Esperal

Esperal, et alkoholaversivt eller alkoholsensibiliserende middel, forårsager en akut toksisk fysisk reaktion, når det blandes med alkohol. Løbende forskning og kliniske resultater har klarlagt lægemidlets virkningsmekanisme og fastslået dets sikre og effektive anvendelse i behandlingen af alkoholmisbrug hos visse patientgrupper.[ 1 ]

Disulfiram var det første lægemiddel, der blev godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) til behandling af kronisk alkoholafhængighed. I sin rene form er disulfiram et hvidt til off-white pulver, lugt- og smagsløst, opløseligt i vand og alkohol.

Patientuddannelse

Patienter bør gives detaljeret information om Esperal. Brug af dette lægemiddel bør omfatte løbende overvågning, behandling og rådgivning. Når Esperal anvendes uden passende patientuddannelse, motivation og støttende intervention, er det usandsynligt, at det har mere end en kortvarig effekt på drikkevaner, især hos patienter med dårlig overholdelse af behandlingen, mere alvorlige former for alkoholafhængighed eller begge dele.

Ud over at give patienterne den generelle uddannelse, der er beskrevet i kapitel 6, bør sundhedspersonale informere patienterne om følgende nøglepunkter vedrørende Esperal-behandling:

• Fordele og begrænsninger ved dette lægemiddel
• Hvad man kan forvente af Esperal og normal tid til fuld effekt
• Alle detaljer om disulfiram-alkohol-reaktionen
• Stærke advarsler vedrørende indtagelse af alkoholholdige drikkevarer under indtagelse af stoffet.
• Advarsler om brug af alkohol i forklædte former, såsom i saucer, eddike, hostevæsker, aftershave-lotioner eller salver.
• Vigtigheden af løbende rådgivning og deltagelse i en 12-trins- eller selvhjælpsgruppe under Esperal-terapi
• Vigtigheden af at informere konsulenten og den ordinerende læge i tilfælde af en fejl eller tilbagefald
• Vigtigheden af at fortælle læger eller tandlæger, at patienten tager denne medicin, når han eller hun er planlagt til operation, herunder tandkirurgi.
• Vigtigheden af at have et sikkerhedskort, der angiver, at patienten tager Esperal, symptomerne på mulige disulfiram-alkohol-reaktioner, og den læge eller det hospital, der skal kontaktes i en nødsituation.
• Rapporter straks symptomer på potentiel neurologisk skade til din læge.
• Rapportér straks eventuelle symptomer på mulig leverskade til din læge.
• Klinikere rådes til at dokumentere, at patienten har modtaget og forstået ovenstående information, og til at indhente patientens informerede skriftlige samtykke til behandling, før de ordinerer Esperal.

Indikationer Esperal

Disulfiram er et af tre lægemidler, der er godkendt af FDA til behandling af alkoholafhængighed. Det er en andenlinjemulighed ( acamprosat og naltrexon er førstelinjemidler) hos patienter med tilstrækkelig lægelig supervision. Esperal er sikkert og effektivt i den overvågede korttids- og langtidsbehandling af personer, der er afhængige af alkohol, men som er motiverede til at stoppe med at drikke. Der forskes i behandling af patienter med komorbid alkoholafhængighed med PTSD, alkohol- og kokainafhængighed samt kokainafhængighed alene. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Nyere studier af Esperal som proteasomhæmmer og DNA-demethyleringsmiddel viser lovende nye potentielle terapeutiske anvendelser i maligniteter og svampeinfektioner. Esperal kan spille en primær eller supplerende rolle i behandlingen af lægemiddelresistente svampeinfektioner (især candidiasis) og maligniteter ved at hæmme ABC-transportproteinet, der er ansvarligt for resistens. Derudover viser data, at disulfiram-metabolitter inducerer p53, hvilket medierer apoptose og celledød. Forskning i disulfirams rolle som et anticancermiddel er i gang.

Udgivelsesformular

Hætteglas med 20 stk., 1 hætteglas i en pappakke. Polypropylen-hætteglas med 20 tabletter à 500 mg.

Farmakodynamik

I maven omdannes disulfiram til den aktive metabolit diethyldithiocarbamat. I blodet omdannes det til diethyldithiocarbaminsyre (DDC), som nedbrydes til dannelse af diethylamin og kulstofdisulfid. DDC gennemgår fase II-metabolisme til dannelse af sulfoxid- og sulfonmetabolitter. Disse S-oxiderede forbindelser er de potente aktive metabolitter, der udøver Esperals virkning. [ 5 ], [ 6 ]

Alkoholafhængighed

Disulfiram hæmmer irreversibelt aldehyddehydrogenase (ALDH1A1) ved at konkurrere med nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) ved cysteinresten i enzymets aktive sted. ALDH1A1 er et leverenzym i den primære oxidative vej i alkoholmetabolismen, der omdanner ethanol til acetaldehyd. Ved terapeutiske doser af Esperal øger alkoholforbrug serumacetaldehydniveauerne, hvilket forårsager svedtendens, hjertebanken, rødmen, kvalme, svimmelhed, hypotension og takykardi. Denne konstellation af symptomer er kendt som disulfiram-alkohol-reaktionen og modvirker alkoholforbrug. Reaktionen er proportional med dosis af lægemidlet og alkoholen. Esperal er således ikke et anti-craving-lægemiddel og modulerer ikke den neurobiologiske mekanisme for afhængighed.

Kokainafhængighed

Esperal hæmmer også dopamin beta-hydroxylase (DBH), det enzym, der omdanner dopamin til noradrenalin, hvilket forårsager dopaminophobning. Forhøjede dopaminniveauer korrigerer det underliggende underskud hos kokainafhængige patienter. Nylige undersøgelser har vist en reduktion i hyppigheden og mængden af kokainbrug hos patienter behandlet med Esperal.

I modsætning til andre lægemidler, der er godkendt til behandling af alkoholafhængighed, påvirker Esperal ikke direkte opiat-, gamma-aminosmørsyre- eller glutamatreceptorer i hjernen. Det har dog nogle virkninger på centralnervesystemet ved at hæmme enzymet dopamin β-hydroxylase og påvirke den serotonerge funktion. Det er fortsat uklart, om Esperal direkte reducerer lysten til at drikke. Lægemidlet forstyrrer dog definitivt alkoholmetabolismen og forårsager en alvorlig reaktion, når patienter blander Esperal og alkohol. Det menes, at patientens bevidsthed om en mulig alvorlig reaktion på alkoholforbrug øger patientens motivation til at afholde sig. Nogle eksperter (f.eks. Schuckit, 2006) sætter spørgsmålstegn ved lægemidlets effektivitet, fordi tiden mellem alkoholindtag og reaktionen kan være så lang som 30 minutter, og reaktionens intensitet er uforudsigelig.

Effekt på alkoholoxidation

Normalt omdanner enzymet alkoholdehydrogenase i leveren og hjernen alkohol til acetaldehyd. Enzymet aldehyddehydrogenase (ALDH), også i leveren og hjernen, oxiderer biproduktet acetaldehyd til eddikesyre. Esperal blokerer denne oxidation ved at hæmme ALDH, hvilket får acetaldehydniveauet i blodet til at stige hurtigt, når der indtages alkohol. Resultatet kaldes disulfiram-alkohol-reaktionen, og den kan øge acetaldehydniveauet i blodet 5-10 gange sammenlignet med uden Esperal. Lægemidlet påvirker ikke den hastighed, hvormed alkohol elimineres fra kroppen.

Disulfiram-alkohol-reaktion

Disulfiram-alkohol-reaktionen begynder normalt omkring 10-30 minutter efter indtagelse af alkohol. Bivirkningerne varierer fra moderate til svære (bilag 3-2). Intensiteten afhænger af patientens individuelle karakteristika. Reaktionen er normalt proportional med mængden af Esperal og alkohol, der indtages. Milde bivirkninger kan forekomme ved blodalkoholkoncentrationer på 5 til 10 mg/100 ml. Ved 50 mg/100 ml er bivirkningerne normalt fuldt udviklede. Når koncentrationen når 125-150 mg/100 ml, kan der forekomme bevidsthedstab. Selvom disulfiram-alkohol-reaktioner kan være livstruende, har de reducerede doser og den omhyggelige lægeundersøgelse af patienter, der nu er almindelig praksis, gjort dette udfald ekstremt sjældent.

Tidlige forskere mente, at patienter skulle opleve mindst én kontrolleret disulfiram-alkohol-reaktion for at forstå dens virkninger. Praksissen med bevidst at fremkalde en reaktion ved at administrere store doser Esperal i kombination med en "alkoholbelastning" er opgivet. For de fleste patienter er en klar og overbevisende beskrivelse af reaktionen tilstrækkelig.

Mulige virkninger af disulfiram-alkohol-reaktion.

Berørt kropsdel	Moderat	Svær form
Kroppens hud	Sved og hedeture, især i den øvre del af brystet og ansigtet.	Ingen
Åndedrætssystemet	Hyperventilation Vejrtrækningsbesvær/åndenød	Respirationsdepression
Hoved, hals, strube	Acetaldehydlugt fra åndedrættet, sløret syn, dunkende fornemmelse i hoved og nakke, tørst	Ingen
Mave, fordøjelsessystem	Kvalme/opkastning	Ingen
Bryst, hjerte, kredsløbssystem	Brystsmerter/hjertebanken Hypotension Takykardi	Kardiovaskulært kollaps Arytmi Myokardieinfarkt (hos personer med præeksisterende koronararteriesygdom) Akut hjertesvigt (hos personer med præeksisterende myokardiel dysfunktion)
Hjerne / nervesystem	Svimmelhed Besvimelse Markant rastløshed Forvirring	Krampeanfald hos det ubevidste
En anden	Svaghed	Død

Tidlige forskere mente, at patienter skulle opleve mindst én kontrolleret disulfiram-alkohol-reaktion for at forstå dens virkninger. Praksissen med bevidst at fremkalde en reaktion ved at administrere store doser Esperal i kombination med en "alkoholbelastning" er opgivet. For de fleste patienter er en klar og overbevisende beskrivelse af reaktionen tilstrækkelig.

Farmakokinetik

Omkring 80-95 procent af Esperal taget oralt absorberes fra mave-tarmkanalen og fordeles hurtigt i væv og organer. Det metaboliseres derefter til forskellige blandede disulfider. Den uabsorberede fraktion udskilles fra kroppen. Disulfiram er irreversibelt bundet til ALDH. Det kan tage op til 2 uger for kroppen at syntetisere nok ubundet enzym til at metabolisere alkohol tilstrækkeligt. Derfor kan alkoholindtag forårsage ubehagelige symptomer i 2 uger efter, at patienten har taget den sidste dosis Esperal.

Dosering og indgivelse

Læger bør ikke ordinere Esperal, før følgende trin er taget:

• Fortæl patienten om Esperal og indhent informeret samtykke.
• Vent, indtil patienten har afholdt sig fra alkohol i mindst 12 timer, og/eller alkoholniveauet i åndedrættet eller blodet er nul.
• Udfør en fysisk undersøgelse, grundlæggende lever- og nyrefunktionstest og en graviditetstest for kvinder. Udfør et elektrokardiogram, hvis det er klinisk indiceret (f.eks. ved tidligere hjertesygdom).
• Udfyld en medicinsk og psykiatrisk anamnese. Bestem allergier over for disulfiram eller andre lægemidler; receptpligtig og håndkøbsmedicin, herunder vitaminer; historie med hjerte-kar-sygdomme, diabetes, sygdom i skjoldbruskkirtlen, anfaldsforstyrrelser, lidelser i centralnervesystemet eller nyre- eller leversygdom; og, for kvinder, reproduktiv status, herunder nuværende graviditet eller planer om at blive gravid eller amme.

Dosering

Esperal er kun tilgængelig til oral anvendelse. Tabletterne fås i 500 mg form. Tabletterne kan knuses og blandes med væsker (vand, kaffe, mælk, frugtjuice) og bør tages én gang dagligt. Lægemidlet bør ikke påbegyndes, før patienten har afholdt sig fra alkohol i mindst 12 timer. Patienter bør undgå alkohol og alkoholholdige produkter i mindst 14 dage efter ophør med Esperal, da der har været rapporter om disulfiram-alkoholreaktioner i op til 2 uger efter ophør med Esperal. Der er ingen fordel ved at øge dosis af Esperal til mere end 500 mg/dag.

Indledende dosis	250 mg/dag i 1 morgen- eller aftendosis i 1-2 uger.
Gennemsnitlig vedligeholdelsesdosis	250 mg/dag
Doseringsområde	125–500 mg/dag
Maksimal dosis	500 mg/dag

Yderligere doseringsoplysninger omfatter følgende:

• Patienter, der oplever sedation med Esperal, skal instrueres i at tage det ved sengetid. Hvis sedationen i dagtimerne fortsætter, skal dosis reduceres.
• Hvis patienten kan drikke alkohol uden problemer, mens vedkommende tager standardstartdosis (hvilket er sjældent), skal dosis øges (dosis kan øges til 500 mg/dag under omhyggelig overvågning). Overskrid aldrig 500 mg/dag.
• Instruer patienter, der glemmer en dosis, i at tage den, så snart de husker det. Hvis det næsten er tid til den næste dosis, bør de dog springe den glemte dosis over.
• Fortæl patienterne, at de aldrig må tage en dobbelt dosis Esperal.

Behandlingskontrol

Der er stærk evidens for, at overvåget administration er afgørende for overholdelse af Esperal-behandling (f.eks. Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; gennemgået af Fuller & Gordis, 2004 ). Selvom det ikke er absolut nødvendigt, foretrækkes overvåget administration af en farmaceut, sundhedsperson eller et familiemedlem som en central del af behandlingsplanen.

Tabellen viser de anbefalede laboratorietestregimer for Esperal-behandling. Generelt kræver leverfunktionen konstant overvågning på grund af den lejlighedsvise sammenhæng mellem Esperal og leverskade. I modsætning til alkoholinduceret leverskade, som typisk viser et højt forhold mellem aspartataminotransferase og alaninaminotransferase, viser disulfiram-induceret leverskade typisk tilsvarende og meget høje forhøjelser af begge enzymer ( Bjornsson, Nordlinder & Olsson, 2006 ). Gravide kvinder bør stoppe med at tage lægemidlet med det samme. Urintoksikologisk screening er ikke en ideel metode til at detektere alkoholforbrug, selvom det nogle gange kan detektere alkoholforbrug inden for få timer efter testen.

Laboratorieundersøgelser af Esperal-terapi

Interval / Periode	Testtype
Før påbegyndelse af Esperal-behandling for at bekræfte abstinens og bestemme baselineværdier efter stabilisering	Alkoholtest i åndedræt eller blod (hvis klinisk indikeret for at bekræfte afholdenhed) Leverfunktionstest: alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase, laktatdehydrogenase, bilirubin, totalprotein, albumin, protrombintid Fuldstændig blodtælling, rutinemæssige kemiske undersøgelser (hvis klinisk indikeret) Nyrefunktionstest: standard blodurinstofnitrogen (BUN), kreatinin Graviditetstest (kvinder i den fertile alder)
10-14 dage efter behandlingsstart, derefter månedligt (eller hyppigere) i de første 6 måneder af behandlingen; derefter hver 3. måned	Leverfunktionstests: alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltransferase, bilirubin.
Månedligt under terapien	Graviditetstest (kvinder i den fødedygtige alder)
Som klinisk indiceret under behandlingen	Nyrefunktionstest: BUN, kreatinin. Urintoksikologisk screening: udføres kun, hvis der er bekymring for urapporteret alkohol- eller stofmisbrug.

Behandlingsvarighed og seponering af Esperal

Langvarig brug af Esperal forårsager ikke tolerance. Daglig kontinuerlig dosering kan fortsættes, indtil patienten har etableret stabil langvarig alkoholafholdenhed. Afhængigt af patienten kan behandlingen med dette lægemiddel fortsætte i flere måneder eller år. Et 9-årigt studie med 180 patienter med kronisk alkoholafhængighed (Krampe et al., 2006) konkluderede, at den positive effekt af langvarig (12 til 20 måneder) overvåget behandling med lægemidlet var psykologisk snarere end farmakologisk, da placebo virkede lige så godt som Esperal. Undersøgelsen viste imidlertid, at sandsynligheden for, at en patient vil fortsætte med at afholde sig i flere år efter ophør af lægemiddelbehandling, er direkte relateret til varigheden af den overvågede behandling med Esperal eller placebo.

For nogle patienter, der har gennemført Esperal-behandling med succes, og som står over for forventede højrisikosituationer med tilbagefald, såsom sociale begivenheder eller rejser, kan det være passende at fortsætte behandlingen sammen med adfærdsinterventioner for at hjælpe dem med at håndtere højrisikosituationen og undgå tilbagefald.

Der er ingen abstinenser ved seponering af Esperal, men patienter bør advares om, at disulfiram-alkoholreaktioner kan forekomme inden for 2 uger efter seponering af lægemidlet.

Brug Esperal under graviditet

Selvom Esperal ikke er absolut kontraindiceret, bør det undgås, da risikoen for fosteret er ukendt. (Gravide patienter bør modtage adfærdsterapi, om nødvendigt på hospitalet.) Giv ikke Esperal til ammende mødre. Patienter bør stoppe med at amme, før de tager dette lægemiddel.

Kontraindikationer

Esperal er ikke en sikker mulighed for alle. Dette lægemiddel er absolut kontraindiceret hos patienter med betydelig koronararteriesygdom eller hjertesvigt. Tilfælde af hjertesvigt og død er forekommet hos patienter med alvorlig myokardiesygdom kort efter påbegyndt behandling med lægemidlet. Esperal er kontraindiceret ved psykose, da det kan forværre patientens psykose. Forsigtighed er nødvendig hos patienter med en historie med leversygdom, og lægen skal afveje risici og fordele. Patienter, der får metronidazol, paraldehyd, alkohol eller alkoholholdige produkter (saucer, hosteblandinger, eddike), bør ikke modtage dette lægemiddel og bør undervises på forhånd for at undgå en disulfiram-alkohol-reaktion. Giv aldrig lægemidlet til en patient med eller uden mistanke om alkoholindtagelse. Esperal kan være en terapeutisk mulighed med forsigtighed hos patienter med anfald, diabetes, skjoldbruskkirtelsygdom, traumatisk hjerneskade og nyresygdom på grund af muligheden for en utilsigtet disulfiram-alkohol-reaktion.

Disulfiram-advarsler

Patientens tilstand eller omstændigheder	Behandlingsanbefalinger
Historie om hjertesygdom, diabetes mellitus, hypothyroidisme, epilepsi, hjerneskade, kronisk eller akut nefritis, levercirrose eller leversvigt	Brug med forsigtighed. Der er intet bevis for, at patienter med præeksisterende leversygdom er mere tilbøjelige til alvorlig hepatotoksicitet fra Esperal-behandling.
Patienter med hepatitis C	Baseret på aktuelt tilgængelige data, hvis baseline-transaminaseniveauerne er normale eller kun moderat forhøjede (mindre end fem gange den øvre normalgrænse), skal leverfunktionen anvendes under nøje overvågning.
Børn og teenagere	Sikkerhed og effektivitet hos børn er ikke blevet fastslået. Én undersøgelse tyder på, at Esperal kan være sikkert og effektivt hos unge ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). Brug med forsigtighed.
Patienter, der får eller for nylig har fået metronidazol, paraldehyd, alkohol eller alkoholholdige produkter (f.eks. hostesaft, tonika); også patienter, der er udsat for ethylendibromid eller dets dampe (f.eks. i maling, fortynder, lak, shellak)	Brug ikke Esperal, før stofferne har forladt patientens krop.
Patienter, der bruger produkter, der indeholder alkohol i forklædte former (f.eks. eddike, saucer, aftershave-lotioner, salver)	Bed patienterne om at teste ethvert alkoholholdigt produkt, før de bruger det, ved at påføre det på et lille område af huden i 1-2 timer. Hvis der ikke er rødme, kløe eller bivirkninger, er produktet sikkert at bruge.
61 år og derover	Dosisreduktion kan være nødvendig.

Bivirkninger Esperal

Esperal har en acceptabel risikoprofil. Det er dog forbundet med mange bivirkninger og lægemiddelinteraktioner, herunder død. De mest almindelige og mindre alvorlige bivirkninger omfatter hovedpine, døsighed, træthed og dårlig ånde (eller metallisk smag). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dermatologiske, neurologiske, psykiatriske og kardiale hændelser er blevet rapporteret. Alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis, hepatotoksicitet, psykose, anfald, perifer neuropati og optisk neuritis. Dermatologiske bivirkninger er sjældne og omfatter eksfoliativ dermatitis, udslæt og kløe. Leversvigt kan udvikle sig efter mange måneders behandling. Tilfælde af fulminant leversvigt med dødelig udgang er blevet rapporteret på trods af seponering af lægemidlet (1 tilfælde pr. 30.000 behandlede patienter pr. år).

Psykiatriske bivirkninger er sjældne. Psykose, forvirringstilstande, mutisme, hovedrystelser, hukommelsessvækkelse og i sjældne tilfælde stupor er blevet rapporteret, og virkningerne er dosisrelaterede. Symptomerne forsvinder normalt ved seponering af lægemidlet og en kortvarig kur med antipsykotisk medicin. Psykose kan skyldes en interaktion mellem Esperal og cannabis. Negative neurologiske virkninger kan forekomme så tidligt som 10 dage efter debut. Axonal polyneuropati er en sjælden bivirkning. Nogle tilfælde af alvorlig sensorimotorisk polyneuropati, der involverer kranienerver, er blevet rapporteret inden for få uger efter påbegyndt Esperal med en dosis på 500 mg. Neuropati forekommer i 1 tilfælde pr. 1000 patienter, der tager Esperal pr. år.

Lægemiddelinteraktioner forekommer med forbindelser, der anvender cytokrom P450-enzymsystemet til oxidativ metabolisme. Denne interaktion kan forekomme med følgende lægemidler: amitriptylin, imipramin, phenytoin, chlordiazepoxid, diazepam, omeprazol og acetaminophen. Lægemiddelinteraktioner kan forekomme med andre lægemidler, der ikke er anført. Langsom eliminering af Esperal kan forårsage en disulfiram-alkoholreaktion inden for fjorten dage efter seponering.

Bivirkninger af Esperal og deres behandling

Optisk neuritis	Diagnostiseres normalt efter patienten klager over synshandicap. Stop med at tage medicinen og udfør en oftalmologisk undersøgelse.
Perifer neuritis, polyneuritis, perifer neuropati	Diagnostiseres normalt efter patienten klager over paræstesi (følelsesløshed eller prikken). Stop med at tage Esperal og observer patienten eller bestil en neurologisk undersøgelse.
Hepatitis, herunder kolestatisk og fulminant hepatitis, og leversvigt*	Når symptomer på leverdysfunktion opstår eller observeres, skal der laves en anamnese og en fysisk undersøgelse, og der skal foretages opfølgende leverfunktionstests. Hvis der opdages kliniske eller laboratoriemæssige tegn på leverdysfunktion, skal Esperal-behandlingen straks seponeres. Oprethold klinisk monitorering af symptomer og leverfunktion. Følg resultaterne, indtil symptomerne er bedring.
Psykose	Der er rapporteret om psykotiske reaktioner på Esperal, normalt forbundet med høj dosis af lægemidlet, associeret toksicitet over for andre lægemidler (f.eks. metronidazol, isoniazid) eller afmaskering af underliggende psykoser hos patienter, der oplever stress fra alkoholabstinenser. Hvis psykose diagnosticeres, og andre interagerende lægemidler er til stede, skal lægemidlet reduceres eller seponeres, og underliggende psykoser behandles som angivet.

* Alvorlig leverskade forårsaget af Esperal er sjælden, og dens nøjagtige ætiologi er ukendt.

Overdosis

I tilfælde af overdosis skal du kontakte din lokale giftinformationscentral. Der er ingen information om behandling af Esperal-overdosis og ingen modgift. Støttende behandling med supplerende ilt, hjertemonitorering og intravenøs væske kan være nødvendig. Hvis symptomerne er alvorlige, skal du kontakte en læge. Tilfælde af indtagelse af 5 g eller mere har resulteret i parkinsonisme, koreoathetose og thalamussyndrom. Doser bør ikke overstige 500 mg/dag til behandling af alkoholafhængighed, og doser til behandling af maligniteter er endnu ikke fastlagt.

Interaktioner med andre lægemidler

Forberedelse, middel, medicin	Esperal-effekten	Anbefalet handling
Benzodiazepiner Chlordiazepoxid (Librium® ) Diazepam ( Valium® )	Nedsætter plasmaclearance af chlordiazepoxid eller diazepam.	Erstatning for Oxazepam (Serax® ) eller Lorazepam ( Ativan® )
Isoniazid	Kan forårsage usikker gang, ændringer i mental tilstand	Stop med at tage Esperal, hvis der opstår nogen bivirkninger.
Rifampicin (Rifadin ®, Rimactan ® )	Hvis det bruges sammen med isoniazid til behandling af tuberkulose, se Virkninger af isoniazid ovenfor.	Justér doseringen om nødvendigt.
Metronidazol (Flagyl® )	Øger sandsynligheden for forvirring eller psykose.	Esperal og metronidazol bør ikke ordineres samtidigt.
Oral antikoagulant (f.eks. warfarin [Coumadin® ] )	Hæmmer warfarins metabolisme	Justér doseringen om nødvendigt.
Oral hypoglykæmisk	Danner disulfiramlignende reaktioner med alkohol.	Overvåg nøje samtidig administration af orale antidiabetika og Esperal.
Phenytoin ( Dilantin® )	Øger serumniveauer ved at hæmme CYP 450 2C9	Mål baseline serumniveauet af phenytoin før Esperal-behandling; revurder niveauet under behandlingen; juster dosis, hvis phenytoinniveauet stiger.
Theophyllin	Øger serumniveauer ved at hæmme CYP 450 1A2	Mål baseline serumniveauet af theofyllin før Esperal-behandling; vurder niveauet igen under behandlingen; juster dosis, hvis serumniveauet af theofyllin stiger.
Tricykliske antidepressiva, amitriptylin ( Elavil® )	Kan forårsage delirium ved samtidig brug	Juster dosis, stop med at tage Esperal, eller skift til en anden klasse af antidepressiva.
Desipramin (Norpramin ® ), imipramin (Tofranil ® )	Nedsætter den samlede kropsclearance og øger halveringstiden og de maksimale plasmaniveauer af desipramin eller imipramin.	Overvåg nøje; juster dosis om nødvendigt.

Opbevaringsforhold

Opbevares utilgængeligt for børn; opbevares tæt lukket i originalemballagen; opbevares ved stuetemperatur, væk fra overdreven varme og fugt (ikke på badeværelset eller i nærheden af en vask); kasseres, når den er udløbet eller ikke længere er nødvendig.

Analoger

Analoger af lægemidlet er Antakson, Naltrexin, Lidevin med Biotredin, Teturam og Vivitrol med Medichronal og Disulfiram, samt Colme og Naltrex.

Esperal kan virke som et supplement til psykosocial behandling for alkoholstop for patienter, der kan opnå en initial afholdenhed på mindst 12 timer, er forpligtet til at opretholde afholdenhed, accepterer at tage medicin og ikke har kontraindikationer for lægemidlet.

Effektivitet

Beviserne for effektiviteten af Esperal-behandling er blandede. (For at gennemgå nogle af rapporterne, se den kommenterede bibliografi og litteraturgennemgangen på www.kap.samhsa.gov.)

Positive resultater

Studier, der finder Esperal effektivt til behandling af alkoholafhængighed, understreger ofte de omstændigheder, hvorunder det administreres til patienter. Især niveauet og kvaliteten af patientovervågning under indtagelse af medicinen anses for at være vigtige elementer i dens succes (f.eks. Brewer, Meyers & Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Nogle studier har vist, at retspålagt Esperal øger effektiviteten ved at øge overholdelsen af medicinen ( Martin, Clapp, Alfers & Beresford, 2004; Martin, Mangum & Beresford, 2005 ). Brugen af incitamenter, kontrakter med patienten og den pårørende for at sikre overholdelse, regelmæssige patientpåmindelser samt patientadfærdsuddannelse og social støtte kan også forbedre effektiviteten af Esperal ved at øge overholdelsen.

De fleste eksperter (f.eks. Schuckit, 2006 ) er enige om, at Esperal kræver brug i et dedikeret stofmisbrugsbehandlingsprogram for at opnå et optimalt respons. Én undersøgelse antyder, at det kan være mere effektivt til at fremme kortvarig afholdenhed og opretholde behandling efter afgiftning end til at forebygge langvarigt tilbagefald (f.eks. Chandrasekaran, Sivaprakash & Chitraleka, 2001 ). Den mest grundige undersøgelse af disulfirambehandling ( Fuller et al., 1986 ) viste imidlertid konsekvent, at Esperal (250 mg/dag) sammenlignet med placebo (1 mg/dag) eller vitaminet reducerede andelen af drikkedage i løbet af undersøgelsen (1 år) hos mandlige veteraner, der rapporterede at have drukket. Der var dog ingen forskel mellem behandlingsgrupperne i procentdelen af veteraner, der forblev afholdende i hele undersøgelsesperioden.

Negative fund

Nogle eksperter afviser Esperal som en brugbar behandlingsmulighed, især i primær pleje. Denne konklusion er baseret på blandede resultater fra kliniske forsøg med Esperal og alvorlige bivirkninger, der kan skyldes disulfiram-alkohol-reaktionen, samt bekymringer om andre potentielt alvorlige bivirkninger og "adhærensproblemer" ( Williams, 2005, s. 1776-1777). Evnen til at yde løbende overvågning af Esperal kan være begrænset i primær pleje.

Berettigede patienter

Konsensusgruppen konkluderede, at disulfiram er mest effektivt for patienter, der har gennemgået afgiftning eller er i de tidlige stadier af afholdenhed, især når de er forpligtet til afholdenhed og overvåges tilstrækkeligt løbende. Esperal reducerer muligvis ikke lysten til at drikke alkohol. Det kan dog hjælpe med at motivere patienten til at afholde sig. Som med anden medicin øges den samlede effektivitet også, når Esperal administreres i kombination med intensive adfærdsinterventioner.

Patienter med alvorligt nedsat dømmekraft eller høj impulsivitet på grund af alvorlig psykisk sygdom eller kognitiv svækkelse er muligvis ikke egnede kandidater til behandling med dette lægemiddel.

Sikkerhed

Disulfiram er blevet brugt til behandling af alkoholafhængighed i næsten 60 år. Dødsfald som følge af disulfiram-alkoholreaktioner er blevet sjældne, fordi der anvendes lavere doser, og patienter med alvorlig hjertesygdom er udelukket fra behandling med Esperal ( Chick, 1999 ). Dets hepatotoksicitet er fortsat et problem hos nogle patienter.

Bivirkninger er generelt mindre. Alvorlige bivirkninger er sjældne. Patienter, der får disulfiram, bør dog overvåges for hepatotoksicitet. Esperal kan forårsage hepatitis, men risikoen er lille. Disulfiram-induceret hepatitis anslås at forekomme hos 1 ud af 25.000 ( Wright, Vafier & Lake, 1988 ) til 1 ud af 30.000 ( Chick, 1999, s. 427) patienter, der behandles pr. år. Et uforholdsmæssigt stort antal af disse tilfælde kan skyldes Esperals anvendelse til behandling af nikkelallergi (en usædvanlig, men kendt indikation for brug af disulfiram).

Advarsel om Esperals faldgruber

Esperal bør aldrig gives til en patient, der er beruset eller uden patientens fulde viden. Lægen bør instruere de pårørende i overensstemmelse hermed. Før behandlingen påbegyndes, bør lægen informere patienterne og deres familier om disulfiram-alkohol-reaktionen, herunder at denne reaktion kan forekomme inden for 14 dage mellem den sidste dosis af lægemidlet og indtagelse af alkohol.