Kolestase - behandling

Lægemiddelbehandling af kolestase

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Behandling af kløe

Drænage af galdevejene. Kløe hos patienter med galdevejsobstruktion forsvinder eller reduceres betydeligt 24-48 timer efter ekstern eller intern drænage af galdevejene.

Kolestyramin. Når denne ionbytterharpiks anvendes til patienter med delvis galdevejsobstruktion, forsvinder kløen efter 4-5 dage. Det antages, at kolestyramin reducerer kløe ved at binde galdesalte i tarmlumen og fjerne dem med afføringen, men denne virkningsmekanisme er kun hypotetisk, da årsagen til kløe ved kolestase forbliver uklar. Når man tager kolestyramin i en dosis på 4 g (1 pose) før og efter morgenmad, falder lægemidlets forekomst i tolvfingertarmen sammen med sammentrækninger af galdeblæren. Om nødvendigt er en yderligere dosisøgning mulig (4 g før frokost og aftensmad). Vedligeholdelsesdosis er normalt 12 g/dag. Lægemidlet kan forårsage kvalme og aversion mod det. Brugen af lægemidlet er især effektiv til at bekæmpe kløe hos patienter med primær galdevejscirrose, primær skleroserende kolangitis, atresi og strikturer af galdegangene. Der ses et fald i niveauet af galdesyrer og kolesterol i serum, et fald eller forsvinden af xanthomer.

Kolestyramin øger fedtindholdet i afføring, selv hos raske mennesker. Det er nødvendigt at bruge lægemidlet i minimale effektive doser. Hypoprothrombinæmi kan udvikle sig på grund af forringet absorption af vitamin K, hvilket er en indikation for intramuskulær administration.

Kolestyramin kan binde calcium, andre fedtopløselige vitaminer og lægemidler involveret i den enterohepatiske cirkulation, især digitoxin. Kolestyramin og andre lægemidler bør tages separat.

Ursodeoxycholsyre (13-15 mg/kg dagligt) kan reducere kløe hos patienter med primær biliær cirrose på grund af dens koleretiske effekt eller nedsatte dannelse af toksiske galdesyrer. Brugen af ursodeoxycholsyre er forbundet med forbedring af biokemiske parametre ved lægemiddelinduceret kolestase, men lægemidlets kløestillende effekt ved forskellige kolestatiske tilstande er ikke blevet bevist.

Medicinsk behandling af kløe

Traditionel	Kolestyramin
Effekten er ikke permanent.	Antihistaminer; ursodeoxycholsyre; phenobarbital
Kræver forsigtighed	Rifampicin
Effektivitet undersøges	Naloxon, nalmefen; ondansetron;

S-adenosylmethionin; propofol

Antihistaminer anvendes kun for deres beroligende virkning.

Phenobarbital kan reducere kløe hos patienter, der er resistente over for andre behandlinger.

Opiatantagonisten naloxon har vist sig at reducere kløe i et randomiseret kontrolleret forsøg ved intravenøs administration, men er ikke egnet til langvarig brug. Den orale opiatantagonist nalmefen har vist opmuntrende resultater. Resultater fra yderligere kontrollerede forsøg afventes; der findes i øjeblikket ingen kommerciel formulering.

5-hydroxytryptaminreceptor type 3-antagonisten ondansetron reducerede kløe i et randomiseret forsøg. Bivirkninger omfatter forstoppelse og ændringer i leverfunktionstest. Yderligere undersøgelser af dette lægemiddel er nødvendige.

Det intravenøse hypnotiske propofol reducerede kløe hos 80% af patienterne. Effekten blev kun undersøgt ved kortvarig brug.

S-adenosyl-L-methionin, som forbedrer membranfluiditeten og har antioxidante og mange andre virkninger, bruges til behandling af kolestase. Resultaterne af behandlingen er modstridende, og brugen af lægemidlet går i øjeblikket ikke ud over eksperimentelle studier.

Rifampicin (300-450 mg/dag) reducerer kløe i 5-7 dage, hvilket kan skyldes enzyminduktion eller hæmning af galdesyreoptagelse. Mulige bivirkninger omfatter dannelse af galdesten, nedsatte 25-OH-cholecalciferolniveauer, effekter på lægemiddelmetabolisme og fremkomsten af antibiotikaresistent mikroflora. Sikkerheden ved langvarig brug af rifampicin er endnu ikke fastslået, så omhyggelig patientudvælgelse og overvågning er nødvendig for behandling med dette lægemiddel.

Steroider: Glukokortikoider reducerer kløe, men de forværrer også knoglevævet betydeligt, især hos kvinder efter overgangsalderen.

Methyltestosteron 25 mg/dag sublingualt reducerer kløe i 7 dage og anvendes til mænd. Anabolske steroider såsom stanazolol (5 mg/dag) har en mindre viriliserende effekt med samme effektivitet. Disse lægemidler øger gulsot og kan forårsage intrahepatisk kolestase hos raske mennesker. De påvirker ikke leverfunktionen, men de bør kun anvendes til refraktær kløe og i de laveste effektive doser.

Plasmaferese anvendes til refraktær kløe forbundet med hyperkolesterolæmi og xanthomatøs neuropati. Proceduren giver en midlertidig effekt, er dyr og arbejdskrævende.

Fototerapi: UV-bestråling i 9-12 minutter dagligt kan reducere kløe og pigmentering.

Levertransplantation kan være den eneste behandling for nogle patienter med refraktær kløe.

Galdevejsdekompression

Indikationer for kirurgisk eller konservativ behandling bestemmes af årsagen til obstruktionen og patientens tilstand. Ved koledokolitiasis anvendes endoskopisk papillosfinkterotomi og fjernelse af sten. Ved galdevejsobstruktion forårsaget af en ondartet tumor hos operable patienter vurderes dens resektabilitet. Hvis kirurgisk behandling og fjernelse af tumoren er umulig, drænes galdegangene ved hjælp af en endoprotese, der er installeret endoskopisk eller, hvis det ikke lykkes, perkutant. Et alternativ er anlæggelse af biliodigestive anastomoser. Valget af behandlingsmetode afhænger af patientens tilstand og tekniske formåen.

Det er vigtigt at forberede patienten til en hvilken som helst af disse behandlinger for at forhindre komplikationer, herunder nyresvigt, som forekommer hos 5-10% af patienterne, og sepsis. Blodkoagulationsforstyrrelser korrigeres med parenteral K-vitamin. For at forhindre dehydrering og arteriel hypotension, som kan føre til akut tubulær nekrose, administreres intravenøs væske (normalt 0,9% natriumkloridopløsning), og væskebalancen overvåges. Mannitol bruges til at opretholde nyrefunktionen, men patienten bør ikke dehydreres før brug. Nyere undersøgelser har sået tvivl om mannitols effektivitet. Postoperativ nyredysfunktion kan delvist skyldes cirkulerende endotoksin, som absorberes intensivt fra tarmen. For at reducere endotoksinabsorption administreres deoxycholsyre eller laktulose oralt, hvilket tilsyneladende forhindrer nyreskade i den postoperative periode. Disse lægemidler er ineffektive i tilfælde, hvor nyresvigt var til stede før operationen.

For at reducere risikoen for septiske komplikationer efter operationer og behandling og diagnostiske manipulationer ordineres antibiotika på forhånd. Behandlingsvarigheden efter manipulationer afhænger af, hvor udtalte tegnene på septiske komplikationer er, og hvor vellykket galdeudrensningen var.

Vigtige faktorer, der bestemmer høj postoperativ dødelighed og komplikationsrater, omfatter en baseline hæmatokrit på 30 % eller mindre, bilirubinniveauer på over 200 μmol/L (12 mg %) og galdevejsobstruktion forårsaget af en ondartet tumor. Svær præoperativ gulsot kan reduceres ved perkutan ekstern galdevejsdræning eller endoskopisk endoproteser, men effekten af disse procedurer er ikke blevet bekræftet i randomiserede kontrollerede forsøg.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kost til kolestase

Et separat problem er mangel på galdesalte i tarmlumen. Kostanbefalinger omfatter tilstrækkeligt proteinindtag og opretholdelse af det nødvendige kalorieindhold i maden. Ved steatorrhea er indtaget af neutrale fedtstoffer, som tolereres dårligt, absorberes utilstrækkeligt og forringer calciumoptagelsen, begrænset til 40 g/dag. En yderligere kilde til fedtstoffer kan være mellemkædede triglycerider (MCT'er) i form af en emulsion (f.eks. en milkshake). MCT'er fordøjes og absorberes som frie fedtsyrer, selv i fravær af galdesyrer i tarmlumen. En betydelig mængde MCT'er findes i lægemidlet "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies Ltd, UK) og kokosolie til stegning og salater. Yderligere calciumindtag er også nødvendigt.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling af kronisk kolestase

• Kostfedtstoffer (hvis der er steatorrhea)
• Begrænsning af neutrale fedtstoffer (40 g/dag)
• Yderligere indtag af MCT'er (op til 40 g/dag)
• Fedtopløselige vitaminer*
  • oralt: K (10 mg/dag), A (25.000 IE/dag), D (400-4000 IE/dag).
  • intramuskulært: K (10 mg én gang om måneden), A (100.000 IE 3 gange om måneden), D (100.000 IE én gang om måneden).
• Calcium: skummetmælk, calcium indtaget oralt.

* Initial dosis og administrationsvej afhænger af sværhedsgraden af hypovitaminose, sværhedsgraden af kolestase og forekomsten af gener; vedligeholdelsesdoser - af behandlingens effektivitet.

Ved akut kolestase kan en stigning i protrombintiden indikere tilstedeværelsen af hypovitaminose K. Parenteral administration af vitamin K i en dosis på 10 mg/dag i 2-3 dage anbefales; protrombintiden normaliseres normalt inden for 1-2 dage.

Ved kronisk kolestase bør protrombintid og serumniveauer af vitamin A og D overvåges. Om nødvendigt bør erstatningsterapi med vitamin A, D og K administreres oralt eller parenteralt, afhængigt af sværhedsgraden af hypovitaminose, tilstedeværelsen af gulsot og steatorrhea og behandlingens effektivitet. Hvis serumniveauer af vitamin ikke kan bestemmes, administreres erstatningsterapi empirisk, især ved gulsot. Let blå mærker tyder på protrombin- og vitamin K-mangel.

Nedsat tusmørkesyn korrigeres bedre ved oral administration af vitamin A end ved intramuskulær administration. E-vitamin absorberes ikke, derfor kræver børn med kronisk kolestase parenteral administration af tocopherolacetat i en dosis på 10 mg/dag. I andre tilfælde er oral administration i en dosis på 200 mg/dag mulig.

Behandling af knoglelæsioner ved kolestase

Osteopeni ved kolestatiske sygdomme manifesterer sig hovedsageligt ved osteoporose. Nedsat absorption af D-vitamin med udvikling af osteomalaci er mindre typisk. Overvågning af niveauet af 25-hydroxyvitamin D i serum og densitometri, der bestemmer graden af osteopeni, er nødvendig.

Hvis der påvises hypovitaminose D, ordineres substitutionsterapi med en dosis på 50.000 IE D-vitamin oralt 3 gange om ugen eller 100.000 IE intramuskulært en gang om måneden. Hvis niveauet af D-vitamin i serum ikke normaliseres ved oral administration, er en dosisøgning eller parenteral administration af vitaminet nødvendig. Ved gulsot eller et langvarigt forløb af kolestase uden gulsot tilrådes profylaktisk administration af D-vitamin; hvis det er umuligt at bestemme vitaminkoncentrationen i serum, ordineres profylaktisk behandling empirisk. Ved tilstande, hvor niveauet af D-vitamin i serum ikke er kontrolleret, foretrækkes parenteral administration frem for oral administration.

Ved behandling af symptomatisk osteomalaci er den foretrukne behandling oral eller parenteral administration af 1,25-dihydroxyvitamin D3 _, en biologisk ekstremt aktiv metabolit af D-vitamin med en kort halveringstid. Et alternativ er 1a-vitamin D3 _, men dens metaboliske aktivitet er først tydelig efter 25-hydroxylering i leveren.

Problemet med at forebygge osteoporose ved kronisk kolestase er blevet undersøgt i et lille antal studier. Kosten bør afbalanceres med calciumtilskud. Den daglige dosis af calcium bør være mindst 1,5 g i form af opløseligt calcium eller calciumgluconat. Patienter anbefales at drikke skummetmælk og have doseret eksponering for sol eller UV-stråling. Det er nødvendigt at øge den fysiske aktivitet, selv ved svær osteopeni (i disse tilfælde anbefales moderat belastning og særlige træningsprogrammer).

Kortikosteroider, som forværrer osteoporose, bør undgås. Hos postmenopausale kvinder tilrådes østrogenbehandling. Hos en lille gruppe patienter med primær biliær cirrose øgede østrogenbehandling ikke kolestasen, og der var en tendens til at reducere knogletab.

Der er ingen dokumenteret fordel ved bisfosfonater og calcitonin til behandling af knoglesygdomme hos patienter med kolestase. Hos patienter med primær biliær cirrose viste et lille studie en stigning i knogletætheden med fluoridbehandling, men større studier har ikke vist en reduktion i frakturer ved postmenopausal osteoporose, og effekten af disse lægemidler er fortsat kontroversiel.

Ved svære knoglesmerter er intravenøs calcium (15 mg/kg pr. dag som calciumgluconat i 500 ml 5% glukoseopløsning over 4 timer) dagligt i ca. 7 dage effektivt. Om nødvendigt gentages behandlingsforløbet.

Efter levertransplantation forværres knoglevævsskaden, så det er nødvendigt at fortsætte behandlingen med calcium- og D-vitaminpræparater.

Der findes i øjeblikket ingen specifik behandling for smerter forårsaget af periosteal reaktion. Smertestillende midler anvendes almindeligvis. Fysioterapi kan være effektiv i tilfælde af artropati.