Huntington's sygdom

Huntingtons sygdom er en autosomal dominant neurodegenerativ sygdom, som er præget af en progressiv kognitiv svækkelse, der begynder i middelalderen, ufrivillige bevægelser og koordinering af bevægelser. Diagnosen bekræftes ved genetisk testning. Behandling er overvejende symptomatisk. Blodfamilier kan anbefales at gennemgå genetisk testning. George Huntington var den første til at beskrive denne betingelse i 1872, efter at have undersøgt et familiært tilfælde af sygdommen fra beboere på Long Island.

Udbredelsen af Huntingtons sygdom er ca. 10 tilfælde pr. 100.000 indbyggere, og i betragtning af dets forsinkede indtræden har omkring 30 personer ud af 100.000 en risiko på 50% for at få det i deres levetid. Selvom sygdommen oftest manifesterer sig i en alder af 35-40 år, er aldersgruppen for dets indtræden ret bred: den tidligste indtræden ses i en alder af 3 år og den seneste - 90 år. Selvom det oprindeligt blev antaget, at sygdommen er karakteriseret ved 100% penetrering, menes det nu, at dette ikke altid er tilfældet. I personer, der arvede genet for sygdommen fra faderen, forekommer sygdommen i gennemsnit 3 år tidligere end komfort, der arvede det patologiske gen fra moderen. Samtidig manifesterer sygdommen sig i op til 20 år i omkring 80% af patienterne, der arvede det patologiske gen fra faderen. Fænomenet om en tidligere manifestation af en genetisk defekt i afkomene hedder forventning.

[1],

Hvad forårsager Huntingtons sygdom?

Huntingtons sygdom har ingen bud præferencer. Atrofi af kaudatkernen er vist, hvor små neuroner degenererer og niveauet af neurotransmittere - gamma-aminosmørsyre (GABA) og stoffer P. Formindsker.

Et mutant gen med et forøget antal ("ekspansion") af CAG DNA-sekvenser (cystein-alanin-glycin), der koder for aminosyreglutaminen, er ansvarlig for udviklingen af Huntingtons sygdom. Produktet af dette gen - store proteingatinging - indeholder en overskydende mængde polyglutaminrester, hvilket fører til sygdommen ved en ukendt mekanisme. Jo mere gentages CAG, jo tidligere sygdommen debuterer og jo tyngre er kurset. Fra generation til generation kan antallet af gentagelser stige, hvilket over tid fører til en forværring af familiefænotypen.

På trods af stor interesse for genetiske og biokemiske ændringer i Parkinsons sygdom, var søgen efter sygdomsgenet mislykket indtil slutningen af 1970'erne. På dette tidspunkt organiserede Nancy Wexler og Allan Tobin (A. Tobin) et værksted sponsoreret af den arvelige sygdom Foundation for at diskutere strategien for at søge efter Huntingtons sygdomsgen. David Houseman (D. Housman), David Botstein (D. Votstein) og Ray White (R. White), der deltog i mødet, foreslog, at de nyudviklede DNA-rekombinationsteknikker kan hjælpe med at nå dette mål. Hovedopgaven i projektet under udvikling var at søge efter en stor familie, hvis medlemmer led af Huntingtons sygdom i mange generationer for at opnå DNA-prøver. I 1979 blev der lanceret et fælles projekt af forskere fra Venezuela og USA, som indeholdt en undersøgelse af en stor familie med Huntingtons sygdom, der bor på Maracheibos kyst (Venezuela). I 1983 var genen for Huntingtons sygdom placeret ved slutningen af den korte arm af det fjerde kromosom (Gusella et al., 1983) og et årti senere blev det afsløret, at mutationen af dette gen er en stigning i antallet af gentagelser af cytokin-adenin-guanintriukleotidet (CAG) (Huntingtons Disease Collaborative Research Group, 1993). Metoden udviklet af denne videnskabelige gruppe betragtes i øjeblikket som standard for positional kloning af nye gener.

Mens vildtype-genet har en strækning på 10-28 CAG-gentagelser, stiger den mutante form af genet, der forårsager Huntingtons sygdom, en strækning, der er forøget fra 39 til mere end 100 CAG gentagelser. Identifikation af udvidelsen af trinucleotid gentagelser tillod os at forklare mange kliniske træk ved sygdommen. Især blev der fundet en invers korrelation mellem begyndelsens alder og længden af stedet med gentagne trinukleotider. Forventning af faderlig arv kan forklares ved, at en stigning i antallet af gentagelser ofte forekommer hos mænd under spermatogenese. Analysen af nye mutationer viste, at de normalt opstår, når en af forældrene, normalt faderen, havde en række gentagelser af CAG højere end 28; i dette tilfælde steg antallet af gentagelser i næste generation. Det er nu fastslået, at hvis antallet af gentagelser ikke er mere end 28, så overføres det stabilt fra generation til generation. Hvis antallet af gentagelser er fra 29 til 35, vises symptomerne på Huntingtons sygdom ikke, men når det overføres til afkom, kan længden af dette område øges. Hvis antallet af gentagelser er fra 36 til 39, kan sygdommen i nogle tilfælde (men ikke altid) manifestere sig klinisk (ufuldstændig penetrering), og ved at overføre til afkom, kan der forekomme en stigning i antallet af trinukleotidrepetater. Hvis antallet af gentagelser overstiger 40, forekommer sygdommen i næsten alle tilfælde, og ved overførsel til afkom er yderligere udvidelse af gentagelser mulig. Årsagerne til stigningen i antallet af gentagelser forbliver ukendte.

Pathomorfologi af Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom er karakteriseret ved neuronernes død overvejende i kaudatkernen og skallen, til en vis grad også i hjernebarken og andre strukturer. Den samlede vægt af hjernen i Huntingtons sygdom reduceres ikke kun ved at reducere antallet af neuroner, men på grund af tabet af hvidt stof. I cerebral cortex er cellerne i lag V og VI mest berørt. Sværhedsgraden af mikro- og makroskopiske degenerative ændringer (med alderskorrektion ved dødstidspunktet) korrelerer med antallet af CAG-gentagelser. En detaljeret patologisk analyse af ændringer i flere hundrede tilfælde af Huntingtons sygdom viste, at striatum degenerationen begynder med den dorsomediale del af kaudatkernen og den dorsolaterale del af skallen og derefter propagerer i ventral retning. Forskellige grupper af neuroner af kaudatkernen og skallen lider ikke i samme grad. Indsatte neuroner i striatum forbliver relativt intakte, men nogle projektionsneuroner påvirkes selektivt. I juvenil form af Huntingtons sygdom er patologiske ændringer i striatum mere udtalte og mere almindelige, der involverer cerebral cortex, cerebellum, thalamus, den blege bold.

[2], [3], [4],

Neurokemiske ændringer i Huntingtons sygdom

GABA. En neurokemisk undersøgelse af hjernen hos patienter med Huntingtons sygdom afslørede et signifikant fald i koncentrationen af GABA i striatumet. Efterfølgende undersøgelser bekræftede, at antallet af GABAergiske neuroner er reduceret i Huntingtons sygdom og viste, at koncentrationen af GABA reduceres ikke kun i striatumet, men også i projiceringszoner - de ydre og indre segmenter af den blege kloden samt substantia nigra. I hjernen af Huntingtons sygdom blev en ændring i GABA-receptorer også afsløret under anvendelse af receptorbinding og in situ-hybridisering af mRNA. Antallet af GABA-receptorer blev moderat reduceret i caudatkernen og -skallen, men forøget i den retikale del af substantia nigraen og det ydre segment af den blege kloden, hvilket sandsynligvis, på grund af denervation overfølsomhed.

Acetylcholin. Acetylcholin anvendes som en neurotransmitter til store ikke-synlige interkalære neuroner i striatumet. I tidlige undersøgelser efter slagtning hos patienter med Huntingtons sygdom blev der konstateret et fald i cholinecetyltransferase (HAT) aktivitet i striatumet, hvilket kunne indikere et tab af cholinerge neuroner. I sammenligning med et signifikant fald i antallet af GABAergiske neuroner forbliver cholinerge intercalerede neuroner imidlertid relativt intakte. Følgelig er tætheden af acetylcholinesterase-positive neuroner og HAT's aktivitet i striatumet faktisk relativt forhøjet i forhold til kontroller, som er aldersafbalancerede.

Substans R. Substans P er indeholdt i mange medium styloidne neuroner af striatumet, der hovedsageligt projiceres på det indvendige segment af den blege kugle og substantia nigra og sædvanligvis også indeholder dorforph og GABA. Niveauet af substans P i striatum og retikulærdelen af substantia nigra reduceres i Huntingtons sygdom. I sygdommens terminale fase ved hjælp af immunhistokemiske undersøgelser afsløredes et signifikant fald i antallet af neuroner indeholdende substans R. I tidligere stadier er neuroner indeholdende substans P og projiceret på det indvendige segment af den blege kugle relativt bevaret sammenlignet med neuroner, der rager ud på den retikale del af den sorte substans.

Opioide peptider. Enkephalin findes i de medialformede fremspring GABAergic neuroner på den indirekte vej, der rager ud på den yderste del af den blegede bold og bærer D2-receptorer på sig selv. Ved hjælp af immunhistokemiske undersøgelser blev det påvist, at der i det tidlige stadium af Huntingtons sygdom er et tab af enkephalin-holdige neuroner, der rager ud på den yderste del af den blege bold. Disse celler, tilsyneladende, dør tidligere end celler indeholdende substans P og projicerer på det indvendige segment af den blege bold.

Katekolaminer. Neuroner indeholdende biogene aminer (dopamin, serotonin) og rager med striatum, er placeret i substantia nigra compacta, og ventrale tegmentale kerner søm. Mens noradrenerg fremspring til striatum af den menneskelige krop er minimale, indhold af serotonin og dopamin (omregnet per gram væv) i striatum er forhøjet, hvilket indikerer, at sikkerheden af disse afferente fremspring på baggrund af alvorligt tab af neuroner i striatum af deres egne. Dopaminerge neuroner i substantia nigra forbliver intakte i både klassisk og i juvenile former af Huntingtons sygdom.

Somatostatin / neuropeptid Y og nitrogenoxidsyntetase. Måling af niveauet af somatostatin og neuropeptid Y i striatum i Huntingtons sygdom afslørede deres 4-5 gange stigning sammenlignet med normale væv. Ved anvendelse af immunhistokemiske undersøgelser blev absolut sikkerhed af interstitielle striatumneuroner indeholdende neuropeptid Y, somatostatin og nitrogenoxidsyntetase angivet. Således er disse neuroner resistente over for den patologiske proces.

Spændende aminosyrer. Det er blevet foreslået at selektiv celledød i Huntingtons sygdom forbundet med glutamat-induceret neurotoksisk virkning. Glutamat og quinolinsyre niveauer (endogen neurotoksin, som er et biprodukt af metabolisme serotoninagonisten og bliver glugamatnyh retsptorov) i striatum af Huntingtons sygdom med ændret en smule, men en nylig undersøgelse under anvendelse af MR - spektroskopi viste in vivo forøgelse af glutamat. Niveau glial enzym er ansvarlig for syntesen af quinolinsyre i striatum i Huntingtons sygdom er øget i sammenligning med normen omkring 5 gange, medens aktiviteten af enzymet kinolinsyre-medieret nedbrydning, forøget i Huntingtons sygdom med kun 20-50%. Således kan quinolinsyre-syntese i Huntingtons sygdom forbedres.

Undersøgelser af receptorer af excitatoriske aminosyrer (HAC) i Huntingtons sygdom viste en signifikant reduktion i antallet af NMDA, AMPA, kainat og metabotropiske receptorer i striatum glugamatnyh og AMPA og kainatreceptorer i hjernebarken. På et sent stadium af sygdommen, Huntingtons NMDA-receptorer praktisk fraværende i præklinisk og tidlig fase var der et markant fald i antallet af disse receptorer.

Selektiv følsomhed. I Huntingtons sygdom dør visse former for striatalceller selektivt. Gennemsnitlige subulate neuroner rager til en ydre segment af globus pallidus og indeholdende GABA og enkephalin, dø på et meget tidligt stadie af sygdommen, samt neuroner indeholdende GABA og substans P og rager på det retikulære del af substantia nigra. Tab af neuroner indeholdende GABA og enkephalin og rager til den ydre segment af globus pallidus, den frigivende struktur, hvilket igen fører til inhibering af nucleus subthalamicus aktive. Nedsat aktivitet i nucleus subthalamicus, tilsyneladende, kan forklares choreiforme bevægelse forekommer i Huntingtons sygdom. Det har længe været kendt, at fokale læsioner subthalamisk kan forårsage chorea. Tab af neuroner, der indeholder GABA og substans P og projiceres det retikulære del af substantia nigra, kunne sandsynligvis være årsagen oculomotor lidelser observeret i Huntingtons sygdom. Denne sti normalt inhiberer neuroner i det retikulære del af substantia nigra, rager den øvre bump quadrigemina, som på sin side regulerer saccade. I form af juvenile Huntington sygdom stier nævnt ovenfor, lider mere alvorlige og desuden tidligt mistet striatale fremspring til det indre segment af globus pallidus.

Huntingtinproteinet kodet af genet, hvis mutation forårsager Huntingtons sygdom, detekteres i forskellige hjernestrukturer og andre væv. Normalt findes huntingtin overvejende i cytoplasma af neuroner. Protein er detekteret i de fleste neuroner i hjernen, men som nyere data viser, er indholdet højere i matrix end i striosomneuroner, og i fremskrivningsneuroner er højere end i intercalerede neuroner. Således korrelerer den selektive følsomhed af neuroner med indholdet af huntingtin i dem, hvilket normalt er repræsenteret i visse populationer af neuroner.

Som i hjernen hos patienter med Huntingtons sygdom, i mus transgene for det N-terminale fragment af Huntingtons sygdomsgen med et forøget antal gentagelser, danner huntingtin tætte aggregater i neuronernes kerner. Disse intranukleære indeslutninger dannes i striatal fremspring (men ikke i interkalære) neuroner. I transgene mus indgår indeslutninger flere uger før symptomernes begyndelse. Disse data indikerer, at huntingtinproteinet, som indeholder et forøget antal glutaminrester, hvis inklusion er kodet for trinucletid-gentagelser eller dets fragment akkumulerer i kernen, som følge heraf kan kontrollen med cellulære funktioner, som den udfører, lide.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Symptomer på Huntingtons sygdom

Den alder, hvor de første symptomer optrådte hos patienter med Huntingtons sygdom, er vanskelige at bestemme med præcision, da sygdommen fremkommer gradvist. Ændringer i personlighed og adfærd, mindre koordinationsforstyrrelser kan forekomme mange år før udseendet af mere udprægede symptomer. På det tidspunkt, hvor diagnosen er etableret, er størstedelen af patienterne fundet choreiske bevægelser, inkoordinering af subtile bevægelser og en afmatning i genereringen af vilkårlig saccades. Efterhånden som sygdommen skrider frem, er evnen til at organisere sine aktiviteter svækket, hukommelsen er reduceret, tale bliver vanskelig, oculomotoriske svækkelser og nedsat præstation af koordinerede bevægelser øges. Selvom sygdommens tidlige stadium ikke er ændret i muskulatur og kropsholdning, kan der udvikles dystoniske holdninger, som over tid kan blive til det dominerende symptom. På et sene stadium bliver tale ufattelig, at synke bliver meget vanskeligere, at gå bliver umuligt. Huntingtons sygdom skrider sædvanligvis inden for 15-20 år. I terminalfasen er patienten hjælpeløs og har brug for konstant pleje. Fatal udfald er ikke direkte forbundet med den primære sygdom, men til dens komplikationer, for eksempel lungebetændelse.

[12], [13], [14]

Demens i Huntingtons sygdom

[15], [16], [17]

ICD-10 kode

R02.2. Demens i Huntingtons sygdom (G10). 

Demens udvikler sig som en af manifestationerne af den systemiske degenerative-atrofiske proces med en primær læsion af striatalystemet i hjernen og andre subkohecal-kerne. Arvelig af autosomal dominant

Som regel sygdommen manifesterer sig i den tredje eller fjerde årti af livet horeoformnymi giperkinezami (især i ansigtet, arme, skuldre, gå), personlighedsændringer (irritabilitet, hysteriske og skizoide typer personlighed abnormiteter), psykotiske lidelser (særligt deprimerede med dysterhed, dyster, dysfori; paranoid humør).

Af særlig betydning for diagnosen er kombinationen af choreoform hyperkinesis, demens og arvelig byrde. Følgende er specifikke for denne demens:

• langsom progression (gennemsnitlig 10-15 år): dissociation mellem den vedholdende evne til at diskutere sig selv og tilsyneladende intellektuel inkonsekvens i situationer, der kræver produktivt mentalt arbejde (konceptuel tænkning, lære nye ting);
• alvorlig uregelmæssighed af mental ydeevne, som er baseret på grove krænkelser af opmærksomhed og uregelmæssigheder af patientens holdninger ("abrupt" tænkning, analogt med hyperkinesis);
• atypicalness af åbenlyse krænkelser af højere cortical funktioner
• omvendt forhold mellem stigningen i demens og sværhedsgraden af psykotiske lidelser.

Betragtning af den høje vægtfylde psykotisk (paranoid delirium jaloux forfølgelse) og dysfore lidelser i det kliniske billede af sygdommens behandling udføres under anvendelse af forskellige neuroleptika blokerer dopaminerge receptorer (phenothiazin og butyrophenonderivater derivater) eller reducerende dopaminniveauerne i væv (reserpin).

Haloperidol (2-20 mg / dag), tiaprid (100-600 mg / dag) i højst tre måneder, thioridazin (op til 100 mg / dag), reserpin (0,25-2 mg / dag), antikonvulsiv klonazepam, 5-6 mg / dag). Disse stoffer bidrager til reduktion af hyperkinesis, udglatning af affektiv spænding, kompensation af personlighedsforstyrrelser.

På hospitalet udføres behandling af psykiske lidelser under hensyntagen til patientens ledende syndrom, alder og generelle tilstand. I ambulant behandling er principperne for behandling den samme (kontinuerlig vedligeholdelsest behandling af bevægelsesforstyrrelser, periodisk udskiftning af lægemidlet). Ambulant brug af lavere doser af neuroleptika.

Rehabiliteringsaktiviteter for mild til moderat demens omfatter beskæftigelse terapi, psykoterapi og kognitiv træning. Det er nødvendigt at arbejde sammen med familiemedlemmer, psykologisk støtte til mennesker, der plejer de syge. Den vigtigste metode til forebyggelse af sygdommen er medicinsk og genetisk rådgivning af patientens nære slægtninge med henvisning til DNA-analyse ved beslutning om fødsel.

Prognosen er generelt ugunstig. Sygdomsforløbet er langsomt progressivt, sygdommen fører normalt til døden om 10-15 år.

[18], [19]

Diagnose af Huntingtons sygdom

Diagnosen er lavet på baggrund af typiske symptomer, familiehistorie og data om genetisk testning. Atrofi af hovedet af kaudatkernen, MR og CG i det sene stadium af sygdommen afslører udvidelsen af hjernens ventrikler.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Behandling af Huntingtons sygdom

Behandling af Huntingtons sygdom er symptomatisk. Chorea og angst kan delvis undertrykkes af neuroleptika (for eksempel chlorpromazin 25-300 mg oralt 3 gange dagligt, haloperidol 5-45 mg oralt 2 gange dagligt) eller reserpin 0,1 mg oralt 1 gang / dag. Doserne øges til det maksimale tolereret (indtil bivirkninger optræder, såsom døsighed, parkinsonisme, til reserpine, hypotension). Målet med empirisk terapi er at reducere glutamatergisk transmission via Nmethyl-O-aspartatreceptorer og til at understøtte energiproduktion i mitokondrier. Behandling med henblik på at øge GABA i hjernen er ineffektiv.

Genetisk testning og rådgivning er vigtige, fordi symptomerne på sygdommen manifesterer sig i slutningen af den fødedygtige alder. Personer med positiv familiehistorie og interesserede i testning sendes til specialiserede centre under hensyntagen til alle de etiske og psykologiske konsekvenser.

Symptomatisk behandling af Huntingtons sygdom

En effektiv behandling, der kan stoppe udviklingen af Huntingtons sygdom, er endnu ikke udviklet. Gentagne udførte tests af forskellige lægemidler, men for at opnå nogen signifikant virkning var ikke muligt. Neuroleptika og andre dopaminreceptorantagonister anvendes meget til at korrigere psykiske lidelser og ufrivillige bevægelser hos patienter med Huntingtons sygdom. Ufrivillige bevægelser afspejler en ubalance mellem de dopaminerge og GABAergiske systemer. Følgelig anvendes antipsykotika til at reducere overskud af dopaminerg aktivitet. Imidlertid kan disse lægemidler selv fremkalde udtalte kognitive og ekstrapyramidale bivirkninger. Desuden er deres effektivitet ikke beviset med undtagelse af de tilfælde, hvor en patient udvikler en psykose eller ophidselse. Neuroleptika forårsager ofte eller forværrer dysfagi eller andre bevægelsesforstyrrelser. Neuroleptika af den nye generation, såsom risperidon, clozapin og olanzapin, kan være særligt nyttige til behandling af Huntingtons sygdom, da de forårsager ekstrapyramidale bivirkninger i mindre grad, men kan svække paranoid syndrom eller øget irritabilitet.

Tetrabenazin og reserpin svækker også aktiviteten af det dopaminerge system og kan reducere sværhedsgraden af ufrivillige bevægelser i et tidligt stadium af sygdommen. Imidlertid kan disse retsmidler forårsage depression. Da sygdommen selv ofte forårsager depression, begrænser denne bivirkning signifikant anvendelsen af reserpin og tetrabenazin. På det sene stadium af sygdommen dør de celler, der bærer dopaminreceptorer, derfor, svækker eller taber effektiviteten af dopaminreceptorantagonister.

Neuroleptika, antidepressiva og anxiolytika bruges til at behandle psykose, depression og irritabilitet hos patienter med Huntingtons sygdom, men de bør kun ordineres i den periode, hvor patienten har disse symptomer. Narkotika, der kan være nyttige på et stadie af sygdommen, når det skrider frem, kan blive ineffektivt eller endda have en negativ virkning.

Hos patienter med Huntingtons sygdom blev GABA-receptoragonister testet, fordi Huntingtons sygdom afslørede et signifikant fald i GABA-niveauer i striatumet samt overfølsomheden af GABA-receptorer i sine projektionszoner. Benzodiazepiner har vist sig effektive i tilfælde, hvor ufrivillige bevægelser og kognitiv svækkelse forværres af stress og angst. Lavdosis af disse lægemidler bør ordineres for at undgå uønsket sedering. I de fleste patienter med Huntingtons sygdom fører ingen af stofferne til en signifikant forbedring af livskvaliteten.

Med den tidlige udbrud af Huntingtons sygdom, der forekommer med parkinsoniske symptomer, kan dopaminerge midler forsøges, men deres effektivitet er begrænset. Levodopa kan desuden forårsage eller styrke myoklonus hos disse patienter. Samtidig kan baclofen reducere stivheden hos nogle patienter i Huntingtons sygdom.

[27], [28], [29], [30]

Forebyggende (neuroprotektiv) behandling af Huntingtons sygdom

Selv om den genetiske defekt i Huntingtons sygdom er kendt, er det stadig uklart, hvordan det fører til selektiv degenerering af neuroner. Det antages, at forebyggende terapi med henblik på at reducere oxidativ stress og excitotoksisk virkning er potentielt i stand til at bremse eller suspendere sygdommens progression. Situationen kan på nogle måder ligne hepatolentisk degeneration, hvor den genetiske mangel forblev ukendt i mange år, men forebyggende terapi rettet mod en sekundær effekt - ophobning af kobber - førte til en "kur". I den forbindelse tiltrækker hypotesen om, at Huntingtons sygdom er forbundet med en forstyrrelse af energi metabolisme og celledød som følge af en excitotoksisk virkning særlig opmærksomhed. Selve sygdommen kan forårsage celledød på grund af den intranukleare aggregering af N-terminale fragmenter af gigtingen, forstyrrende cellulære og metaboliske funktioner. Denne proces kan påvirke nogle grupper af neuroner i større grad end andre grupper på grund af deres højere følsomhed over for excitotoksisk skade. I dette tilfælde vil forebyggende terapi med excitatoriske aminosyre receptorantagonister eller midler til forebyggelse af frie radikaler skade forhindre eller forsinke sygdommens indtræden og progression. I laboratoriemodeller af amyotrofisk lateralsklerose er det blevet vist, at antioxidantmidler og receptorantagonister (HAC) kan bremse sygdommens progression. Lignende metoder kan være effektive i Huntingtons sygdom. I øjeblikket er der kliniske forsøg på glutamatreceptorantagonister og midler, der forbedrer funktionen af kompleks II af mitokondrielektrontransportkæden.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]