Klinefelters syndrom

Klinefelter syndrom, 47,XXY, er et klinisk eksempel på en kønskromosomforstyrrelse.

Klinefelters sygdom er karakteriseret ved tilstedeværelsen af mindst ét ekstra X-kromosom hos drenge, hvilket fører til nedsat pubertet hos dem. Den blev først klinisk beskrevet af Klinefelter i 1942. Populationsfrekvensen er 1:1000 mænd. Klinefelter syndrom forekommer hos cirka 1/800 levendefødte drenge. Barnet modtager det ekstra X-kromosom fra moderen i 60% af tilfældene.

[ 1 ]

Hvad forårsager Klinefelters sygdom?

I de fleste tilfælde forekommer unormal divergens af kønskromosomer i forældrenes gameter. Mosaiske varianter forekommer også, for eksempel 47, XXY/46, XY.

Klinefelter syndrom er forårsaget af en kromosomal abnormalitet, typisk repræsenteret som 47XXY. Mosaikformer, 46XY/47XXY, er langt mindre almindelige. Følgende former beskrives som kasuistiske karyotypevarianter: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Der er også en observation af en patient med karyotypen 47XXYY46XX/45XO. Årsagen til disse kromosomale abnormaliteter, et ekstra X-kromosom i den mandlige karyotype, kan være manglende disjunktion af X-kromosomet under den første eller anden meiotiske deling eller nedsat mitotisk divergens af kromosomer under zygoteudvikling (mosaikvarianter). DNA-analyse viste, at 53% af patienterne med Klinefelter syndrom havde et ekstra kromosom af faderlig oprindelse, hvilket var en konsekvens af manglende disjunktion under den første meiotiske deling. 43% af patienterne havde et ekstra kromosom af maternel oprindelse som følge af patologi i den første og anden meiotiske deling. Tilsyneladende er der ingen forskelle i fænotypen hos patienter med et ekstra X-kromosom hos moderen eller faderen. Fødselshyppigheden af drenge med Klinefelter syndrom stiger med moderens alder. Der blev ikke fundet en sådan afhængighed af faderens alder. Tilstedeværelsen af et ekstra X-kromosom i den mandlige karyotype påvirker ikke differentieringen af testikler og dannelsen af kønsorganer af mandlig type. Imidlertid er kønscellernes vitale aktivitet forringet, og spermatogenesen er fraværende. Årsagen til dette er aktiviteten af det ekstra X-kromosom i kønsceller, der normalt har et haploidt sæt af kromosomer. Det er blevet vist, at i kønscellerne i fosterets æggestok hos piger forekommer reaktivering af det andet X-kromosom, før det går ind i meiose (normalt aktiveres kun ét). Hos drenge med XXY-karyotypen bevares den præ-meiotiske proces med reaktivering af det andet X-kromosom også, men divergensprocessen forstyrres, og kønscellen kan indeholde to aktive X-kromosomer, hvilket fører til dens død allerede i de første dage efter reaktiveringen af X-kromosomet. Hos voksne mænd med Klinefelter syndrom havde enkeltstående bevarede kimceller kun et normalt haploidt kromosomsæt ved analyse af sædceller.

Patogenesen af Klinefelter syndrom

Tilstedeværelsen af et ekstra X-kromosom fører til aplasi af testikelepitelet, som efterfølgende hyaliniseres. Dette fører til azoospermi og infertilitet hos voksne patienter.

[ 2 ]

Symptomer på Klinefelter syndrom

Ved fødslen manifesterer Klinefelter syndrom sig ikke klinisk. Der er beskrevet mange kliniske varianter, både vedrørende anomalier i seksuel status og somatiske lidelser i Klinefelter syndrom. Der er ikke identificeret et generelt mønster for karyotypes indflydelse på fænotype, men patienter med en mosaikkaryotype med en normal mandlig klon 47XXY/46XY har mindre alvorlige lidelser.

De første tydelige fænotypiske tegn på sygdommen viser sig i præ- og pubertetsperioden af ontogenesen. Før puberteten kan drenge have kryptorkisme (normalt bilateral) og en lille penis. 50% af drengene har moderat mental retardering, ledsaget af adfærdsforstyrrelser og vanskeligheder i kontakt med jævnaldrende. Drenge har normalt en kropslængde over gennemsnittet for deres alder. Relativt lange lemmer og overdreven fedtaflejring af den kvindelige type (eunuchoid kropstype) er karakteristiske.

Sekundære seksuelle karakteristika viser sig sent. Det mest karakteristiske symptom på Klinefelter syndrom er hypoplasi af testikler og penis (hypogonadisme og hypogenialisme). Gynækomasti opdages hos 50% af patienterne i puberteten. Der er et lille fald i intelligens, hvilket påvirker skolepræstationerne. Voksne patienter er tilbøjelige til alkoholisme, stofmisbrug, homoseksualitet og antisocial adfærd, især under stress.

Puberteten begynder normalt i en normal alder, men der er ofte lavt skæg i ansigtet. Disse børn er disponerede for indlæringsvanskeligheder, og mange har reduceret verbal intelligens, nedsat auditiv opfattelse og informationsbehandling samt nedsatte læsefærdigheder. Den kliniske variation er betydelig, hvor mange drenge og mænd med 47,XXY-karyotypen har normalt udseende og normal intelligens.

I puberteten opstår sekundær hårvækst på det sædvanlige tidspunkt, og der ses også en forstørrelse af penis. Testiklernes volumen øges dog kun en smule, normalt ikke over 8 ml; testiklerne har en tæt konsistens. Pubertær gynækomasti, ofte ret tidligt, opdages hos 40-50% af drenge. Disse patienter har efterfølgende en øget risiko for at udvikle brystkræft. Knoglemodning svarer normalt til alderen på tidspunktet for pubertetens begyndelse, men senere differentiering af skeletknoglerne er forsinket på grund af utilstrækkelig testosteronsekretion. Lineær vækst af lemmerne fortsætter indtil 18-20 år, hvilket fører til dannelsen af eunuchoide kropsproportioner; patienternes endelige højde er normalt højere end deres forældres højde. Postpubertal involution af testiklerne fører til hypogonadisme og tab af fertilitet. Histologisk undersøgelse afslører hyalinose af sædkanalerne og fravær af spermatogenese. Antallet af Leydig-celler kan være normalt, men de undergår atrofi med alderen.

Ud over symptomer på seksuelle udviklingsforstyrrelser kan patienter med Klinefelter syndrom have en række medfødte knoglevævsanomalier: klinodaktyli, sternumdeformitet, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorisme, mikrognati, "gotisk" gane osv. Sygdommen ledsages ofte af medfødte kardiovaskulære defekter. Maligne neoplasmer opdages ofte hos patienter, især er der information om den høje hyppighed af kimcelletumorer.

Mosaicisme forekommer i 15% af tilfældene. Disse mænd kan få børn. Nogle mænd kan have 3, 4 eller endda 5 X-kromosomer sammen med et Y-kromosom. Efterhånden som antallet af X-kromosomer stiger, øges sværhedsgraden af mental retardering og udviklingsdefekter.

[ 3 ], [ 4 ]

Klassificering af Klinefelter syndrom

Diagnosen indikerer en cytogenetisk variant af syndromet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnose af Klinefelter syndrom

Klinefelters syndrom opdages ofte under en infertilitetsvurdering (sandsynligvis er alle 47,XXY-mænd sterile). Testikeludviklingen varierer fra hyaliniserede, ikke-fungerende rørformede strukturer til en vis sædproduktion; øget urinudskillelse af follikelstimulerende hormon ses ofte.

Hvis der er fænotypiske tegn på Klinefelter syndrom, bestemmes kønskromatin. Hvis testen er positiv, er karyotypning indikeret. I de fleste tilfælde påvises karyotypen 47, XXY eller dens mosaikvariant. Imidlertid forekommer også andre cytogenetiske varianter af syndromet, for eksempel 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Funktioner ved gonadotrope og gonadale funktioner

I præpubertæralderen er LH-, FSH- og T-niveauerne hos drenge med Klinefelter syndrom normalt normale. Ved pubertetens begyndelse stiger FSH-niveauet, og i 14-15-årsalderen overstiger det allerede betydeligt normen. Testosteronniveauet stiger normalt ved pubertetens begyndelse, men koncentrationen når ikke normen. LH-niveauet under puberteten er normalt, men efterhånden som testosteronniveauet falder, stiger LH-koncentrationen. Reaktionen af LH og FSH på tilførsel af GnRH er normalt hyperergisk allerede i de tidlige stadier af puberteten.

Processen med dannelse af androgenmangel, som er sekundær til primær skade på testiklernes germinale epitel, er i øjeblikket ikke fuldt ud forstået. Tidlig død af det spermatogene epitel fører til mangel på Sertoli-celler, der udskiller inhibin, en naturlig regulator af FSH-sekretion hos mænd. Som følge heraf er FSH-niveauet hos patienter forhøjet fra tidlig pubertet. Testosteronproduktionen og LH-sekretionen er dog ikke forringet i de første år af puberteten og efter puberteten, kun senere er der et fald i testosteronsekretionen og en stigning i LH-sekretionen - udvikling af hypergonadotrop hypogonadisme. Det er klart, at germinalepitel og Sertoli-cellerne har en vis trofisk effekt på de interstitielle Leydig-celler, og fraværet af deres trofiske effekt gør normal testosteronsekretion umulig.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differentialdiagnose af Klinefelters syndrom

I tilfælde hvor der er tegn på Klinefelter syndrom med normal karyotype (46, XY), skal andre former for hypogonadisme udelukkes.

[ 23 ], [ 24 ]

Hvordan behandles Klinefelters sygdom?

I puberteten administreres androgener, som fremmer dannelsen af sekundære seksuelle karakteristika, men infertilitet helbredes ikke.

Hos unge med Klinefelter syndrom bør behandling med testosteronestere i henhold til standardskemaet ordineres fra 13-14 års alderen, på trods af delvis androgenmangel. Androgenpræparater forbedrer den unges tilpasning og intelligens betydeligt og forhindrer udvikling af eunuchoidisme. Langtidsobservation af unge med Klinefelter syndrom viste, at tidlig behandling med testosteronpræparater signifikant øger voksne patienters intelligens, deres arbejdsevne og sociale tilpasningsevne.

[ 25 ]

Evaluering af behandlingseffektivitet

Kriteriet for behandlingseffektivitet er udviklingen af sekundære seksuelle karakteristika.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikationer og bivirkninger ved behandlingen

Indførelsen af testosteronestere kan forårsage væskeretention og agitation i de første dage efter injektionen.

Ambulant overvågning udføres af en endokrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Hvad er prognosen for Klinefelter syndrom?

Klinefelter syndrom har en forskellig prognose og afhænger af sygdommens form, kombinerede hormonelle og somatiske lidelser. Substitutionsterapi med kønshormoner er livslang.