Diagnose af syndromer på grund af kønskromosomafvigelser

Køn hos mennesker bestemmes af et par kromosomer, X og Y. Kvindelige celler indeholder to X-kromosomer, mens mandlige celler indeholder et X- og et Y-kromosom. Y-kromosomet er et af de mindste i karyotypen og indeholder kun få gener, der ikke er involveret i kønsregulering. X-kromosomet er derimod et af de største i C-gruppen og indeholder hundredvis af gener, hvoraf de fleste ikke er involveret i kønsbestemmelse.

Fordi et af de to X-kromosomer i hver somatisk celle hos en kvinde er genetisk inaktiveret i de tidlige embryonale udviklingsstadier (Barr-legemer), er kvindelige og mandlige organismer afbalancerede i antallet af fungerende kønsbundne gener, da mænd har et X-kromosom og dermed ét sæt X-kromosomgener. Hos kvinder forbliver ét aktivt, uanset antallet af X-kromosomer i genomet, og resten er inaktiverede. Antallet af Barr-legemer er altid én mindre end antallet af X-kromosomer.

Inaktivering af X-kromosomet er af stor betydning for klinisk praksis. Det er denne faktor, der bestemmer, at anomalier i antallet af X-kromosomer klinisk er relativt mere godartede end anomalier i autosomer. En kvinde med tre X-kromosomer kan have normal mental og fysisk udvikling, i modsætning til patienter med autosomaberrationer (Downs syndrom, trisomier 13 og 18), som udviser meget alvorlige kliniske symptomer. Tilsvarende er fraværet af et af autosomerne dødeligt, mens fraværet af et af X-kromosomerne, selvom det ledsages af udviklingen af et specifikt syndrom (Shereshevsky-Turner), kan betragtes som en relativt godartet tilstand.

Inaktivering af X-kromosomet kan også forklare heterogeniteten i det kliniske billede hos heterozygoter for X-bundne recessive sygdomme. Kvinder, der er heterozygote for generne for hæmofili eller muskeldystrofi, har undertiden en tendens til henholdsvis blødning eller muskelsvaghed. Ifølge Lyons hypotese er inaktivering af X-kromosomet en tilfældig begivenhed, således at hos hver kvinde i gennemsnit 50 % af moderens og 50 % af faderens X-kromosomer er inaktiverede. Den tilfældige proces er normalfordelingsbaseret, så i sjældne tilfælde kan næsten alle moderens eller omvendt næsten alle faderens X-kromosomer inaktiveres. Hvis den normale allel ved et uheld inaktiveres i de fleste celler i et bestemt væv hos en heterozygot kvinde, vil sygdomssymptomet hos hende være det samme som hos en homozygot mand.

Turners syndrom (gonadal dysgenese). Sygdommen er forårsaget af en krænkelse af divergensen af kønskromosomer, hvilket resulterer i hel eller delvis monosomi af kromosom X. Typiske kliniske manifestationer er forbundet med karyotype 45, X0. Mange nyfødte har udtalt lymfatisk ødem i ryggen af hænder og fødder, såvel som i nakken, sidstnævnte er næsten patognomonisk for Turners syndrom. Ældre piger og voksne er karakteriseret ved lav statur, pterygoide folder i nakken, tøndeformet brystkasse, multiple nævi, aortakoarktation, amenoré, underudvikling af brystkirtlerne og de ydre kønsorganer.

I nogle tilfælde påvises en mosaikvariant af Shereshevsky-Turners syndrom, dvs. at nogle celler i kroppen indeholder et sæt kromosomer 45, X0, den anden del - 46, XX eller 45, X0/47, XXX. Fænotypen i sådanne tilfælde varierer fra typisk for Shereshevsky-Turners syndrom til næsten normal, mange kvinder er fertile. Karyotypning muliggør diagnosticering af sygdommen.

Hos patienter med Shereshevsky-Turners syndrom viser karyotypning nogle gange, at det ene X-kromosom har en normal form, mens det andet danner en ring. Denne variant udvikles på grund af tabet af fragmenter af den korte og lange arm.

Hos nogle patienter er det ene X-kromosom normalt, og det andet er et langarms-isokromosom. Sidstnævnte dannes ved tab af de korte arme efterfulgt af dannelsen af et nyt kromosom, der kun indeholder de lange arme.

I flere familier havde drenge mange træk ved Shereshevsky-Turner syndrom, men disse børns karyotyper var normale, dvs. 46, XY. Fænotypen af Shereshevsky-Turner syndrom hos drenge med en normal karyotype blev kaldt Noonan syndrom. Dette syndrom er karakteriseret ved nogle fænotypiske forskelle fra Shereshevsky-Turner syndrom: patienterne er højere, deres seksuelle udvikling er normal, de er fertile, lungearteriestenose opdages oftere end aortakoarktation, mental retardering er normalt ikke alvorlig.

Alle patienter med Shereshevsky-Turners syndrom kræver karyotypning for at udelukke mosaicisme med tilstedeværelsen af en cellelinje med kromosom Y, dvs. karyotype 46, XY/45, X0. I sådanne tilfælde påvises interseksualitet hos nogle patienter. På grund af den høje risiko for at udvikle gonadoblastom hos sådanne patienter anbefales det at gennemgå profylaktisk fjernelse af gonaderne i barndommen.

Trisomi X-syndrom (47, XXX). Hos kvinder med dette syndrom påvises tre X-kromosomer under karyotypning, og to Barr-legemer kan findes i cellerne i det cervikale epitel under undersøgelse af kønskromatin. Patienterne er karakteriseret ved et let fald i intelligens, fertiliteten bevares ofte (det er muligt at føde raske børn med en normal karyotype), i nogle tilfælde påvises talevanskeligheder.

I klinisk praksis oplever kvinder også sjældnere anomalier af kromosomerne X: 48, XXXX og 49, XXXXX. Sådanne patienter har ikke en specifik fænotype, og risikoen for mental retardering og medfødte misdannelser stiger med en stigning i antallet af kromosomer X.

Klinefelter syndrom (47,XXY) er en ret almindelig type kromosomal abnormalitet (observeres hos 1 ud af 700 nyfødte drenge). Patienterne er typisk høje, har en eunukoid kropstype og har gynækomasti. Puberteten indtræffer på det sædvanlige tidspunkt. De fleste mænd har normal intelligens, men er infertile (sandsynligvis er alle 47,XXY-patienter sterile).

Klinefelter syndromvarianter med 3, 4 og endda 5 X-kromosomer er mulige (intelligensen falder, når antallet stiger). Nogle patienter har en 46, XX karyotype, i hvilket tilfælde en lille del af Y-kromosomet overføres til et af X-kromosomerne eller et autosom. Translokation kan ikke altid detekteres ved karyotypning; diagnosen bekræftes ved hjælp af DNA-prober specifikke for Y-kromosomet. Mosaicisme ved Klinefelter syndrom er meget sjælden.

Syndrom 47, XYY. Syndromets kliniske manifestationer er mindre, taleforstyrrelser er mulige. Karyotypning afslører to Y-kromosomer hos patienter.

X-bundet mental retardering (fragilt X-syndrom). Der findes mange X-bundne mutante gener, der forårsager mental retardering uden medfødte misdannelser (primært hos mænd). Hos nogle af disse patienter har X-kromosomet et strukturelt træk under karyotypning: den lange arm snævres kraftigt ind nær enden og udvides derefter kraftigt, hvilket resulterer i, at enden af den lange arm er forbundet med resten af kromosomet med en tynd "stilk". Ved fremstilling af kromosompræparater knækker denne "stilk" ofte, så en særlig cellekulturmetode skal anvendes til at detektere den.

Interseksualitet. Interseksualitet bestemmes genetisk. I tilfælde af dualitet i de ydre kønsorganers struktur er det nødvendigt at udføre karyotypning. Ved hjælp af den cytogenetiske metode er det muligt at identificere tre hovedårsager til interseksualitet.

• Kromosomale abnormiteter.
• Maskulinisering 46, XX (kvindelig pseudohermafroditisme).
• Utilstrækkelig maskulinisering 46, XY (mandlig pseudohermafroditisme).

Kønskromosomafvigelser omfatter forskellige former for mosaicisme (med eller uden Y-kromosomet), gonadale dysgenesesyndromer (karyotype 46,XX og 46,XY) og ægte hermafroditisme (lymfocytternes karyotype er ofte 46,XX, og i gonadale celler er den mosaik). Dualitet af kønsorganerne er også mulig med trisomier 13 og 18 og abnormiteter i andre autosomer.

Den mest almindelige årsag til kvindelig pseudohermafroditisme er den medfødte viriliserende form for binyrebarkhyperplasi (adrenogenital syndrom). Adrenogenital syndrom er en gruppe af lidelser forårsaget af mangel på hormonbiosynteseenzymer i binyrebarken, der nedarves autosomalt recessivt. Eksogene androgener (for eksempel hvis den gravide kvinde har en tumor, der udskiller androgener) kan også forårsage føtal maskulinisering.

Årsagen til mandlig pseudohermafroditisme kan være en mangel på nogle enzymer i medfødt hyperplasi af binyrebarken, hvilket fører til dannelsen af inaktive androgener, der ikke er i stand til at give en mandlig fænotype hos et mandligt foster. Derudover er der en gruppe af androgenresistenssyndromer, der opstår på grund af defekter i gener (normalt X-bundne), der koder for androgenreceptorer (for eksempel testikulært feminiseringssyndrom).

[ 1 ], [ 2 ]