Gilberts syndrom

Gilberts syndrom er en arvelig sygdom, der overføres autosomalt dominant. Syndromet er opkaldt efter den parisiske læge Augustin Gilbert.

Ved Gilberts syndrom falder bindingen af bilirubin til glucuronsyre i leveren til 30% af det normale. Galden indeholder overvejende bilirubinmonoglucuronid og i mindre grad diglucuronid. Bolivianske egernaber fungerer som en eksperimentel model for denne sygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager til Gilberts syndrom

Gilberts syndrom er baseret på en genetisk defekt - tilstedeværelsen af et yderligere TA-dinukleotid i promotorregionen (A(TA)^TAA) af genet, der koder for UDFGT 1*1, hvilket fører til dannelsen af regionen (A(TA)^TAA). Denne defekt nedarves autosomalt recessivt, derfor skal patienten være homozygot for denne allel for at sygdommen kan udvikle sig. Det antages, at forlængelsen af promotorsekvensen forstyrrer bindingen af transkriptionsfaktoren IID, hvilket fører til et fald i dannelsen af UDFGT 1-enzymet. Imidlertid er et fald i enzymsyntese alene ikke nok til udvikling af Gilberts syndrom; andre faktorer er også nødvendige, såsom latent hæmolyse og nedsat bilirubintransport i leveren. Derfor ses der ved Gilberts syndrom også en let forringelse af udskillelsen af bromsulfalein (BS) og tolbutamid (et lægemiddel, der ikke er underlagt konjugering).

Sygdommens patogenese er baseret på mangel på enzymet glucuronyltransferase i hepatocytter, som konjugerer bilirubin med glucuronsyre. Dette fører til et fald i optagelsen og konjugeringen af bilirubin fra blodet og udviklingen af ukonjugeret hyperbilirubinæmi og forekomsten af gulsot.

Makroskopisk set er leveren ikke ændret ved Gilberts syndrom. Histologisk og histokemisk undersøgelse af biopsiprøver afslører aflejring af gyldenbrunt pigment (svarende til lipofuscin) i hepatocytter, fedme, glykogenese i cellekerner, aktivering af Kupffer-celler, proteindystrofi i hepatocytter og fibrose i portalfelterne. I de tidlige stadier manifesterer disse tegn på sygdommen sig muligvis ikke, men de optræder naturligt i senere stadier af sygdommen.

Gilberts syndrom observeres hos 1-5% af befolkningen, 10 gange oftere hos mænd end hos kvinder. Sygdommen opdages normalt i ungdomsårene og ung alder (oftest i alderen 11-30 år). Den forventede levealder ved Gilberts syndrom er ikke lavere end hos raske mennesker, så der kræves ingen behandling, og patienten skal kun beroliges. Hyperbilirubinæmi varer ved livet ud, men der er ingen stigning i dødeligheden.

Hos mange patienter diagnosticeres Gilberts syndrom først efter akut viral hepatitis (posthepatitisform af sygdommen).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer på Gilberts syndrom

Patienternes generelle tilstand er normalt tilfredsstillende. De primære klager er forekomsten af gulsot, milde smerter og en følelse af tyngde i højre hypokondrium, dyspeptiske symptomer (kvalme, bitterhed i munden, appetitløshed, bøvsen), oppustethed, ofte tarmproblemer (forstoppelse eller diarré), astenovegetative manifestationer (nedtrykthed, træthed, dårlig søvn, svimmelhed). Ovennævnte klager, såvel som forekomsten af gulsot, fremkaldes af stressende situationer (følelsesmæssig stress, kraftig fysisk anstrengelse), episoder med infektion i næsesvælget eller galdevejene.

Gulsot er hovedsymptomet på Gilberts syndrom og har følgende karakteristiske træk:

• kan være intermitterende (forekommer periodisk efter eksponering for provokerende faktorer - psykisk traume, fysisk anstrengelse, kostfejl, alkoholforbrug, medicin osv.) eller kronisk;
• Sværhedsgraden af gulsot varierer: hos mange patienter manifesterer den sig kun som ikterus i senehinden, mens der hos en række patienter kan være en ret udtalt diffus matgullig farvning af huden og synlige slimhinder eller kun delvis farvning af håndflader, fødder og armhuler;
• i nogle tilfælde observeres xanthelasma i øjenlågene, ansigtspigmentering og spredte pigmentpletter på huden;
• I nogle tilfælde kan gulsot være fraværende, selvom niveauet af bilirubin i blodet er forhøjet.

Leverforstørrelse observeres hos 25% af patienterne, hvor leveren stikker 1-4 cm ud under ribbebuen, dens konsistens er normal, og palpation er smertefri.

En forstørret milt kan forekomme hos 10% af patienterne.

Diagnose af Gilberts syndrom

1. Fuldstændig blodtælling: normalt uden signifikante ændringer. Hos 1/3 af patienterne kan hæmoglobinniveauet stige til over 160 g/l og antallet af erytrocytter, mens der også observeres et fald i ESR.
2. Generel urinanalyse: ingen patologi, uændret urinfarve, bilirubin- og urobilin-test er negative. Nogle patienter kan opleve moderat urobilinuri og let mørkfarvning af urinen under en forværring af sygdommen.
3. Leverfunktionstest: Bilirubinindholdet i blodet er forhøjet på grund af den ukonjugerede (indirekte) fraktion. Bilirubinniveauet i blodet overstiger normalt ikke 85-100 μmol/l, selv i perioder med eksacerbation. I nogle tilfælde observeres der sammen med en stigning i indholdet af ukonjugeret bilirubin en lille stigning i niveauet af konjugeret (direkte) bilirubin. Denne form for Gilberts syndrom kaldes alternerende og skyldes ikke kun et fald i aktiviteten af glucuronyltransferase, men også en forstyrrelse af bilirubinudskillelsen.

Indholdet af totalt protein og proteinfraktioner, aminotransferaser, alkalisk fosfatase, kolesterol, urinstof, thymol og sublimat-testværdier er normalt normale. Hos nogle patienter er en let, forbigående stigning i aminotransferaseaktiviteten og let hypoalbuminæmi mulig i løbet af eksacerbationsperioden. Det skal dog bemærkes, at ændringer i leverfunktionstest normalt observeres under et langt sygdomsforløb og udvikling af kronisk persisterende (portal) hepatitis.

4. Levetiden for røde blodlegemer er normal.
5. Radioisotophepatografi ved brug af rose bengal mærket med ^131I afslører forstyrrelser i leverens absorptions- og udskillelsesfunktioner.

Specielle diagnostiske tests for Gilberts syndrom omfatter en fastetest (en stigning i serumbilirubinniveauer under faste), en phenobarbitaltest (administration af phenobarbital, som inducerer leverkonjugerende enzymer, forårsager et fald i bilirubinniveauer) og en nikotinsyretest (intravenøs administration af nikotinsyre, som reducerer den osmotiske resistens af røde blodlegemer, forårsager en stigning i bilirubinniveauer).

Tyndtlagskromatografi afslører en signifikant højere andel (sammenlignet med normen) af ukonjugeret bilirubin ved kronisk hæmolyse eller kronisk hepatitis, hvilket er af diagnostisk værdi. Leverbiopsi afslører et fald i indholdet af konjugerende enzymer. Gilberts syndrom kan dog normalt diagnosticeres uden at ty til disse særlige forskningsmetoder.

Forløbet af Gilberts syndrom er normalt bølgende med perioder med forværring og remission. Under en forværring opstår eller intensiveres gulsot, subjektive manifestationer af sygdommen og ukonjugeret hyperbilirubinæmi. Gilberts syndrom varer i mange år; cirka 5 år efter sygdommens debut kan der udvikles kronisk persisterende (portal) hepatitis. Hos nogle patienter kan der forekomme en inflammatorisk proces i galdevejene.

[ 8 ]

Diagnostiske kriterier for Gilberts syndrom

1. Kronisk eller intermitterende, mild gulsot, der opstår eller intensiveres efter psyko-følelsesmæssige stressfulde situationer, fysisk anstrengelse, alkoholforbrug eller kostfejl.
2. Isoleret eller overvejende stigning i indholdet af ukonjugeret (indirekte) bilirubin i blodet.
3. Forhøjede niveauer af ukonjugeret bilirubin i blodet hos patientens slægtninge.
4. Normal levetid for erytrocytter, ingen tegn på hæmolytisk anæmi (der er ingen mikrocytter eller mikrosfærocytter i det perifere blodudstrygning; negativ Coombs-reaktion - ingen antistoffer mod erytrocytter).
5. Positive resultater af fastetesten - begrænsning af det samlede daglige kalorieindtag til 400 kcal fører til en stigning i ukonjugeret bilirubin i blodserum i løbet af dagen med 2 gange eller mere. Ved hæmolytisk anæmi og andre leversygdomme fører kortvarig delvis faste ikke til en stigning i hyperbilirubinæmi.
6. Normalisering af bilirubinniveauer i blodet under påvirkning af behandling med phenobarbital (120-180 mg dagligt i 2-4 uger), hvilket øger aktiviteten af glucuronyltransferase i hepatocytter.
7. I leverbiopsier er glucuronyltransferaseaktiviteten reduceret.

Serumbilirubinniveauer kan reduceres med phenobarbital, men da gulsot normalt er mild, er den kosmetiske fordel ved denne behandling begrænset til få patienter. Patienter bør advares om, at gulsot kan forekomme efter interkurrente infektioner, gentagen opkastning og glemte måltider. Af hensyn til livsforsikring er det vigtigt at vide, at disse patienter er i den normale risikogruppe.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Behandling af Gilberts syndrom

Der findes ingen etiotropisk behandling af Gilberts syndrom. I tilfælde af forværring af sygdommen anbefales sengeleje eller delvis sengeleje, rigeligt med væske, en kalorierig kost og begrænsning af produkter, der indeholder konserveringsmidler.