Vaccination mod tuberkulose

Tuberkulose er et stort problem i verden, hvor 24.000 mennesker bliver syge og 7.000 dør hver dag. Vaccination mod tuberkulose er inkluderet i WHO's udvidede immuniseringsprogram; det administreres i mere end 200 lande, hvoraf over 150 lande administrerer det i de første dage efter et barns fødsel. Revaccination administreres i 59 lande. En række udviklede lande med lav (10 pr. 100.000) tuberkuloseincidens (USA, Canada, Italien, Spanien, Tyskland) vaccinerer kun i risikogrupper.

Forekomsten af tuberkulose i Rusland steg fra 34 i 1991 til 85,4 pr. 100.000 i 2002, i 2004-2007 faldt den en smule og ligger i intervallet 70-74 pr. 100.000. Forekomsten af børn i alderen 0-14 år har ændret sig lidt i de senere år (14-15 pr. 100.000), blandt alle tuberkulosesyge udgør de 3-4%, og hos børn er der ofte overdiagnosticering på grund af de såkaldte mindre former. Forekomsten af 15-17-årige er højere, i 2007 var den 18,69 pr. 100.000. Naturligvis er massevaccination mod tuberkulose nødvendig under forholdene i Rusland; Vaccination af kun børn fra sociale risikogrupper og kontakter, som det er tilfældet i USA, Tyskland og andre lande med lav forekomst af tuberkulose, er endnu ikke acceptabelt for vores forhold, selvom det i betragtning af hyppigheden af BCG-osteitis er tilrådeligt at overføre vaccinationen i mere velstående områder til en ældre alder.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikationer for vaccination mod tuberkulose

Vaccination udføres på praktisk talt raske nyfødte med BCG-M-vaccinen i alderen 3-7 dage. BCG-vaccinen anvendes til nyfødte i Den Russiske Føderations områder med incidensrater over 80 pr. 100.000 indbyggere, samt i tilfælde af tuberkulosepatienter i omgivelserne.

BCG-vacciner registreret i Rusland

Vaccine	Tilfreds	Dosering
BCG - levende frysetørret tuberkulosevaccine, Microgen, Rusland	1 dosis - 0,05 mg i 0,1 ml solvens (0,5-1,5 millioner levedygtige celler)	Ampuller 0,5 eller 1,0 mg (10 eller 20 doser), solvens - saltvandsopløsning 1,0 eller 2,0 ml
BCG-M - levende frysetørret tuberkulosevaccine med et reduceret antal mikrobielle celler, Microgen, Rusland	1 vaccinationsdosis - 0,025 mg i 0,1 ml solvens (0,5-0,75 levedygtige celler, dvs. med en nedre grænse, som f.eks. BCG)	Ampuller med 0,5 mg vaccine (20 doser), solvens (0,9% natriumkloridopløsning) 2,0 ml.

Nyfødte med kontraindikationer behandles på neonatalpatologiafdelinger (stadie 2), hvor de bør vaccineres inden udskrivelse, hvilket vil sikre en høj dækningsgrad og reducere antallet af vaccinerede børn i klinikken. Børn, der ikke er vaccineret i neonatalperioden, bør vaccineres inden for 1-6 måneder efter fødslen, børn over 2 måneder vaccineres, hvis Mantoux-testresultatet er negativt.

Revaccination udføres på tuberkulin-negative børn i alderen 7 og 14 år, som ikke er smittet med tuberkulose. Ved tuberkuloseincidensrater under 40 pr. 100.000 indbyggere udføres revaccination mod tuberkulose i 14-årsalderen på tuberkulin-negative børn, der ikke blev vaccineret i 7-årsalderen.

VA Aksenovas erfaringer i Moskva-regionen viste, at revaccination ikke er legitim ved 7-årsalderen, men ved 14-årsalderen. Vaccination af en nyfødt fører til en langvarig (op til 10 år eller mere) bevarelse af immunitet med postvaccination eller infraallergi med efterfølgende udvikling af en mere udtalt følsomhed over for tuberkulin. Udsættelse af revaccination til 14-årsalderen øger ikke forekomsten af tuberkulose hos børn og unge i regioner med en tilfredsstillende epidemiologisk situation. Afslag på revaccination ved 7-årsalderen reducerer antallet og sværhedsgraden af positive Mantoux-reaktioner, hvilket letter påvisningen af infektion og reducerer antallet af diagnostiske fejl med 4 gange.

Karakteristika for tuberkulosevaccinen

BCG-vaccinen indeholder både levende celler og celler, der dør under produktionen. BCG-M-vaccinen har en højere andel af levende celler, hvilket giver mulighed for en lavere dosis for at opnå et tilfredsstillende resultat og et minimum af uønskede reaktioner. Begge vacciner er fra M.bovis-understammen - BCG (BCG-1 Rusland), som har høj immunogenicitet og medium restvirulens. Begge BCG-præparater opfylder WHO's krav. Opbevarings- og transportbetingelser: Præparaterne opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 8° C. BCG-vaccinens holdbarhed er 2 år, BCG-M - 1 år.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Administrationsmetode for tuberkulosevaccine og dosering

BCG- og BCG-M-vacciner administreres intravenøst i en dosis på 0,1 ml, som opnås ved at overføre vaccinen til en ampul ved hjælp af en steril sprøjte med en lang nål. Vaccinen danner en suspension inden for 1 minut efter 2-3 omrystninger, den beskyttes mod lys (sort papircylinder) og anvendes straks.

Før hvert sæt blandes vaccinen grundigt med en sprøjte 2-3 gange. Til én vaccination trækkes 0,2 ml (2 doser) op med en steril sprøjte, hvorefter 0,1 ml af vaccinen frigives gennem en nål ned i en vatpind for at fortrænge luft og bringe sprøjtens stempel til den ønskede graduering - 0,1 ml. Én sprøjte kan kun bruges til at administrere vaccinen til ét barn. Det er forbudt at bruge sprøjter og nåle med en udløbsdato og nålefrie injektorer. Vaccinen administreres strengt intradermalt ved kanten af den øvre og midterste tredjedel af den ydre overflade af venstre skulder efter behandling med 70% alkohol. Bandager og behandling af injektionsstedet med jod og andre desinfektionsmidler er forbudt.

Effektiviteten af tuberkulosevaccinen

Mykobakterier af BCG-1-stammen, der formerer sig i den vaccinerede persons krop, skaber langvarig immunitet mod tuberkulose 6-8 uger efter immunisering. De beskytter mod generaliserede former for primær tuberkulose, men beskytter ikke mod sygdommen i tilfælde af tæt kontakt med bacillens udskiller og forhindrer ikke udviklingen af sekundære former for tuberkulose. Vaccination reducerer infektionsraten for kontakter. Den profylaktiske effektivitet af vaccination af nyfødte er 70-85%, hvilket næsten fuldstændigt beskytter mod dissemineret tuberkulose og tuberkuløs meningitis. En 60-årig observation af en højrisikogruppe for tuberkulose (indianere og eskimoer i USA) viste et fald på 52% i forekomsten af vaccinerede personer over hele perioden sammenlignet med dem, der fik placebo (66 og 132 pr. 100.000 personår). Mere avancerede vacciner, herunder dem fra M. hominis, er under udvikling.

Kontraindikationer for brugen af tuberkulosevaccinen

Kontraindikation for BCG-vaccination er præmaturitet (samt intrauterin hypotrofi på 3-4 grader) - fødselsvægt mindre end 2500 g. Brug af BCG-M-vaccine er tilladt fra en vægt på 2000 g. For tidligt fødte babyer vaccineres, når den oprindelige kropsvægt er genoprettet - dagen før udskrivelse fra fødehospitalet (afdeling 3. fase). Hos nyfødte er fritagelse for BCG normalt forbundet med purulent-septisk sygdom, hæmolytisk sygdom og alvorlige læsioner i centralnervesystemet.

Kontraindikation for vaccination - primær immundefekt - det skal huskes, om andre børn i familien havde en generaliseret form for BCGitis eller død af en uklar årsag (sandsynlighed for immundefekt). WHO anbefaler ikke at vaccinere børn af HIV-inficerede mødre, før deres HIV-status er fastslået (selvom de anbefaler en sådan praksis i regioner med høje tuberkuloseinfektionsrater, når det er umuligt at identificere HIV-inficerede børn). Selvom perinatalt inficerede HIV-børn forbliver immunkompetente i lang tid, og vaccinationsprocessen forløber normalt, kan generaliseret BCGitis udvikles, hvis de udvikler AIDS. Desuden udvikler 15-25% under kemoterapi af HIV-inficerede børn et "inflammatorisk syndrom for immunrekonstitution" med multiple granulomatøse foci.

Det er vigtigt at undgå subjektive tilgange til udelukkelse af nyfødte fra BCG og at organisere vaccinationer i anden fase af amningen, da det er blandt uvaccinerede børn (der er kun 2-4%), at størstedelen af alvorlige former for tuberkulose er registreret og op til 70-80% af alle dødsfald.

Kontraindikationer for revaccination er:

1. Immundefekttilstande, ondartede blodsygdomme og neoplasmer. Ved ordination af immunsuppressive midler og strålebehandling udføres vaccination tidligst 12 måneder efter behandlingens afslutning.
2. Aktiv eller tidligere tuberkulose, mykobakteriel infektion.
3. Positiv og tvivlsom Mantoux-reaktion med 2 TE PPD-L.
4. Komplicerede reaktioner på en tidligere administration af BCG-vaccinen (keloidar, lymfadenitis osv.).

I tilfælde af akut eller forværret kronisk sygdom udføres vaccination 1 måned efter dens afslutning. I tilfælde af kontakt med en smitsom patient udføres vaccinationer efter karantæneperioden (eller den maksimale inkubationsperiode).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Reaktion på introduktionen af tuberkulosevaccinen og komplikationer

Reaktioner

På stedet for intradermal administration af BCG og BCG-M udvikles et infiltrat på 5-10 mm i størrelse med en knude i midten og en koppelignende skorpe, undertiden en pustule eller lille nekrose med sparsom serøs udflåd. Hos nyfødte opstår reaktionen efter 4-6 uger; efter revaccination, undertiden allerede i den 1. uge. Den omvendte udvikling forekommer inden for 2-4 måneder, undertiden længere; 90-95% af de vaccinerede har et ar på 3-10 mm i størrelse.

Komplikationer

Komplikationer er opdelt i 4 kategorier:

1. Lokale læsioner (subkutane infiltrater, kolde abscesser, sår) og regional lymfadenitis.
2. Vedvarende og dissemineret BCG-infektion uden dødelig udgang (lupus, osteitis osv.).
3. Dissemineret BCG-infektion, en generaliseret læsion med dødelig udgang, som observeres ved medfødt immundefekt.
4. Post-BCG-syndrom (manifestationer af en sygdom, der opstår kort efter BCG-vaccination, hovedsageligt af allergisk karakter: erythema nodosum, annulært granulom, udslæt osv.).

Blandt alle komplikationer efter vaccination i Rusland er størstedelen forbundet med BCG, deres antal er omkring 300 tilfælde om året (0,05 - 0,08% af de vaccinerede).

Faldet i indikatoren sammenlignet med 1995 skete på baggrund af introduktionen af en ny registreringsmetode, hvilket fremgår af stigningen i antallet af komplikationer i 1998-2000.

Blandt børn med lokale komplikationer er der 3 gange flere BCG-vaccinerede end BCG-M-vaccinerede, hvilket indikerer den større reaktogenicitet hos førstnævnte (selvom der ikke findes præcise data om andelen af dem, der er vaccineret med forskellige vacciner), hvilket tjente som grundlag for overgangen til brug af BCG-M til vaccination af nyfødte.

Komplikationsrate per 100.000 i 1995 og 2002-2003.

Komplikation	Vaccination		Revaccination
	1995	2002-03	1995	2002-03
Lymfadenitis	19,6	16,7	2,9	1.8
Infiltrere	2.0	0,2	1,1	0,3
Kold byld	7,8	7.3	3,9	3.2
Mavesår	1.0	0,3	2,5	0,7
Keloid, ar	0,2	0,1	0,6	0,2
Osteitis	0,1	3.2	-	-
Generaliseret BCG-itis	-	0,2	-	-
Alle	30,9	28.1	10.9	6.1

Kun 68 % af børn med komplikationer fra førstegangsvaccinerede blev vaccineret på fødeklinikken, 15 % på poliklinikken, selvom kun 3 % af børnene bliver vaccineret der. Dette skyldes naturligvis mindre erfaring med intradermale injektioner blandt sygeplejersker på poliklinikker; risikoen for komplikationer hos specialuddannet personale er 4 gange lavere end hos dem, der ikke har gennemgået træning. Det uforholdsmæssigt store antal børn med komplikationer, der vaccineres på poliklinikken, dikterer behovet for maksimal dækning af børn med vaccination før udskrivelse fra fødeklinikken eller neonatalafdelingen.

[ 18 ], [ 19 ]

Kliniske former for komplikationer efter vaccination

Sår - en defekt i hud og subkutant væv på vaccinestedet, der måler 10-30 mm, kanterne er underminerede. Sår betragtes sjældent (2,7%) som en alvorlig komplikation. Sår rapporteres oftere under revaccination, BCG-M forårsager praktisk talt ikke sår.

Infiltrat på 15-30 mm eller mere i størrelse, kan der være sårdannelse i midten, ofte med forstørrelse af regionale lymfeknuder. Og denne komplikation registreres sjældent (1,5%), hvert tredje barn med infiltrat blev vaccineret på klinikken.

En kold byld (scrofuloderma) er en smertefri formation med fluktuationer uden hudforandringer, ofte med forstørrede aksillære lymfeknuder, sjældent med en fistel. I den ikke-fistelagtige form var 76% børn under 1 år, 16% - 5-7 år, 8% - 13-14 år. Kun 60% af spædbørnene blev vaccineret på fødeklinikken, 40% - på klinikken.

Lymfadenitis - forekommer hovedsageligt hos små børn. Forstørrelsen af lymfeknuderne er smertefri, mere end 10 mm (i udlandet medregnes kun mere end 15 mm); en størrelse på 20-40 mm blev observeret hos 17% af børnene. Deres konsistens er i starten blød, senere tæt. Huden over dem er uændret eller lyserød. Processen kan ledsages af kasedannelse med et gennembrud af kaseøse masser til ydersiden og dannelse af en fistel. 80% af børnene blev vaccineret på fødeklinikken, 10% - på klinikken, 2,4% - på hospitalet, 4% - i skolen. Andelen af dem, der blev vaccineret med BCG-vaccinen - 84% - var signifikant højere end blandt børn med infiltrater og abscesser. Lokalisering: hos 87% - venstresidig aksillær, 5% - supra-, sjældent - subclavia lymfeknuder i venstre, cervikal og højre aksillær.

Fistelformede former for lymfadenitis blev kun observeret hos børn under 1 år efter vaccination. 90% af børnene blev vaccineret på fødeklinikken, 10% på klinikken og 90% med BCG-vaccinen.

Et keloidar er en tumorlignende formation på vaccinestedet, der hæver sig over hudniveauet. I modsætning til et ar under det normale vaccinationsprogram har et keloid en bruskagtig konsistens med tydeligt synlige kapillærer og en glat, blank overflade fra lyserød, lyserød med et blåligt skær til brunlig; nogle gange ledsaget af kløe. De udgør 1,5% af det samlede antal komplikationer, 3/4 af dem efter den 2. og kun 1/4 efter den 1. revaccination.

Osteitis er et isoleret foci i knoglevæv, oftest placeret i lårbenet, humerus, brystbenet og ribbenene.

Selvom det er nødvendigt at få en mykobakteriekultur og typebestemme den for at bevise forbindelsen mellem osteitis og BCG. Bekendtgørelse nr. 109 fra Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Den Russiske Føderation af 21. marts 2003 bestemmer, at "hvis det er umuligt at verificere det forårsagende agens M. bovis BCG, stilles diagnosen postvaccinationskomplikationer på baggrund af en omfattende undersøgelse (klinisk, radiologisk, laboratorieundersøgelse)". Et praktisk kriterium, der giver en rimelig antagelse om ætiologien af knogleprocessen efter vaccination, er begrænsningen af læsionen hos et barn i alderen 6 måneder til 1-2 år, som ikke har andre tuberkuloselæsioner. Denne tilgang er ret berettiget, da infektion med tuberkulose i denne alder ledsages af udviklingen af generaliserede og/eller pulmonale former af sygdommen, og knoglelæsioner, hvis de opstår, er multiple (Spina ventosa). Indtil for nylig blev mange tilfælde af BCG-osteitis i Rusland registreret som knogletuberkulose, hvilket gjorde det muligt at behandle dem gratis; Derfor bør rapporten om 132 tilfælde af osteitis over 7 år sammenlignes med antallet af tilfælde af "isoleret knogletuberkulose" hos børn i alderen 1-2 år. Behovet for at diagnosticere knogletuberkulose i stedet for BCG-osteitis forsvandt på grund af offentliggørelsen af Det Russiske Føderations Sundhedsministeriums bekendtgørelse dateret 21.03.2003 nr. 109, hvilket sandsynligvis førte til en stigning i registreringen af BCG-osteitis, hvis andel blandt alle komplikationer nåede 10%.

I 2002-03 blev der registreret 63 tilfælde af osteitis, og i de samme år blev der identificeret 163 tilfælde af isoleret knogletuberkulose hos børn under 2 år, dvs. i alt kan vi tale om 226 tilfælde. I disse år blev 2,7 millioner nyfødte vaccineret, så når man omregner det til antallet af primærvaccinerede, var hyppigheden 9,7 pr. 100.000.

Ifølge udenlandske kilder har hyppigheden af osteitis og ikke-dødelige disseminerede former efter BCG-vaccination et meget bredt interval, ifølge WHO - fra 1:3.000-1:100 millioner, et mindre interval er også angivet - 0,37-1,28 pr. 1 million vaccinerede. Vores data om hyppigheden af osteitis er kun sammenlignelige med de data, der på det tidspunkt blev offentliggjort i Sverige (1,2-19,0 pr. 100.000 vaccinerede), Tjekkiet (3,7) og Finland (6,4-36,9), som dannede grundlag for annulleringen af BCG-vaccinationen der; i Chile, med en osteitis-frekvens på 3,2 pr. 100.000, blev vaccinationen af nyfødte ikke stoppet.

Tilfælde af osteitis blev hovedsageligt observeret hos børn under 1 år. De fleste børn blev vaccineret på fødeklinikken (98%). 85% af patienterne fik BCG-vaccinen, 15% fik BCG-M-vaccinen. Kirurgisk behandling var nødvendig hos 94% af børnene.

Under en immunologisk undersøgelse (Institut for Immunologi under Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling i Den Russiske Føderation) af 9 børn med osteitis blev kronisk granulomatøs sygdom (CGD) påvist hos 1 barn, og mangel på interferon-γ-produktion blev påvist hos 4 børn. De resterende børn havde mindre alvorlige forstyrrelser i interferon-γ-systemet: hæmningsfaktorer, nedsat receptoraktivitet, IL-12-receptordefekt og mangel på overflademolekyler involveret i responset på PHA. Disse defekter vides at blive påvist i generaliserede komplikationer af BCG, og deres bærere er karakteriseret ved øget modtagelighed for mykobakterielle infektioner. Derfor er der ingen grund til at forbinde disse komplikationer med defekter i vaccinationsteknikken, med kombinationen af tuberkulose- og hepatitis B-vaccinationer hos nyfødte og især med vaccinens kvalitet (tilfælde af osteitis er isolerede og forekommer ved brug af forskellige vaccinerier).

Generaliseret BCG-itis er den mest alvorlige komplikation ved BCG-vaccination og forekommer hos nyfødte med defekter i cellulær immunitet. Udenlandske forfattere angiver hyppigheden af generaliseret BCG-itis som 0,06-1,56 pr. 1 million vaccinerede.

I løbet af 6 år er der registreret 4 sådanne komplikationer i Rusland (0,2% af det samlede antal). I denne periode modtog omkring 8 millioner nyfødte primærvaccination, så hyppigheden af generaliseret BCG-itis var omkring 1 pr. 1 million vaccinationer.

Børn diagnosticeres oftest med kronisk granulomatøs sygdom, sjældnere hyper-IgM-syndrom, total kombineret immundefekt (1 barn gennemgik succesfuld knoglemarvstransplantation). Drenge udgjorde 89%, hvilket er naturligt, da kronisk granulomatøs sygdom har X-bundet arvelighed. Alle børn var under 1 år. Børn blev oftest vaccineret på fødeklinikken med BCG- eller BCG-M-vacciner.

Den mulige interaktion mellem BCG- og hepatitis B-vacciner, når de administreres i nyfødtperioden, har været diskuteret i en årrække. De fleste eksperter har, baseret på indenlandske og udenlandske data, afvist muligheden for et ugunstigt resultat af en sådan kombination, som ikke er understøttet af fakta. Denne holdning blev bekræftet ved bekendtgørelse nr. 673 af 30. oktober 2007.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]