Diamant-Blackfan-anæmi.

Diamond-Blackfan anæmi er den mest kendte form for partiel erytrocytaplasi hos børn. Sygdommen er opkaldt efter forfatterne, der beskrev fire børn med karakteristiske tegn på sygdommen i 1938.

I alt er der registreret mere end 500 tilfælde af Diamond-Blackfan anæmi, syndromets hyppighed anslås til 4-10 tilfælde pr. 1.000.000 fødsler, og forholdet mellem drenge og piger er omkring 1:1. Familiære tilfælde tegner sig for 10-20% af alle tilfælde af Diamond-Blackfan anæmi, inklusive sygdommen, der er blevet diagnosticeret hos monozygote tvillinger. Både autosomal dominant og autosomal recessiv arv er blevet påvist. 80-90% af tilfældene af Diamond-Blackfan anæmi diagnosticeres i løbet af det første leveår, og hos 25% af patienterne opdages anæmi ved fødslen. Diagnosen Diamond-Blackfan anæmi hos ældre børn bør stilles med forsigtighed, efter at erhvervede former for PRCA er udelukket. Cirka 25-30% af tilfældene af Diamond-Blackfan anæmi er forbundet med en mutation i genet for ribosomalt protein S19, hvis betydning for erytropoiesen er ukendt. Et andet kromosomalt locus forbundet med udviklingen af sygdommen er 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager og patogenese

Diamant-Blackfan-anæmi er en arvelig sygdom med en formodentlig autosomal recessiv arvemåde, med lige hyppighed blandt patienter, drenge og piger. Blandt mekanismerne for sygdomsudvikling er en anomali af erytroide prekursorceller, en defekt i deres mikromiljø i knoglemarven, cellemedieret undertrykkelse og tilstedeværelsen af humorale hæmmere af erytropoiesen. Konstante tegn på sygdommen omfatter et fald i antallet af erytroide enheder i knoglemarven, en stigning i niveauet af erytropoietiner i blodet og en defekt i yderligere knoglemarvsceller.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer på Diamond-Blackfan Anæmi

Symptomerne er begrænset til bleghed og andre symptomer på svær anæmi. Forstørrelse af lever og milt er ikke karakteristisk for sygdommen, men senere, som følge af dannelsen af fibrose og/eller cirrose i leveren på grund af jernophobning og forløbet af hepatitis B og C efter transfusion, bliver hepatosplenomegali et typisk symptom.

Patienter med Diamond-Blackfan anæmi er karakteriseret ved medfødte udviklingsanomalier, men deres spektrum og sværhedsgrad adskiller sig betydeligt fra Fanconi anæmi. Kronisk forløb af Diamond-Blackfan anæmi er også karakteristisk; spontan remission ses hos nogle patienter, oftere i puberteten. Diamond-Blackfan anæmi er et præleukæmisk syndrom: AML udviklede sig hos mindst 8 patienter.

Diagnostik

Diagnostiske kriterier for Diamond-Blackfan anæmi:

• normokrom, ofte makrocytisk anæmi;
• dyb retikulocytopeni;
• normocellulær knoglemarv med isoleret fald i indholdet af erythroidprekursorer;
• normalt eller let nedsat granulocyttal;
• normalt eller let forhøjet antal blodplader.

Fosterets hæmoglobinniveau er, selvom det kan være forhøjet, ikke et diagnostisk tegn. I sjældne tilfælde, hos patienter med Diamond-Blackfan anæmi, er antallet af primitive erytroblaster i knoglemarven forhøjet fra de første levemåneder, hvilket kan forveksles med leukæmiske blaster, hvilket fører til en fejlagtig diagnose af leukæmi. Med alderen kan knoglemarvens cellularitet, bestemt ved trefinbiopsi, falde betydeligt, og nogle patienter udvikler moderat trombocytopeni. Specialiserede undersøgelser kan afsløre et kraftigt reduceret antal engagerede forstadier til erytropoiese - burstdannende enheder af erytrocytter og kolonidannende enheder af erytrocytter. Niveauet af erythropoietin hos patienter med Diamond-Blackfan anæmi er kraftigt forhøjet.

Diamond-Blackfan anæmi skal differentieres fra andre former for PKCA hos børn, primært TED. Dokumentation af normale hæmoglobinniveauer før den kliniske manifestation af anæmi og spontan remission af syndromet taler imod Diamond-Blackfan anæmi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling af Diamond-Blackfan anæmi

Den eneste effektive gruppe af lægemidler til behandling af Diamond-Blackfan anæmi er glukokortikosteroider. Behandlingen starter normalt med prednisolon oralt i en dosis på 2 mg/kg pr. dag. Der forventes et reticulocytrespons inden for 2 uger, efterfulgt af en stigning i hæmoglobinniveauet. Når hæmoglobinværdierne når et plateau, bør dosis af prednisolon gradvist reduceres til det minimum, der gør det muligt at opretholde hæmoglobinniveauet over 90 g/l. For at opretholde et hæmatologisk respons er det ofte tilstrækkeligt at bruge doser på ca. 2,5-5 mg pr. dag eller hver anden dag. Hvis der ikke er respons på standarddoser af prednisolon, er brugen af øgede doser berettiget - 5 mg/kg pr. dag. Øgede doser kan anvendes i pulsbehandling i 7 dage efterfulgt af en 2-ugers pause. I alt udføres 3-4 pulsbehandlinger. Når der er opnået et respons, kan intervallerne mellem kurene øges, eller patienten kan overføres til daglig glukokortikosteroidbehandling i standarddoser med efterfølgende reduktion til de minimale effektive doser. Brugen af ultrahøje doser methylprednisolon - 30-100 mg/kg - har, på trods af den relative popularitet, ikke vist sig at være høj effektiv. Generelt er omkring 70 % af patienterne følsomme over for brugen af glukokortikosteroider, men 20 % af dem, der reagerede, bliver efterfølgende resistente over for dem. Interessant nok reagerer nogle af de patienter, der i starten ikke reagerede på glukokortikosteroider, på efterfølgende forsøg, så forsøgsbehandling med glukokortikosteroider skal fornyes fra tid til anden (en gang hvert 1.-2. år).

Behandling af patienter med Diamond-Blackfan anæmi med vækstfaktorer - interleukin-3 og erythropoietin - har, på trods af laboratorieevidens, vist sig at være fuldstændig ineffektiv. Ciclosporins plads i behandlingen af patienter med Diamond-Blackfan anæmi er tvivlsom, på trods af adskillige isolerede rapporter om vellykket behandling. Allogen knoglemarvstransplantation kan tilbydes patienter med en HLA-genoidentisk søskende, hvis de ikke er følsomme over for glukokortikosteroidbehandling.

Patienter, hos hvem glukokortikosteroider er ineffektive eller effektive i doser, der forårsager uacceptable langtidsbivirkninger (osteoporose, vækstforstyrrelser, diabetes, grå stær, Cushings syndrom), kræver kompetent transfusion og kronisk chelateringsbehandling med deferroxamin og/eller deferipron.

Vejrudsigt

Litteraturen indeholder data om opfølgning af 200 børn med Diamond-Blackfan anæmi: 22,5% havde spontan remission; 41,8% havde kortikosteroidafhængig remission; 35,7% havde transfusionsafhængig remission; 27,6% af børnene døde.