill syndrom er en godartet tilbagevendende familiær kolestase, der er karakteriseret ved gentagne episoder med kolestatisk gulsot, der begynder i den tidlige barndom og har et gunstigt forløb (uden progression til levercirrose).

Bylers sygdom (syndrom) er en progressiv intrahepatisk familiær kolestase forårsaget af en patologi i genet på kromosom XVIII, karakteriseret ved et fatalt forløb med tidlig dannelse af biliær levercirrose og et fatalt udfald.

Intrahepatisk graviditetskolestase er en godartet sygdom, der udvikler sig under graviditet og manifesterer sig ved kolestasesyndrom.

Sygdommens patogenese skyldes øget sekretion af progesteron, østrogener, placentahormoner og høj syntese af kolesterol i leveren. Det er muligt, at graviditet prædisponerer for forekomsten af tidligere genetiske defekter i galdesekretionen. Intrahepatisk kolestase under graviditet udvikler sig i de sidste måneder af graviditeten og manifesterer sig ved gulsot, kløe i huden og laboratorietegn på kolestase.

Histologisk undersøgelse af leveren viser centrilobulær kolestase uden hepatocytnekrose.

I de senere år er syndromet med "forsvindende galdegange" blevet diskuteret. Det omfatter sygdomme, der er karakteriseret ved reduktion af galdegange:

• primær biliær levercirrose;
• primær skleroserende kolangitis;
• autoimmun kolangitis (svarende til primær biliær levercirrose med hensyn til kliniske og morfologiske manifestationer, men adskiller sig fra den ved fravær af antimiokondrielle antistoffer);
• cholangitis af kendt ætiologi (med cytomegalovirusinfektion, kryptosporidiose, på baggrund af immundefekttilstande, herunder AIDS);
• tilbagevendende bakteriel kolangitis på grund af infektion i intrahepatiske kanalcyster (ved Caroli sygdom);
• medfødt atresi eller hypoplasi i galdevejene;
• kolestase, cystisk fibrose og sarkoidose.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]