Etomidat

Dette ethomidat er et carboxyleret imidazolderivat. Den består af to isomerer, men kun 11 (+) - isomeren er et aktivt stof. Som midazolam, der indeholder en imidazolring, gennemgår præparaterne intramolekylær omlejring ved fysiologisk pH, hvilket resulterer i, at ringen er lukket, og molekylet opnår fedtopløselighed. På grund af uopløseligheden i vand og ustabiliteten i den neutrale opløsning frigives lægemidlet hovedsageligt som en 2% opløsning indeholdende 35% volumen propylenglycol. I modsætning til thiopentalnatrium er etomidat kemisk kompatibelt med muskelafslappende midler, lidokain, vasoaktive lægemidler.

Etomidat: et sted i terapi

Introduceret i klinisk praksis i 1972, blev etomidat hurtigt populært blandt anæstesiologer på grund af dets gunstige farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber. Senere førte hyppige bivirkninger til en begrænsning af brugen heraf. I de senere år har der imidlertid været en gennemgang af fordel / bivirkningsforholdet, og dette anvendes igen i klinikken fordi:

• Etomidat forårsager en hurtig søvnforstyrrelse og påvirker minimalt hæmodynamik
• sandsynligheden og sværhedsgraden af bivirkninger var overdrevet
• en rationel kombination med andre lægemidler neutraliserer sine bivirkninger;
• Udseendet af et nyt opløsningsmiddel (fedtemulsion) tillades at reducere forekomsten af bivirkninger.

I øjeblikket anvendes den hovedsagelig til behovet for hurtig sekventiel induktion og intubation hos patienter med kardiovaskulær patologi, reaktive respiratoriske sygdomme, intrakranial hypertension.

Tidligere blev dette etimidat også brugt på stadiet af opretholdelse af anæstesi. På grund af bivirkninger til dette formål er den kun brugt til kortvarige indgreb og diagnostiske procedurer, hvor opvågningshastigheden er særlig vigtig. Hastigheden for genopretning af psykomotoriske funktioner nærmer sig metohexital. Varigheden af søvn efter en enkelt induktion er lineært dosisafhængig - hver 0,1 mg / kg injicerede lægemidler giver ca. 100 sekunders søvn. Selv om der ikke findes noget konklusivt bevis for de anti-iskæmiske egenskaber af etomidat, anvendes det meget i neurokirurgiske vaskulære indgreb. Samtidig tages også dets evne til at reducere øget intrakranielt tryk i betragtning. Hos patienter med traumer forbundet med alkohol og / eller stofbrug, forårsager etomidat ikke depression af hæmodynamik og komplicerer ikke postoperativ vurdering af mental status. Hvis det anvendes under elektrokonvulsiv terapi, kan anfald være mere forlænget end efter indgivelse af andre hypnotika.

Sedationen ved kontinuerlig infusion af etomidat er nu begrænset til en tidsramme. Kort sigtning foretrækkes hos hjertepasienter med hæmodynamisk ustabilitet.

Dette etimidat er uønsket til opretholdelse af anæstesi og langvarig sedation.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indflydelse på centralnervesystemet

Etomidat har en hypnotisk virkning, som er seks gange stærkere end den af methohexital og 25 gange den af thiopentalnatrium. Analgetisk aktivitet, det gør han ikke. Efter intravenøs injektion af en induktionsdosis af LS kommer der hurtigt til at sove (for en cykel i underarmen - hjernen).

Virkninger på cerebral blodgennemstrømning

Etomidat har en vasokonstriktiv effekt på hjernens kar og reducerer MK (ca. 30%) og PMOA (med 45%). Indledningsvist reduceres det øgede intrakraniale tryk signifikant (til 50% efter administration af store doser), nærmer sig normal og forbliver så efter intubation. BP ændres ikke, så CPU'en ændrer sig ikke eller øges. Reaktionen af blodkar til niveauet af carbondioxid bevares. Induktionsdosis af etomidat reducerer intraokulært tryk (ved 30-60%) i perioden med hypnotisk virkning af lægemidler.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Indflydelse på hjerte-kar-systemet

Den minimal effekt af etomidat på blodcirkulationen er den største fordel i forhold til andre induktionsmedier. Hovedparametrene for hæmodynamik forbliver uændrede, når der anvendes konventionelle induktionsdoser (0,2-0,4 mg / kg) med noncardiac kirurgiske indgreb hos hjertepasienter. Med indførelsen af store doser og hos patienter med iskæmisk hjertesygdom er hæmynynamiske ændringer minimal. Blodtrykket kan falde med 15% på grund af et fald i OPSS. Virkninger på funktionen af kontraktilitet og ledningsevne er ubetydelige. Hos patienter med mitral- eller aortaklappelæsioner falder blodtrykket med ca. 20%, og takykardi kan forekomme. Hos geriatriske patienter forårsager induktion med etomidat samt vedligeholdelsesinfusion en reduktion af blodgennemstrømningen og iltforbruget i myokardiet med 50%.

Stabiliteten af hæmodynamikken bestemmes dels af den svage stimulering af etimidat af det sympatiske nervesystem og baroreceptorer. På grund af manglen på smertestillende egenskaber i LS forhindres det sympatiske respons på laryngoskopi og intubation af luftrøret under induktion med etomidat.

Indflydelse på åndedrætssystemet

Effekten af etomidat på respiration er meget svagere end med barbiturater. Der er en kort (3-5 min) periode med hyperventilering på grund af tachypnea. Nogle gange observeres en kort periode af apnø, især med hurtig administration af stoffer. Dette øger lidt PaCO2, men PaO2 ændres ikke. Sandsynligheden for apnø øges signifikant efter præmedicinering og med co-induktion.

Virkninger på mavetarmkanalen og nyrerne

Dette etimidat påvirker ikke funktionen af lever og nyrer selv efter gentagen administration.

[17], [18], [19], [20]

Virkning på det endokrine respons

De data, der fremkom i 1980'erne om evnen af etomidat til at inhibere syntesen af steroider, tjente som hovedårsagen til skepsis vedrørende brugen af dette lægemiddel. Men nyere sammenlignende undersøgelser har ført til den konklusion, at:

• efter induktion med etomidat er adrenokortisk undertrykkelse et relativt kortfristet fænomen;
• Der er ikke noget konklusivt tegn på et negativt klinisk resultat forbundet med induktionen af etomidat;
• Etomidat er sikkert til brug i store traumatiske operationer med hensyn til forekomsten af infektiøse komplikationer, myokardieinfarkt, hæmodynamiske lidelser.

[21], [22]

Effekt på neuromuskulær transmission

Der er tegn på effekten af etomidat på den neuromuskulære blok forårsaget af nondepolariserende muskelafslappende midler.

Især falder effekten af pancuronium, og rocuronium - er forbedret.

[23], [24], [25], [26], [27]

Farmakokinetik

Etomidat indgives kun i / in, hvorefter det hurtigt fordeles i kroppen, bundet 75% til plasmaproteiner. Fedtopløseligheden af lægemidler er moderat, ved en fysiologisk pH-værdi af blodet af lægemidlet har en lav ioniseringsgrad. Distributionsvolumenet i ligevægtstilstanden er stor og varierer fra 2,5 til 4,5 l / kg. Etomidats kinetik beskrives bedre af en tre-sektorsmodel. Den indledende fordeling fase T1 / 2 er lig med ca. 2,7 minutter, omfordelingsmekanismer fase - 29 minutter, og i eliminationsfasen -. 2,9-3,5 h Metabolisme etomidat foregår i leveren, primært esterase hydrolyse til den tilsvarende carboxylsyre ( den vigtigste inaktive metabolitten) såvel som ved N-dealkylering. Hypotermi og nedsat hepatisk blodgennemstrømning kan kraftigt sænke metomidatets metabolisme.

På grund af den intensive metabolisme er leverklarationen ret høj (18-25 ml / min / kg). Den samlede clearance af etomidat er ca. 5 gange højere end den for natriumthiopenton. Ca. 2-3% af stofferne udskilles uændret af nyrerne, resten metaboliseres i urinen (85%) og galde (10-13%).

Hypoproteinæmi kan forårsage en forøgelse af den frie fraktion af etomidat i blodet og øge den farmakologiske effekt. Med levercirrhose fordobles Vdss, men klargøringen ændres ikke, så T1 / 2beta øges cirka to gange. Med alderen reduceres fordelingsvolumenet og clearance af etomidat. Den vigtigste mekanisme til hurtig ophør af den hypnotiske virkning af etomidat er dens omfordeling til andre, mindre perfusionerede væv. Derfor har leverdysfunktion ikke en signifikant effekt på effektens varighed. Kumulation af lægemidler er ubetydelig. Intensiv metabolisme i kombination med de allerede nævnte funktioner af etomidat giver dig mulighed for at injicere medicinen med gentagne doser eller langvarig infusion.

Electroencephalographic billede

EEG i anæstesi med etomidat ligner virkningen af barbiturater. Den oprindelige stigning i amplitude af alfa bølger erstattes af gamma-bølge aktivitet. Yderligere uddybning af anæstesi ledsages af det periodiske udseende af undertrykkende udbrud. I modsætning til thiopentalnatrium registreres ikke B-bølger. Dette etomidat forårsager en dosisafhængig stigning i latens og et fald i amplitude af tidlige kortikale reaktioner på auditiv impulser. Amplitude og latens for SSEP øges, hvilket øger pålideligheden af deres overvågning. Sent hjernestamrespons ændrer sig ikke. Amplituden af MWP mindskes i mindre grad end ved anvendelse af propofol.

Dette etomidat forårsager en stigning i konvulsiv aktivitet i det epileptiske fokus og kan fremkalde epileptiske anfald. Dette bruges til topografisk forfining af websteder, der er underlagt operationel fjernelse. Højfrekvensen af myokloniske bevægelser ved anvendelse af etomidat er ikke forbundet med epileptiformlignende aktivitet. Det antages, at årsagen kan være en ubalance i inhiberings- og excitationsprocesserne i den thalamokortiske interaktion, eliminering af den undertrykkende virkning af dybe subkortiske strukturer på ekstrapyramidal motoraktivitet.

Dette etomidat reducerer også frigivelsen af glutamat og dopamin i den iskæmiske zone. Aktivering af NMDA-receptorer er impliceret i iskæmisk hjerneskade.

[28], [29]

Interaktion

Manglen på smertestillende effekt i etomidata bestemmer behovet for fælles brug med andre lægemidler, primært med opioider. Opioider neutraliserer nogle af de uønskede virkninger af etomidat (smerte ved administration, myoklonien), men fentanylderivater sætter elimineringen af etomidat langsomt. OBD'er bidrager også til at reducere sandsynligheden for myoclonus og, i modsætning til opioider, ikke øger risikoen for POND. Det er muligt at intensivere virkningerne af antihypertensive stoffer, når de kombineres med etomidat.

Kombineret anvendelse af etomidat med ketamin ved titrering af doser reducerer udsving i blodtryk, hjertefrekvens og koronar perfusionstryk hos patienter med iskæmisk hjertesygdom. Deling med andre intravenøse eller inhalationsanæstetika, opioider, antipsykotika, beroligende midler ændrer de tidsmæssige egenskaber ved genopretning opad. På baggrund af alkoholindtagelse forstærkes virkningen af etomidat.

Særlige reaktioner

Smerter ved indgivelse

Smerter påvirker 40-80% af patienterne med administration af ethomidat, opløst i propylenglycol (sammenlignelig med diazepam). Efter 48-72 timer kan overfladetromboflebitis udvikle sig. Som med andre beroligende hypnotiske lægemidler (diazepam, propofol) falder sandsynligheden for smerte ved anvendelse af større vener og foreløbig administration af små doser af lidokain (20-40 mg) eller opioider. Tilfældig intraarteriel administration af etomidat ledsages ikke af lokale eller vaskulære læsioner.

Tegn på ophidselse og myoklonus

Anvendelsen af etomidat ledsages af udseendet af muskelbevægelser under induktion af anæstesi, hvis frekvens varierer meget (fra 0 til 70%). Forekomsten af myoclonium forebygges effektivt ved præmedicinering, herunder en DB eller opioider (herunder tramadol). Premedicinering reducerer også sandsynligheden for psykomotorisk agitation og postoperativ delirium, som forekommer hyppigere (op til 80%), når der anvendes etomidat, end efter administration af andre hypnotika, der betragtes som in / in. Hyppigheden af myoklonier, smerte ved administration og tromboflebit falder med infusionsteknikken for administration af etomidat. Hoste og hiccough observeres hos ca. 0-10% af patienterne.

Ved administration af propofol forekommer myoklonus mindre hyppigt end ved administration af etomidat eller metohexital, men oftere end efter thiopentalnatrium. De observeres kortvarigt på tidspunktet for induktion af anæstesi eller samtidig med anæstesi på baggrund af selvstændig respiration. Excitation er sjælden.

Inhibering af respiration

Etomidat forårsager sjældent apnø og hæmmer lidt ventilation og gasudveksling.

Apnø med brug af natriumoxybat opstår, når stadiet i kirurgisk søvn (dosis af lægemidlet er 250-300 mg / kg). På grund af forsinket opvågning efter kortvarige indgreb bliver det nødvendigt at opretholde luftvejens patency og hjælpeventilation.

Hemodynamiske ændringer

Etomidat påvirker lidt parametrene for hæmodynamik.

Allergiske reaktioner

Ved anvendelse af etomidata forekommer allergiske reaktioner sjældent og er begrænset til hududslæt. Lægemidlet forårsager ikke histaminfrigivelse i enten sunde eller patienter med reaktive respiratoriske sygdomme. Hyppigheden af forekomst af hoste og hikke er sammenlignelig med den for induktion af metohexital.

[30], [31]

Postoperativ kvalme og opkast syndrom

Traditionelt blev etomidat betragtet som et lægemiddel, der ofte forårsager POND-syndrom. Ifølge tidligere undersøgelser var forekomsten af dette syndrom 30-40%, hvilket er dobbelt så stort som efter anvendelse af barbiturater. Deling med opioider øgede kun sandsynligheden for POT. Nylige undersøgelser har imidlertid stillet spørgsmålstegn ved etomidatets høje emetogenicitet.

Reaktion af opvågnen

I anæstesi med etomidata opstår opvågnen hurtigst, med en klar orientering, en klar genopretning af bevidsthed og mentale funktioner. I sjældne tilfælde er excitation, neurologiske og psykiske lidelser, asteni mulige.

Andre effekter

Kontinuerlig infusion af høje doser kan føre til etomidat hyperosmolær tilstand på grund propylenglycol opløsningsmiddel (PM lig 4640-4800 osmolaritet mOsm / l). Denne uønskede virkning reduceres væsentligt i den nye doseringsform etomidat (endnu ikke registreret på russisk), foretages på grundlag af mellemkædede triglycerider, hvorved PM nedsat osmolalitet til 390 mOsm / l.

Forsigtig

Det er nødvendigt at overveje følgende faktorer:

• alder. Med alderen kan varigheden af etimidatet øges lidt. Hos børn og ældre patienter bør induktionsdosis af etomidat ikke overstige 0,2 mg / kg;
• interventionens varighed Ved langvarig brug af etomidatundertrykkelse af steroidogenese i binyrerne er hypotension, elektrolyt ubalance og oliguri muligt.
• samtidige hjerte-kar-sygdomme. Hos patienter med hypovolemi og ved administration af store induktionsdoser af etomidat (0,45 mg / kg) kan blodtrykket falde betydeligt og ledsages af et fald i CB. At udføre kardioversion etomidat foretrækkes ud fra synspunktet af hæmodynamisk stabilitet, men kan komplicere evaluering af elektrokardiogram (EKG), når en myoclonus;
• Samtidige sygdomme i åndedrætssystemet har ingen signifikant effekt på dosisregimen for etomidat;
• samtidig leversygdom. Ved cirrhose øges mængden af fordeling af etomidat, og klaringen ændres ikke, så dens T1 / 2 kan øges betydeligt.
• sygdomme ledsaget af hypoalbuminæmi, er årsagen til øgede virkninger af etomidat. GHB kan indirekte forbedre diurese;
• data om sikkerheden af etomidata til fosteret er fraværende. Enkeltreferencer angiver dets kontraindikationer til brug under graviditet og amning. For smertestillende smerter er dets anvendelse upraktisk på grund af mangel på smertestillende aktivitet;
• intrakraniel patologi. Der bør udvises forsigtighed for at anvende etomidat hos patienter med et konvulsivt syndroms historie;
• anæstesi på ambulant basis. På trods af de fremragende farmakokinetiske egenskaber er den udbredte anvendelse af etomidat i polykliniske tilstande begrænset af højfrekvensen af excitationsreaktioner. Fælles brug af opioider og DB forlænger genopretningstiden. Dette fratager etomidatfordele ved brug af det på hospitaler en dag;

[32], [33]