Forstyrrelse i kromoproteinmetabolismen: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Forstyrrelser i kromoproteiners metabolisme påvirker både eksogene og endogene pigmenter. Endogene pigmenter (kromoproteiner) er opdelt i tre typer: hæmoglobinogene, proteinogene og lipidogene. Forstyrrelser består af et fald eller en stigning i mængden af pigmenter dannet under normale forhold, eller fremkomsten af pigmenter dannet under patologiske forhold.

Der skelnes mellem lokale og generelle pigmentforstyrrelser, primære, oftest genetisk bestemte, og sekundære, forbundet med forskellige patologiske processer.

Hæmoglobinogene pigmenteringer udvikles på grund af forekomsten af hæmoglobinderivater i væv. Hæmoglobin består af proteinet globin og en protesedel - hæm, som er baseret på en protoporphyrinring forbundet med jern. Som et resultat af den fysiologiske nedbrydning af erytrocytter og hæmoglobin i mononukleære fagocytter dannes pigmenterne: ferritin, hæmosiderin og bilirubin.

Ferritin er et jernprotein, der indeholder op til 23% jern bundet til protein. Normalt findes ferritin i store mængder i lever, milt, knoglemarv og lymfeknuder, hvor dets metabolisme er forbundet med syntesen af hæmosiderin, hæmoglobin og cytokromer. Under patologiske forhold kan mængden af ferritin i væv stige, for eksempel ved hæmosiderose.

Hæmosiderin dannes ved nedbrydning af hæm og er en polymer af ferritin. Det er et kolloidt jernhydroxid forbundet med proteiner, mukopolysaccharider og lipider i celler. Hæmosiderin dannes altid intracellulært i sideroblaster - mesenkymale celler, i hvis siderosomer hæmosideringranulater syntetiseres. Når hæmosiderin optræder i det intercellulære stof, fagocyteres det af siderofager. Tilstedeværelsen af hæmosiderin i væv bestemmes ved hjælp af Perls-reaktionen. Baseret på resultaterne af denne reaktion kan hæmosiderin skelnes fra hæmomelanin, melanin og lipofuscin. Under patologiske tilstande observeres overdreven dannelse af hæmosiderin (hæmosiderose). Generel hæmosiderose udvikler sig med intravaskulær destruktion af røde blodlegemer (intravaskulær hæmolyse), med sygdomme i de hæmatopoietiske organer, forgiftninger og nogle infektioner (influenza, miltbrand, pest). Lokal hæmosiderose forekommer med ekstravaskulær ødelæggelse af røde blodlegemer (ekstravaskulær hæmolyse), for eksempel i fokus for små og store blødninger.

I huden observeres hæmosiderose ret ofte (ved kronisk kapillærsygdom, kronisk venøs insufficiens osv.). Klinisk er det karakteriseret ved forekomsten af punktformede blødninger, pigmentering og, sjældnere, telangiektasier, hovedsageligt på underekstremiteterne.

Hæmokromatose kan være primær (idiopatisk) og sekundær. Forandringerne har meget til fælles med hæmosiderose. Primær hæmokromatose er en tesaurismose, der hovedsageligt nedarves autosomalt recessivt, forårsaget af en defekt i enzymer, der sikrer jernabsorption i tyndtarmen. Øget absorption af jern fra kosten fører til ophobning af det i store mængder i forskellige organer og væv. Den klassiske triade af symptomer omfatter hudpigmentering, levercirrose og diabetes mellitus. Muligheden for overvejende hjerteskade er indikeret. Huden er bronzefarvet, hvilket skyldes en stigning i mængden af melanin, hvor pigmentering er mest udtalt på udsatte dele af kroppen. Det samme billede kan observeres ved sekundær hæmokromatose. Histologisk ses en stigning i melaninindholdet i cellerne i epidermis basallag, og i dermis - hæmosiderinaflejring i perivaskulære elementer og omkring svedkirtlerne.

Porphyriner er forstadier til hæmoglobin, de indeholder ikke jern. De findes i små mængder i normen (i urin, blod og væv) og har evnen til at øge kroppens lysfølsomhed. Når porphyrinmetabolismen forstyrres, opstår porfyrier, der er karakteriseret ved en stigning i mængden af porphyriner i blod, urin og afføring, samt en kraftig stigning i hudens følsomhed over for ultraviolette stråler.

LC Harber og S. Bickar (1981) skelner mellem erytropoietiske og hepatiske former for porfyri. Blandt de erytropoietiske former er der medfødt erytropoietisk porfyri af Ponter, erytropoietisk protoporfyri, og blandt de hepatiske former er der sen kutan porfyri, blandet porfyri, arvelig koproporfyri og også akut intermitterende porfyri, som opstår uden hudforandringer.

Medfødt erytropoietisk Gunther-porfyri er en meget sjælden form for porfyri, der nedarves autosomalt recessivt, forårsaget af en defekt i uroporphyrinogen III-co-syntase, hvilket fører til overdreven dannelse af uroporphyrinogen I. Karakteriseret ved høj lysfølsomhed forbundet med porphyriners fotodynamiske virkning. Umiddelbart efter fødslen opstår erytem og blærer under påvirkning af sollys. Infektion og sårdannelse i læsionerne fører til alvorlig deformation af ansigt og hænder, sklerodermi-lignende forandringer. Hypertrichose, eversion af øjenlågene og keratitis ses ofte. Tænderne er farvet røde.

Histologisk undersøgelse af huden afslører subepidermale blærer, og fluorescerende aflejringer kan ses i de fiberholdige stoffer.

Erytropoietisk protoporfyri er mindre alvorlig, nedarves autosomalt dominant og er forårsaget af en defekt i enzymet ferrochelatase, hvilket fører til ophobning af protoporphyrin i knoglemarv, erytrocytter, blodplasma, lever og hud. Sygdommen manifesterer sig i spædbarnsalderen eller den tidlige barndom, hvor udsættelse for lys forårsager en brændende fornemmelse, prikken, smerte, erytem primært i ansigtet og på hænderne, svær ødem, purpura, vesikeldannelse og, mindre almindeligt, blærer. Med tiden bliver huden tæt, rødbrun i farven, og der opstår arforandringer. Leverdysfunktion kan forekomme, herunder hurtigt fremadskridende svær dekompensation.

Histologisk undersøgelse af huden afslører fortykkelse af epidermis, og i dermis, især i dens øvre del, er der en aflejring af homogene, eosinofile, PAS-positive, diastaseresistente masser, der omgiver karrene i form af manchetter, og kolbeformede udvidelser af de dermale papiller. Talrige kar med smalle lumen ligner brede homogene tråde. Mucoide stoffer detekteres i deres vægge og subepidermale sektioner. Der er lipidaflejringer, såvel som neutrale mukopolysaccharider og glycosaminoglycaner.

Elektronmikroskopi viste, at hyaline strenge består af flerrækkede vaskulære basalmembraner og fint fibrillært materiale, hvor individuelle kollagenfibriller kan skelnes. Forskning foretaget af FG Schnait et al. (1975) viste, at det vaskulære endotel primært er beskadiget, helt op til ødelæggelse af endotelocytter, og i de perivaskulære områder er der erytrocytter og cellulært detritus, som deltager i syntesen af hyalin.

Porphyria cutanea tarda er en normalt ikke-arvelig form for porfyri, der hovedsageligt forårsages af leverskade med efterfølgende forstyrrelse af porphyrinmetabolismen. Den primære defekt er uroporphyrinogen III-decarboxylase-mangel, men den manifesterer sig under påvirkning af ugunstige faktorer, primært hepatotoksiske (alkohol, bly, tungmetaller, arsen osv.). Der er rapporter om udvikling af porphyria cutanea tarda hos patienter med nyresvigt behandlet med hæmodialyse, efter langvarig brug af østrogener, tetracyklin, antidiabetika, antituberkulose- og sulfonamidlægemidler. Nogle gange observeres denne tilstand ved leverkræft. Laboratorieprøver viser en øget udskillelse af uroporphyriner og (i mindre grad) coproporphyriner i urinen. Mænd i alderen 40 til 60 år er oftest berørt. De vigtigste kliniske symptomer er dannelsen af blærer og ar efter solindstråling eller skade. Hypertrichose observeres ofte. Der kan være hyperpigmentering, sklerodermilignende forandringer. En kombination af sklerodermilignende og sklerovitiliginøse manifestationer med øjenlæsioner er blevet beskrevet. Blærerne er normalt spændte, deres indhold er serøst, sjældent serøs-hæmoragisk. Åbnende blærer dækkes hurtigt med serøs-hæmoragiske skorper, efter hvilke der efterlades overfladiske ar. Epidermale cyster i form af små hvide knuder dannes ofte på bagsiden af hænderne. Tilstedeværelsen af områder med hyperpigmentering og depigmentering giver huden et marmoreret udseende.

Blandet porfyri er karakteriseret ved generelle symptomer (abdominale kriser, neuropsykiatriske lidelser) svarende til dem ved akut intermitterende porfyri, og hudmanifestationer er identiske med dem ved porphyria cutanea tarda. Sygdommen nedarves autosomalt dominant. Den primære defekt er et fald i aktiviteten af enzymet protoporphyrinogenoxidase. Der er tegn på strukturelle ændringer i ferrochelatase. Under anfald øges mængden af copro- og uroporphyrin, 5-aminolevulinsyre og porphobilinogen i urinen, X-porphyrinpeptider findes i urin og afføring, hvilket er af diagnostisk værdi, og proto- og coproporphyriner findes i afføringen. Anfaldene fremkaldes af infektioner, lægemidler, især barbiturater, sulfamider, griseofulvin, beroligende midler og østrogener.

Arvelig koproporphyri har et lignende klinisk billede, der adskiller sig i den primære defekt (mangel på coproporphyrinogenoxidase) og udskillelsen af coproporphyrin i urin og afføring.

Ved meget sjælden hepatoerytropoietisk porfyri ligner laboratorieværdierne for porphyrinmetabolismeforstyrrelser dem, der observeres ved porphyria cutanea tarda, men der er en stigning i niveauet af protoporphyrin i erytrocytter. Årsagen til porphyrinmetabolismeforstyrrelsen er endnu ikke fastslået. EN Edler et al. (1981) fandt et fald i aktiviteten af uroporphyrinogendecarboxylase og foreslog, at patienter med hepatoerytropoietisk porfyri er homozygot for det gen, der forårsager porphyria cutanea tarda, i den heterozygote tilstand. Klinisk manifesterer det sig ved lysfølsomhed i den tidlige barndom, blærende udslæt, ardannelse med lemlæstelser, hypertrichose og scderodermaformændringer samt vedvarende dyskromi. Leverskader og anæmi observeres ofte.

Hudens patomorfologi ved alle typer porfyri er karakteriseret ved forekomsten af subepidermale blærer. Infiltratet under blæren består hovedsageligt af dårligt differentierede fibroblaster. I dermis er der hyaline aflejringer, der ligner dem i kolloid milium. Ved medfødt erytropoietisk porfyri detekteres Gunthers hyalin i den øvre del af dermis og fortykkede kapillærvægge, og ved erytropoietisk protoporfyri - omkring kapillærerne i den øvre tredjedel af dermis. Histokemisk detekteres ved sen kutan porfyri PAS-positive diastase-resistente stoffer i blodkarvæggene, og immunoglobuliner, primært IgG, detekteres ved immunofluorescensmetoden. Elektronmikroskopi afslørede reduplikation af karrenes basalmembran og tilstedeværelsen af masser af delikat fibrillær substans omkring dem. Baseret på dette kom forfatterne til den konklusion, at de primære ændringer i sen kutan porfyri udvikler sig i kapillærkarrene i dermale papiller. Ud over leverskader forårsaget af eksogene stoffer spiller immunsystemforstyrrelser en rolle i histogenesen af sen kutan porfyri.

Hudforandringer på grund af metaboliske forstyrrelser i aminosyrer observeres ved pellagra, ochronose (alkaptonuri), phenylketonuri og hypertyrosinazæmi.

Pellagra udvikler sig som følge af mangel på nikotinsyre og dens forstadie, aminosyren tryptofan, af endogen eller eksogen oprindelse (langvarig sult eller dårlig ernæring med for meget kulhydratindtag, kroniske mave-tarmsygdomme, langvarig brug af lægemidler, især antagonister af vitamin PP og B6). Pellagra manifesterer sig som et syndrom karakteriseret ved dermatitis, diarré, demens. Hudforandringer er normalt det tidligste symptom, mave-tarmlidelser og psykiske lidelser optræder ved et mere alvorligt sygdomsforløb. Hudforandringer er mest udtalte på udsatte dele af kroppen. Bagsiden af hænderne, håndleddene, underarme, ansigtet og nakkeregionen er primært påvirket, hvor der opstår skarpt begrænset erytem, nogle gange dannes der blærer, senere bliver huden tykkere, tykkere og pigmenteret.

Pellagroide fænomener observeres hos patienter med Hartnup syndrom, som er en genetisk bestemt lidelse i tryptofanmetabolismen, der nedarves autosomalt recessivt. Ud over hudforandringer observeres aminoaciduri, stomatitis, glossitis, diarré, cerebellar ataksi og, mindre almindeligt, øjenpatologi (nystagmus, diplopi osv.) samt psykiske lidelser.

Patomorfologi. I friske læsioner er der et inflammatorisk infiltrat i den øvre del af dermis, nogle gange ledsaget af forekomsten af subepidermale blærer. I langvarige læsioner observeres moderat akantose, hyperkeratose og fokal parakeratose. Mængden af melanin i epidermiscellerne er forhøjet. I nogle tilfælde kan hyalinose og fibrose i den dybe dermis observeres. I den sidste fase af processen svækkes hyperkeratose og hyperpigmentering, epidermis atrofieres, og fibrose udvikles i dermis.

Ochronose (alkaptonuri) nedarves autosomalt recessivt og udvikles som følge af en defekt i homogentisinsyreoxidase, hvilket forårsager ophobning af sidstnævntes metabolitter i forskellige organer og væv (ledbrusk, ører, næse, ledbånd, sener, senehinde). Klinisk observeres hyperpigmentering, mest udtalt i ansigtet, i armhulerne og senehinden, samt progressiv skade primært på store led og rygsøjlen.

Patomorfologi. Store ekstracellulære aflejringer af gulbrunt pigment findes i dermis, såvel som i makrofager, endotelocytter, basalmembran og svedkirtler. Signifikante ændringer i kollagenfibre observeres som følge af hæmning af lysyloxidase af homogentisinsyre.

Phenylketonuri skyldes utilstrækkelig aktivitet af phenylalanin-4-hydroxylase, som blokerer omdannelsen af phenylalanin til tyrosin; de vigtigste ændringer er et fald i pigmentering af hud, hår og iris. Der kan være eksem- og senehindelignende forandringer, atypisk dermatitis. Den mest alvorlige manifestation af sygdommen er mental retardering. Histologiske forandringer i huden svarer til kliniske forandringer.

Tyrosinæmi type II (Richner-Hanhart syndrom) nedarves autosomalt recessivt. Sygdommen er forårsaget af en mangel på hepatisk tyrosinaminotransferase. De vigtigste symptomer er palmoplantare, overfladiske, begrænsede keratoser, keratitis og undertiden mental retardering. W. Zaeski et al. (1973) observerede begrænset epidermolytisk hyperkeratose.

Proteinogene pigmenter omfatter melanin, adrenochrom og enterochromaffin cellepigment. Det mest almindelige pigment, især i huden, er melanin. Det dannes fra tyrosin af tyrosinase. Melanin syntetiseres i melanocytter i huden, nethinden, hårsækkene og pia mater. Forstyrrelse af melanogenesen fører til overdreven dannelse af melanin eller til et betydeligt fald i dets indhold eller dets fuldstændige forsvinden - depigmentering.

Lipidogene pigmenter (lipopigmenter) er en gruppe af fedt-proteinpigmenter. De omfatter lipofuscin, hæmofusiin, ceroid og lipokromer. Men fordi alle disse pigmenter har de samme fysiske og kemiske egenskaber, betragtes de som varianter af ét pigment - lipofuscin.

Lipofuscin er et glykoprotein, hvor fedtstoffer, nemlig fosfolipider, dominerer. Elektronmikroskopi viste, at lipofuscin består af elektronpartikelgranuler omgivet af en trekonturmembran, der indeholder myelinlignende strukturer og ferritinmolekyler. Lipofuscin syntetiseres i cellen nær kernen, hvor primære granuler af propigmentet dannes, som derefter kommer ind i Golgi-kompleksområdet. Disse granuler bevæger sig til de perifere dele af cellecytoplasmaet og absorberes af lysosomer, hvor modent lipofuscin dannes. Lipofuscin i huden optræder oftest med aldring: det detekteres i fibroblaster, makrofager, kar, nerveformationer og næsten alle epidermale celler.

I fibroblaster har lipofuscin en unik struktur. Det består af tætte granuler og fedtdråber, mellem hvilke smalle rørformede formationer kan ses, muligvis repræsenterende cisterner i det endoplasmatiske reticulum. Deres form og størrelse er variabel, og deres antal stiger med alderen. Nogle forfattere forbinder dannelsen af lipofuscin-granuler med lysosomers deltagelse i denne proces. Lipofuscin akkumuleres i celler under alvorlig udmattelse af kroppen (kakeksi) i alderdommen (erhvervet lipofuscinose).

Arvelige lipofuscinoser omfatter neuronale lipofuscinoser - tesaurismoser.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]