Fysiologi af thymuskirtlen (thymus)

Thymuskirtlen har længe været betragtet som et endokrin organ, selvom adskillige observationer har vist, at den sandsynligvis er genstand for hormonelle påvirkninger end en kilde til specifikke hormoner. I de senere år er der dog blevet isoleret en række aktive stoffer fra thymuskirtlen, som primært har en effekt på immunprocesser i kroppen.

Hos mennesker er thymusknoglen placeret bag brystbenet og når aortabuen nedefra. Den består af to tæt tilstødende lapper dækket af en bindevævskapsel, hvorfra der strækker sig skillevægge, der deler organet i separate lapper. I hver af dem skelnes der mellem en cortex og en medulla. Ved fødslen er thymusknoglens masse 10-15 g. Derefter stiger den og når et maksimum ved pubertetens begyndelse (30-40 g) og falder derefter (aldersrelateret involution af thymusknoglen). I en række tilfælde af pludselig død blev der fundet en stor thymusknogl ved obduktion. Kombinationen af dette med en løs ("lymfatisk") fysik har længe givet grund til at tale om eksistensen af en særlig thymus-lymfatisk status, som angiveligt forårsager en ekstremt høj modtagelighed for kroppens bivirkninger. I øjeblikket tillægges den thymus-lymfatiske status ikke så stor betydning, og der er endda tvivl om dens eksistens. Faktisk er thymusknoglens størrelse i tilfælde af voldsom død normalt lige så stor som i den formodede thymus-lymfatiske status. På den anden side fører tydelig hyperplasi af thymuskirtlen, som f.eks. forekommer ved malign myastheni, som regel ikke til pludselig død. Fysiologisk involution af kirtlen består i den gradvise forsvinden af karakteristiske cellulære elementer fra den, hvor de erstattes af adipocytter og fibrøst væv. Akut involution af thymuskirtlen, normalt forbundet med stress, observeres også.

Thymus cortex er repræsenteret af små lymfocytter og et lille antal retikuloendotelceller. Forholdet mellem disse elementer er cirka 100:1. Medulla indeholder de såkaldte Hassalls blodlegemer - klynger af epitelceller, der omgiver lymfocytter og eosinofiler. Førstnævnte er dog cirka 20 gange færre i medulla end sidstnævnte. Sidstnævnte har villi og indeholder PAS-positivt materiale, der ligner thyroideakolloid. Elektronmikroskopiske undersøgelser afslører i disse celler et groft endoplasmatisk reticulum, et veludviklet lamellært kompleks (Golgi-apparatet) og granuler, hvis indhold kan have hormonel aktivitet. Der er ingen konsensus om strukturen af karvæggene i thymuskirtlen (dvs. tilstedeværelsen af en histohæmatisk barriere i dette organ). Arterier passerer kun i thymus cortex, mens vener passerer i medulla. Mitoser findes næsten udelukkende i lymfocytter i thymuskirtelbarken.

Baseret på dette organs strukturelle træk menes det, at det tjener som en vigtig kilde til lymfocytter i kroppen, men i modsætning til andre lignende strukturer deltager det ikke direkte i immunreaktioner. Cystiske formationer, der findes i thymus, hvis celler i væggene har sekretoriske egenskaber, kan afspejle dette organs endokrine funktion.

I fylo- og ontogenese kan der spores en klar sammenhæng mellem thymuskirtelens udseende og udvikling på den ene side og fremkomsten af kroppens immunologiske reaktivitet på den anden side. Derfor ses thymuskirtelens hovedrolle i reguleringen af immunologiske processer. Dette organs lymfopoietiske aktivitet er tæt forbundet med denne funktion. Differentiering af forskellige underpopulationer af T-lymfocytter forekommer i thymuskirtelen, som har hjælper-, suppressor- og dræbereffekter. I de senere år er det blevet vist, at thymuskirtelens immunregulerende og lymfopoietiske funktioner udføres på grund af udskillelsen af humorale faktorer. Medullas epitelceller har tilsyneladende sekretorisk aktivitet. Thymuskirtelens rolle i kroppen er tydeligt synlig i eksemplet med patologiske tilstande, der udvikler sig med utilstrækkelige funktioner eller i dens fravær.

Tabellen viser nogle hypotetiske afhængigheder mellem kliniske syndromer og thymuskirtelens aktivitet, men der er ingen indikationer af en række af dens andre dokumenterede funktioner. Men selv i denne form giver den en idé om mangfoldigheden og vigtigheden af thymuskirtelens fysiologiske aktivitet.

Funktioner af thymuskirtlen og syndromer forårsaget af deres forstyrrelse

Funktioner	Syndromer
Udvikling af immunkompetence Genoprettelse af immunkompetence Vedligeholdelse af immunkompetence Regulering af det perifere lymfoide system Produktion af knoglemarvsstimulerende faktor Produktion af hypoglykæmisk faktor Produktion af permeabilitetsfaktorer Produktion af neuromuskulær transmissionshæmmende faktor	Immundefektsyndrom Autoimmune sygdomme Neoplasi Lymfoid proliferation Thymom, agammaglobulinæmi med erytrocyt-aplasi Hypoglykæmi ved leukæmi Forsinket overfølsomhed Malign myasteni

Neonatal tymektomi hos dyr (især gnavere) fører til udvikling af det såkaldte "wasting syndrome" - væksthæmning, udtømning af lymfoidt væv, hypogammaglobulinæmi, dystrofiske forandringer i huden med hårtab, atrofi af det subkutane fedtvæv og endelig tidlig død. Ud over rent immunologiske årsager til dette syndrom kan en forstyrrelse i interaktionen mellem visse thymusfaktorer og hypofysens somatotropiske funktion spille en rolle i dets opståen. Lignende forandringer udvikler sig i mutante gnaverlinjer med en medfødt mangel på thymuskirtlen (mutant atimia), der er avlet ved indavl. Sådanne dyr kan fuldstændig mangle T-lymfocytter, cellemedieret immunitet manifesterer sig ikke, og de dør meget tidligere end normale individer af en given art. Medfødt hypoplasi og aplasi af thymus hos mennesker er karakteriseret ved generaliseret lymfoid udtømning og hypertrofi af perifere lymfoide strukturer. Der er undertrykkelse af syntesen af immunoglobuliner og cellulær immunitet. Normalt overlever børn med sådan patologi ikke til 1 år. Behandling af patienter med et normalt thymuspræparat (thymosin) forbedrer deres tilstand, hvilket ledsages af en stigning i antallet af T-lymfocytter i blodet.

Konsekvenserne af fjernelse af thymus hos voksne mus er langt mindre tydelige, og sådanne konsekvenser bliver tydelige efter ret lang tid. Hos opererede mus reduceres "graft versus host"-reaktionen. Immunsvigt under sådanne forhold kan kun observeres ved en afmatning i genoprettelsen af populationen af langlivede immunkompetente celler, reduceret ved for eksempel røntgenbestråling.

En række autoimmune sygdomme, hvor antistoffer mod antigener fra kroppens eget væv optræder i blodet, er forbundet med faktorer produceret af thymus. Blandt sådanne sygdomme er den største opmærksomhed rettet mod malign myasteni, ledsaget af udtalte ændringer i thymuskirtlen (autoimmun thymitis). En faktor (thymin) er blevet isoleret fra den normale thymus, som bremser transmissionen af nerveimpulser til muskelceller. Dens hypersekretion kan ligge til grund for udviklingen af malign myasteni. Derudover kan thymusfaktorer (eller mangel på dem) ved at påvirke immunkompetente celler fremme produktionen af "klonforbudte" lymfocytantistoffer rettet mod acetylcholinreceptorer og andre antigener i muskelceller.

Der findes andre data, der indikerer thymuskirtlens hormonelle aktivitet. Aldersrelateret dynamik i thymuskirtlens størrelse har længe antydet dens rolle i reguleringen af kroppens vækst. Selvom stoffer, der påvirker vækst, er blevet isoleret fra thymusvævet, er deres tilstedeværelse også blevet fundet i andre væv. Ikke desto mindre er det blevet vist, at efter thymektomi svækkes væksteffekterne af somatotropisk hormon betydeligt. Direkte bevis for den systemiske produktion af thymusfaktorer blev leveret af eksperimenter med transplantation af thymuskirtlen, indesluttet i fintporede diffusionskamre. Denne operation bidrog til at eliminere eller mildne symptomerne på thymektomi.

I øjeblikket er mange (mere end 20) stoffer med biologisk aktivitet i forskellige testsystemer blevet isoleret fra thymusvæv. De fleste af dem er ikke blevet grundigt undersøgt. I nogle tilfælde vides det ikke engang, om de virkelig er forskellige forbindelser, eller om de kun adskiller sig i ekstraktionsmetoden. Stoffer produceret i thymus omfatter polypeptider (thymosinfraktion-5, thymopoietin, blodets thymusfaktor, aktiv thymusfaktor - AFT-6, thymarin) med en molekylvægt på 900-14.000 dalton og andre faktorer, der udviser forskellige aktiviteter i forhold til ekspressionen af T-cellemarkører, afskaffelsen af wasting syndrome, genoprettelsen af T-lymfocytpopulationen hos atymiske mus, stimulering af DNA-syntese, tumorvækst og andre fænomener. I en række tilfælde er aminosyresekvensen af sådanne faktorer (for eksempel blodets thymusfaktor), lokaliseringen af den aktive del af molekylet og endda deres virkningsmekanisme (gennem cAMP og prostaglandiner) blevet fastslået. Thymopoietin er således et enkeltkædet peptid bestående af 49 aminosyrerester. Det inducerer differentiering af prothymocytter til immunologisk kompetente T-celler med fuld ekspression af overfladeantigener. Effekten af det native thymopoietinmolekyle reproduceres af et syntetisk pentapeptid, der indeholder aminosyresekvensen fra den 32. til den 36. rest. Når det administreres intravenøst, kan det lindre manifestationerne af leddegigt.

Alpha1-thymosin, isoleret fra bovint thymusekstrakt, indeholder 28 aminosyrerester. Det udvindes i øjeblikket ved genteknologi. Når det injiceres i atymiske dværgmus, observeres lymfocytproliferation, kroppens væksthastighed øges, og evnen til at afstøde allografter genoprettes. Af klinisk interesse er data om den gavnlige effekt af thymosin-injektioner hos børn med arvelige former for immundefekt, såvel som hos patienter med lymfopeni efter strålebehandling eller kemoterapi for maligne tumorer.

En mere detaljeret beskrivelse af de relevante faktorer findes i immunologimanualer, da de primært kontrollerer immunologiske reaktioner. Samtidig findes der data, der gør det muligt at inkludere thymuskirtlen i det mere traditionelle system for endokrine regulering i kroppen. Disse data indikerer en sammenhæng mellem thymuskirtlen og aktiviteten af andre endokrine kirtler. Antiserum mod hypofysevæv forårsager således thymusatrofi hos nyfødte mus. Tværtimod forårsager antilymfocytserum degranulering af acidofile celler i den forreste hypofyse, hvor væksthormon syntetiseres. Neonatal thymektomi fører også til lignende ændringer i hypofysen. Hos voksne rotter fører fjernelse af kirtlen til en stigning i niveauet af væksthormon i blodet. Indholdet af TSH stiger også. Thymektomi forårsager en stigning i binyrernes masse med et fald i indholdet af ascorbinsyre og kolesterol i dem, hvilket tjener som et tegn på en stigning i binyrebarkens sekretoriske aktivitet. Der er også fundet en stigning i niveauet af kortikosteroider (især aldosteron) i blodet hos thymektomiserede dyr. Data om disse stoffers (såvel som kønshormoners) indflydelse på thymuskirtlens tilstand er velkendte. Med hensyn til thymusfaktorers effekt på funktionen af andre endokrine kirtler er resultaterne af eksperimentelle undersøgelser mindre sikre; kliniske data giver heller ikke klare indikationer på tilstedeværelsen af tilsvarende interaktioner.

Blandt de metaboliske effekter af thymektomi og thymosin er det værd at bemærke stigningen i niveauet af triglycerider i serum hos thymektomierede dyr og dets normalisering under påvirkning af thymosin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]