Kolestase: symptomer

De førende symptomer på kolestase (både akut og kronisk) er hud kløe og malabsorption. Ved kronisk kolestase observeres knogleskade (hepatisk osteodystrofi), kolesterolaflejring (xanthom, xanthelasma) og hudpigmentering som følge af melaninakkumulering. I modsætning til patienter med hepatocellulær sygdom er svaghed og træthed ukarakteristisk. Ved objektiv undersøgelse øges leveren som regel med en glat kant, kondenseret, smertefri. Splenomegali er ukarakteristisk, hvis der ikke er nogen galde cirrhose og portal hypertension. Afføringen er misfarvet.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kløe i huden og gulsot

Kløe i huden og gulsot forekommer med en meget markant forringelse af udskillelsesfunktionen af hepatocytter.

Kløe i huden med kolestatisk syndrom er forårsaget af pruritogener, der er syntetiseret i leveren, såvel som endogene opiatforbindelser, der påvirker centrale neurotransmittermekanismer. Sandsynligvis er en bestemt rolle i udseendet af hud kløe akkumulering af galdesyrer i blodet og irritation af hudens nerveender. Imidlertid er der ingen streng direkte sammenhæng mellem intensiteten af hudkløe og niveauet af galdesyrer i blodet. Kløe i huden i kolestasis syndrom kan være meget udtalt, selv smertefuldt, gør patienterne irriterende, forstyrrer søvn, gør dig konstant ridse. Huden skrabe bestemt multiple, hudafskrabninger, som kan blive inficeret, fortykket hud bliver tør (som bidrager til et fedtopløseligt vitamin A-mangel, hvis absorption i cholestasis krænkes).

Det antages, at pruritus med kolestase forårsager forbindelser, der normalt udskilles i galde og muligvis syntetiseres i leveren (til fordel for kløenes forsvinden i den terminale fase af leversvigt). Brugen af kolestyramin er effektiv, men lægemidlet har evnen til at binde mange forbindelser, hvilket ikke tillader isolering af et bestemt middel, som er ansvarlig for udvikling af pruritus.

Øget opmærksomhed henledes på forbindelser, der kan forårsage hud kløe ved at påvirke centrale neurotransmitter mekanismer. Data fra forsøgsdyrstudier og resultater af lægemiddelprøve antyder rollen af endogene opioidpeptider i udviklingen af pruritus. Hos dyr med kolestase udvikler tilstanden af analgesi på grund af ophobning af endogene opiater, som kan elimineres af naloxon. Sværhedsgraden af kløe hos patienter med kolestase reduceres, når de behandles med naloxon. Antagonisten af 5-HT3-serotoninreceptorer ondansetron reducerer også kløe hos patienter med kolestase. Yderligere undersøgelse er nødvendig for patogenesen af hud kløe og søgen efter effektive og sikre metoder til bekæmpelse af dette smertefulde, sommetider svækkende symptom på cholestasis.

Gulsot kan forekomme samtidig med kolestase, og undertiden slutter senere. Hovedårsagen til gulsot er en krænkelse af udskillelse af bilirubin og dets indtræden i blodet. Overskydende bilirubin i blodet forårsager passende farvning af huden. Med langvarigt kolestasis syndrom kan gulsot erhverve en grønlig eller mørk oliven skygge. Som regel vises mærkbar gulsot i huden og synlige slimhinder på et niveau af bilirubin i blodet på 50 μmol / l og højere.

I sjældne tilfælde, med den såkaldte dissocierede cholestase, kan udskillelsen af bilirubin ikke forstyrres, og der er ingen gulsot.

Xanthoma hud

Xanthoma i huden - en temmelig hyppig og karakteristisk markør for cholestasis. Xanthomer er fladt eller lidt hævet over huden af dannelsen af en gul blød konsistens. De er normalt placeret omkring øjnene (i det øvre øjenlåg - xanthelasm), i palmar-folderne under brystkirtlerne, på nakken, brystet, ryggen. Xanthoma i form af knolde kan være placeret på ekstensorfladen af store led, i balderne. Måske endda nederlag af nerver, skaller i sener, knogler. Xanthomer er forårsaget af en forsinkelse i lipider i kroppen, hyperlipidæmi og lipidaflejring i huden. Normalt forekommer xanthomer med hypercholesterolemi over 11 mmol / l og eksisterer i 3 måneder eller mere. Når man fjerner årsagen til cholestasis og normaliserer niveauet af kolesterol, kan xanthomer forsvinde.

Xanthoma i huden udvikler sig i forhold til niveauet af serumlipider. Udseendet af xanthom er forudset af en forlænget (mere end 3 måneders) stigning i serumkolesterolniveauet på mere end 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomer forsvinder ved opløsning af cholestasis og normalisering af kolesteroltal eller i terminal stadium af leverinsufficiens.

Ahoia calla og steatorea

Syndromet cholestase cal bliver misfarvet, hvid (acholia), som følge af fraværet deri sterkobilinogena som dannes i tyktarmen på grund af fraværet i galden Incoming 12-duodenum. Samtidig afbrudt og fedtoptagelsen i tyndtarmen (på grund af mangel af galdesyrer), hvilket fører til steatorrhea ( "fedt" cal).

Steatorrhea forårsaget af defekte galdesyresalte i tarmlumen kræves til absorption af fedtstoffer og fedtopløselige vitaminer A, D, K, E, og svarer til sværhedsgraden af gulsot. Der er ingen passende micellær opløsning af lipider. Stolen bliver flydende, lidt farvet, voluminøs, offensiv. Af afføringens farve er det muligt at bedømme dynamikken i obstruktion af galdevejen (komplet, intermitterende, opløsning).

En udtalt og langvarig overtrædelse af fedtabsorption bidrager til udviklingen af vægttab.

[6], [7]

Mangel på fedtopløselige vitaminer

I kolestasens syndrom nedsættes absorptionen af fedtopløselige vitaminer A, D, E, K, og kliniske tegn på den tilsvarende hypovitaminose forekommer.

Mangel på D- vitamin fører til udviklingen af såkaldt hepatisk osteodystrofi. Dette letter også ved samtidig nedsættelse af calciumabsorption i tarmen. Hepatiske osteodystrofi manifesteret knoglelæsioner, diffus udvikling af osteoporose, som er karakteriseret ved smerter i knoglerne i rygsøjlen, let brækkede knogler synes, især ribbenene, vertebrale kompressionsfrakturer.

Udviklingen af osteoporose involverer ikke kun mangel på D-vitamin og en krænkelse af intestinal calciumabsorption, men faktorer også såsom overproduktion af parathyroideahormon, utilstrækkelig sekretion af calcitonin, et fald på osteoblastdannelse under påvirkning af et overskud af bilirubin.

Mangel på K-vitamin manifesteres af et fald i niveauet af protrombin i blodet og hæmoragisk syndrom.

E-vitaminmangel er manifesteret dysfunktion af cerebellum (cerebral ataksi), perifer neuropati (følelsesløshed, brændende fornemmelse i benene, svaghed af benmusklerne, nedsat følsomhed og senereflekser), degeneration af nethinden.

Kliniske tegn på vitamin E-mangel observeres oftest hos børn og signifikant mindre ofte hos voksne.

Mangel på vitamin A manifesteres af tørhed og skalering af huden (især i håndfladen) og synshandicap i mørket (reduktion af mørk tilpasning - "nattblindhed").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Dannelsen af sten i galdevejen

Dannelsen af sten i galdevejen kan observeres med langvarig eksistens af cholestase. Klinisk og instrumentel diagnostik. Mulig komplikation af kolelithiasis med bakteriel cholangitis, hvis vigtigste symptomer er smerter i højre øvre kvadrant, feber med kulderystelser, udvidelse af leveren).

Hepatisk osteodystrofi

Nederlaget af knogler er en komplikation af kroniske leversygdomme, især kolestatiske, hvor den studeres mest grundigt. Der er smerter i knoglerne og brudene. Sandsynlige årsager til dette er osteomalaci og osteoporose. Undersøgelser med primær biliær cirrhose og primær skleroserende cholangitis viste, at knogleskade i de fleste tilfælde skyldes osteoporose, selvom osteomalacien også har en vis værdi.

Knogleskader er manifesteret af smerter i ryggen (normalt i thoracic eller lumbal rygsøjlen), nedsat vækst, komprimering af hvirveldyr, brud med minimal skade, især ribben. Radiografi af rygsøjlen giver os mulighed for at opdage et fald i tæthed og kompression frakturer af hvirveldyr.

Mineraldensiteten af knoglevæv kan bestemmes ved metoden for dobbeltabsorptionsfotometri. I 31% af 123 kvinder med primær galde cirrhose blev denne metode brugt til at detektere alvorlig knogleskade. I fremtiden viste 7% brud. Reduktion af knoglemineraltæthed blev også påvist hos patienter med vidtrækkende primær scleroserende cholangitis med et øget niveau af bilirubin.

Patogenesen af knogleskader er ikke fuldstændigt specificeret. Flere faktorer er involveret. Den normale struktur af knoglevæv opretholdes af balancen mellem to differentierede processer: knogleresorption ved hjælp af osteoklaster og dannelse af en ny knogle af osteoblaster. Behandling af knoglevæv begynder med et fald i antallet af celler inaktive knogler. Osteoklaster, der resorberer knoglen, danner lacunas. Senere blandes disse celler med osteoblaster, som fylder lacuna med ny knogle (osteoid), collagen og andre matrixproteiner. Derefter opstår calciumafhængig og dermed vitamin D-afhængig mineralisering af osteoid. Metaboliske knogleforstyrrelser omfatter to hovedformer: osteomalaci og osteoporose. Ved osteoporose observeres tab af knoglevæv (matrix og mineralelementer). Osteomalacia påvirker mineraliseringen af osteoid. Verifikation af knogleforstyrrelser i kronisk cholestase blev udført ved hjælp af biopsi og undersøgelse af knoglevæv ved anvendelse af specielle teknikker.

Undersøgelser har vist, at i de fleste tilfælde er hepatisk osteodystrofi repræsenteret ved osteoporose. Ved kroniske kolestatiske sygdomme er både et fald i dannelsen af en ny knogle og en stigning i resorptionen af knoglevæv blevet afsløret. Det foreslås, at der i det tidlige pre-cirrotiske stadium af læsionen er en forstyrrelse i knogledannelsen, mens der i cirrose forekommer en forøgelse i resorption. Hos kvinder, der ikke har leversygdom, styrkes processerne for ny knogledannelse og resorption af knoglevæv med en overvejelse af sidstnævnte i overgangsalderen. Det kan spille en rolle i knogleskade i primær galde cirrhose hos kvinder i overgangsalderen.

Årsagen til osteoporose i kroniske kolestatiske leversygdomme er ikke fuldt ud etableret. Patogenetisk betydning kan have mange faktorer involveret i metabolisme af knoglevæv: D-vitamin, calcitonin, parathyroidhormon, væksthormon, kønshormoner. Tilstanden af knogler hos patienter med kronisk cholestase påvirkes af sådanne eksterne faktorer som begrænset mobilitet, underernæring, et fald i muskelmasse. Niveauet af D-vitamin er reduceret på grund af overtrædelse af absorption, utilstrækkeligt indtag fra fødevarer, utilstrækkelig sol eksponering. Imidlertid påvirker behandling med D-vitamin ikke tilstanden af knoglevæv. Processerne af D-vitaminaktivering i leveren (25-hydroxylering) og i nyrerne (1-hydroxylering) er ikke overtrådt.

I nyere studier er der vist et fald i proliferationen af osteoblaster med plasma afledt af patienter med gulsot; med den inhiberende virkning af ukonjugeret bilirubin, men ikke galdesyrer | 451. Disse data giver os mulighed for at forklare forstyrrelserne i dannelsen af knoglevæv i kronisk cholestase, men kræver yderligere bekræftelse.

Behandling med ursodeoxycholsyre stopper ikke tab af knoglemasse hos patienter med primær galde cirrhose. Efter levertransplantation stiger knogletætheden kun efter 1-5 år. I løbet af det første år ses spontane frakturer ofte hos 35% af patienterne med primær skleroserende cholangitis. Måske er en af årsagerne til den høje forekomst af frakturer brugen af kortikosteroider med henblik på immunosuppression. Niveauet af D-vitamin vender ikke tilbage til det normale i flere måneder efter transplantationen. I denne henseende anbefales substitutionsbehandling.

At bestemme niveauet af D-vitamin hos patienter med kronisk cholestase er af stor betydning, da osteomalaki, på trods af sjældenheden, let kan behandles. I undersøgelsen af isoenzymer af serumalkalisk phosphatase ud over leveren kan benfraktionen af enzymet øges. Ved niveauet af calcium og fosfor i serum er det umuligt at forudsige udviklingen af knogleforandringer. Radiografi viser ændringer, der er karakteristiske for osteomalaki: pseudofrakturer, Looszoner. Hænderens radiografi afslører sjældenhed af knoglevæv. Når knoglebiopsier identificeres, er brede ukalcificerede osteoidmasser, der omgiver trabeculaen, identificeret. Årsagerne til faldet i D-niveauet er mange. Patienter med kronisk cholestase bruger ikke tilstrækkelig tid i luften under solens stråler, observerer en utilstrækkelig kost. Steatorrhea, nedsat absorption kan forværres ved langvarig brug af kolestyramin.

En anden manifestation af knoglepatologi er smertefuld osteoarthropati i ankler og håndled - en uspecifik komplikation af kroniske leversygdomme.

Metaboliske forstyrrelser i kobber

Ca. 80% kobber suges normalt udskilles i galden og fæces fjernes. I alle former for cholestasis, men især kronisk (for eksempel, primær biliær cirrhose, primær scleroserende cholangitis, galdeatresi), er der en akkumulering af kobber i leveren som koncentrationer er typiske for Wilsons sygdom eller endda overstiger dem. I sjældne tilfælde kan det påvises pigmenteret hornhinde ringlignende ring Kaiser-Fleischer.

Kobberindskud i leveren afsløres under histokemisk undersøgelse (farvning med rhodanin) og kan kvantificeres ved biopsi. Kobberbindende protein påvises ved farvning af orsein. Disse metoder bekræfter indirekte diagnosen kolestase. Kobber, der akkumuleres i cholestase, har tilsyneladende ikke en hepatotoksisk virkning. Elektronmikroskopi detekterer kobber i elektron-tætte lysosomer, men ændringer i organeller forbundet med virkningen af cytosolisk kobber er ikke karakteristiske for Wilsons sygdom. Med kolestase ophobes kobber inden i hepatocyten i en ikke-toksisk form.

Udvikling af hepatocellulær insufficiens

Lever-lever-insufficiens udvikles langsomt, leverfunktionen af leveren med kolestase forbliver i lang tid. Leverfejl er forbundet med varigheden af gulsot 3-5 år; Dette fremgår af en hurtig stigning i gulsot, udseende af ascites, ødem, et fald i niveauet af albumin i serum. Kutan kløe falder, blødning kan ikke behandles med parenteral indgivelse af K-vitamin. I terminalstadiet udvikler hepatisk encefalopati.

Mikrosomal oxidation af stoffer. Hos patienter med intrahepatisk cholestase er et fald i indholdet af cytokrom P450 proportional med sværhedsgraden af cholestasis.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Ekstrahepatiske symptomer på kolestase

Ud over sådanne lyse tegn som gulsot og hud kløe, med kolestase er der andre, mindre mærkbare manifestationer, studeret hovedsageligt i obstruktionen af galdekanalen. Alvorlige komplikationer kan opstå, hvis patienten svækkes (dehydrering, blodtab, operationer, medicinsk diagnostisk manipulation). Aktiviteten af det kardiovaskulære system ændres, vaskulære reaktioner brydes som følge af arteriel hypotension (vasokonstriktion). Nyrernes følsomhed for den skadelige virkning af arteriel hypotension og hypoxi øges. Violerede kroppens forsvarsreaktioner for sepsis, sårheling. Forøgelsen af protrombintiden korrigeres ved indførelsen af K-vitamin, men årsagen til koagulationsforstyrrelser kan være trombocytdysfunktion. Slimhinden i maven bliver mere tilbøjelig til sårdannelse. Årsagerne til sådanne ændringer er forskellige. Glandsyre og bilirubin forstyrrer metabolismen og funktionen af celler. Ændringen i sammensætningen af serumlipider påvirker membranernes struktur og funktion. Endotoxæmi kan have en skadelig virkning. Således kan metaboliske og funktionelle abnormiteter i patienter med alvorlig gulsot og cholestase under visse betingelser (kirurgi, medicinsk diagnostisk manipulation) føre til akut nyresvigt, blødning, ledsaget af dårlig sårheling og høj risiko for at udvikle sepsis.

Til sjældne arvelige former for cholestase er Sumerskill syndrom og sygdom (syndrom) af Byler.

Summerscill syndrom er en godartet tilbagevendende familiekolestase, der er karakteriseret ved gentagne episoder af hosstatisk gulsot, der begynder med tidlig barndom, og et gunstigt kursus (uden udfald i levercirrhose).

Sygdom (syndrom) Baylera - progressiv familiær intrahepatisk cholestase grund patologi af genet på kromosom XVIII, kendetegnet fatalt forløb med tidlig dannelse af biliær cirrose og død.

Intrahepatisk kolestase hos gravide kvinder er en godartet sygdom, der udvikler sig under graviditeten, manifesteret af cholestasis syndrom.

Patogenesen af sygdommen er forårsaget af øget sekretion af progesteron, østrogener, placenta hormoner og høj cholesterol syntese i leveren. Det er muligt, at graviditet forudser forekomsten af tidligere eksisterende genetiske defekter af galdesekretion. Intrahepatisk kolestase hos gravide udvikler sig i de sidste måneder af graviditeten og manifesteres af gulsot, hud kløe og laboratorie tegn på cholestasis. 

Histologisk undersøgelse af leveren afslører centrolobulær cholestase uden nekrose af hepatocytter.

I de senere år er syndromet af "truede galdekanaler " diskuteret . Det omfatter sygdomme præget af reduktion af galdekanalerne:

• primær biliær cirrhosis;
• primær skleroserende cholangitis;
• autoimmun cholangitis (svarer klinisk og morfologisk til primær biliær cirrhosis, men adskiller sig fra det i fravær af antimitokondrielle antistoffer);
• Cholangitis med kendt etiologi (med cytomegalovirusinfektion, kryptosporidiosis, mod immunodeficienttilstande, herunder AIDS);
• tilbagevendende bakteriel cholangitis med infektion i cyste i de intrahepatiske kanaler (med Caroli's sygdom);
• medfødt atresi eller galdehypoplasi;
• Kolestase af primovicrosis og isarcoidose.

[20], [21], [22]