Depression - Medicin (antidepressiv medicin)

Farmakologisk behandling af depression

Effektiviteten af antidepressiva ved svær depression er blevet bevist i adskillige placebokontrollerede studier, som tilsammen har involveret titusindvis af patienter. I gennemsnit er antidepressiva effektive hos 55-65% af patienterne. I løbet af det seneste årti er arsenalet af lægemidler til behandling af depression udvidet betydeligt. Der er gjort betydelige fremskridt med at udvikle nye lægemidler, der er sikrere og mere tålelige.

Læs også: 8 ting du skal vide om antidepressiva

I begyndelsen af det 20. århundrede var den primære behandling af svær depression "chok"-terapi, som involverede administration af insulin, der forårsagede hypoglykæmi, eller hesteserum. I 1930'erne blev ECT introduceret, hvilket var et stort fremskridt på dette område. ECT betragtes stadig som en meget effektiv og sikker behandling af svær depression. Sammen med andre metoder anvendes denne metode til svær depression, depression med psykotiske symptomer, blandede episoder af bipolar lidelse, og når der er en umiddelbar trussel mod livet på grund af selvmordstanker eller afvisning af at spise eller drikke.

I 1940'erne og 1950'erne blev psykostimulerende midler (f.eks. D-amfetamin og methylphenidat) anvendt som antidepressiva, men deres anvendelse var begrænset af bivirkninger. Psykostimulerende midler anvendes stadig som adjuvanser (for at forstærke effekten af antidepressiva) og undertiden som monoterapi hos ældre eller somatisk svækkede patienter, selvom deres effektivitet ikke er blevet bevist i kontrollerede forsøg. Et større gennembrud inden for farmakoterapi af svær depression fandt sted i midten af 1950'erne, da iproniazid, en monoaminoxidasehæmmer (MAOI), der anvendes til behandling af tuberkulose, ved et uheld blev opdaget at have humørforbedrende egenskaber. Lignende egenskaber blev fundet i imipramin, som blev udviklet som et alternativ til det neuroleptiske middel chlorpromazin. Lægemidlet viste sig dog ikke at have antipsykotiske egenskaber, men kan anvendes som et antidepressivt middel. Imipramin blev introduceret i USA til behandling af depression i 1988. I løbet af de næste par år dukkede en række nye tricykliske antidepressiva (TCA'er) op, som havde lignende farmakologiske og kliniske virkninger. De sekundære amin-TCA'er (såsom desipramin, en metabolit af imipramin, eller nortriptylin, en metabolit af amitriptylin) var sikrere end de tertiære aminer, men de kunne stadig forårsage en række alvorlige bivirkninger. Trazodon blev introduceret i klinisk praksis i 1982 og blev brugt i vid udstrækning, indtil den første selektive serotonin-genoptagelseshæmmer, fluoxetin (Prozac), dukkede op i 1988. Fluoxetin var den første SSRI, der blev godkendt af FDA til behandling af depression. Fem år tidligere var en anden SSRI, fluvoxamin (Luvox), dog blevet introduceret i Schweiz. SSRI'er revolutionerede behandlingen af svær depression, fordi de forårsagede betydeligt færre bivirkninger og var mere bekvemme at bruge, da de ikke krævede en så lang dosistitrering som TCA'er og MAO-hæmmere.

SSRI'ers betydning har overskredet den medicinske verden og er blevet en integreret del af amerikansk kultur og har rejst spørgsmål om deres anvendelse. Disse lægemidler har øget offentlighedens bevidsthed om, at alvorlig psykisk sygdom har biologiske rødder, og har afstigmatiseret psykiatrisk diagnose og behovet for behandling hos en psykiater. Samtidig er der opstået spørgsmål om, hvorvidt antidepressiva overordineres, og om lægemiddelbehandling fortrænger andre effektive behandlinger for psykiske lidelser.

I 1993, fire år efter fluoxetin, blev sertralin (Zoloft), efterfulgt af paroxetin (Paxil), godkendt af FDA til brug i behandlingen af svær depression. FDA godkendte senere brugen af disse to lægemidler mod panikangst og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD). Fluvoxamin blev kun godkendt til brug i USA mod OCD, men det bruges også i mange lande til behandling af depression. Lidt senere blev en anden SSRI, citalopram (cipramil), udbredt.

For nylig er såkaldte atypiske antidepressiva, som adskiller sig i deres virkningsmekanisme fra SSRI'er, blevet introduceret i klinisk praksis. Bupropion (Wellbutrin), en monocyklisk aminoketon, dukkede først op på det farmaceutiske marked i 1989. Dens virkningsmekanisme er dog stadig uklar den dag i dag. Venlafaxin (Effexor), en dobbelt genoptagelseshæmmer (af både serotonin og noradrenalin), ligner i sin virkningsmekanisme TCA'er, men er i modsætning til dem uden en række alvorlige bivirkninger, herunder ingen toksisk effekt på hjertet. Nefazodon (Serzone), et lægemiddel farmakologisk beslægtet med trazodon, er en svag serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer og en potent 5-HT2-receptorantagonist. Det senest godkendte antidepressivum er mirtazapin (Re-meron), en 5-HT2- og 5-HT3-receptorantagonist og en alfa2-adrenerg receptoragonist. Mange lande (men ikke USA) bruger reversible monoaminoxidasehæmmere såsom moclobemid, som i modsætning til traditionelle irreversible MAO-hæmmere ikke kræver diætrestriktioner.

Valg af antidepressiv medicin

I lidt over halvdelen af tilfældene, efter den første episode af alvorlig depression, bliver sygdommen tilbagefaldende, men det er umuligt at forudsige dens videre forløb ved depressionens indtræden.

Når man vælger et lægemiddel, der kan ordineres i mange år, er det nødvendigt at overveje dets effektivitet, bivirkninger, mulige interaktioner med andre lægemidler, lægemidlets pris og dets virkningsmekanisme. Målet med behandlingen er at genoprette en tilstand af fuldstændig euthymi, og ikke blot at lindre symptomer, hvilket kun kan betragtes som en delvis terapeutisk effekt. Effekten af monoterapi med det først valgte lægemiddel kan være utilstrækkelig til at opnå målet på lang sigt, men før man går videre til kombinationsbehandling, bør man forsøge at finde et lægemiddel, der ville have den ønskede effekt som monoterapi.

Potentielle bivirkninger af antidepressiva er en konstant kilde til bekymring for både patienten og lægen. Mange af dem kan forudsiges ved at kende lægemidlets interaktioner med forskellige typer receptorer.

Nogle gange har bivirkninger dog en positiv effekt. For eksempel vil et antidepressivt middels evne til at blokere M-kolinerge receptorer have en gavnlig effekt hos en patient med svær depression og komorbid irritabel tyktarm, men hos en ældre patient med demens vil lægemidlets antikolinerge effekt forværre kognitiv svækkelse. Ortostatisk hypotension er farligere for ældre kvinder med osteoporose (da de kan brække hoften, hvis de falder) end for yngre patienter. Et af de største problemer forbundet med langvarig brug af TCA'er er muligheden for vægtøgning, som kan være betydelig. Patienter med søvnbesvær bliver ofte fristet til at bruge et antidepressivt middel med en stærk beroligende effekt, men man skal huske, at dette kun er én manifestation af depression, og derfor skal sygdommen som helhed behandles, ikke dens individuelle symptomer. For en patient, der lider af søvnløshed, kan en sådan behandling derfor i starten hjælpe, men derefter, efterhånden som depressionen svækkes, vil der opstå problemer forbundet med problemer med at vågne om morgenen.

Lægemiddelinteraktioner er mulige mellem antidepressiva og lægemidler fra andre grupper. Dette sker normalt ved hæmning af cytokrom P450-enzymer, der udfører metabolisk nedbrydning af andre lægemidler, og ved at fortrænge det andet lægemiddel fra dets proteinbinding. Lægemiddelinteraktioner diskuteres mere detaljeret nedenfor.

Behandlingsomkostningerne er ikke kun relevante for patienter, men også for læger og sundhedsvæsenet. Generiske TCA'er er meget billigere (pr. tablet) end antidepressiva af den nye generation. Det skal dog tages i betragtning, at lægemidlets pris kun er 4-6 % af prisen for ambulant behandling, og brugen af mere moderne lægemidler, der er sikrere og giver højere patientadhærens til behandlingen (compliance), fører i sidste ende til lavere behandlingsomkostninger.

Der er flere behandlingsstadier for svær depression. Ifølge Kupfer (1991) skelnes der mellem akutte, fortsatte og vedligeholdelsesbehandlingsstadier. Den akutte fase er begyndelsen på behandlingen i sygdommens symptomatiske fase. Den involverer diagnose, ordination af medicin og titrering af deres dosis. Varigheden af denne fase måles normalt i uger. Så snart der er opnået betydelig forbedring eller remission, begynder den fortsatte fase, som varer 4-9 måneder. En depressionsepisode, der udvikler sig på dette stadie, betragtes som et tilbagefald og vurderes normalt som en fortsættelse af den samme episode, som behandlingen blev startet for i den akutte fase. Ved afslutningen af denne fase er patienten i en tilstand af remission efter denne afsluttede depressive episode. Vedligeholdelsesbehandling administreres til patienter, der har brug for fortsat behandling. Dens varighed er ikke begrænset, målet er at forhindre udviklingen af en ny episode. Vedligeholdelsesbehandling er indiceret for tilbagevendende svær depression, især i tilfælde, hvor patienten allerede har haft tre eller flere depressive episoder af en hvilken som helst sværhedsgrad eller mindst to alvorlige episoder. Hvis symptomerne forværres under vedligeholdelsesbehandling, betragtes det som en ny depressionsepisode, ikke et tilbagefald af den gamle.

Nomenklatur for antidepressiva. Grupper af antidepressiva navngives efter deres virkningsmekanisme (f.eks. MAO-hæmmere eller SSRI'er) eller kemiske struktur (f.eks. TCA'er eller heterocykliske antidepressiva). Effekten af de fleste antidepressiva er forbundet med virkningen på det noradrenerge, serotonerge eller dopaminerge system. Antidepressiva varierer i intensiteten af hæmningen af genoptagelsen af forskellige monoaminer.

Forholdet mellem antidepressivas virkning på genoptagelsen af serotonin (5-HT) og noradrenalin (NA), udtrykt i logaritmisk form (ifølge data opnået in vitro). Jo længere søjlen er, desto mere selektivt påvirker lægemidlet optagelsen af serotonin; jo kortere søjlen er, desto mere selektivt påvirker lægemidlet genoptagelsen af noradrenalin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricykliske antidepressiva

I løbet af de sidste tredive år er effekten af tricykliske antidepressiva gentagne gange blevet bekræftet i placebokontrollerede forsøg. Før fremkomsten af nyere generationer af antidepressiva var tricykliske antidepressiva de foretrukne lægemidler, og lægemidler som imipramin eller amitriptylin betragtes stadig som "guldstandarden" for behandling i mange undersøgelser. Det antages, at den primære virkningsmekanisme for tricykliske antidepressiva er hæmning af genoptagelsen af noradrenalin via præsynaptiske ender i hjernen, selvom lægemidler i denne gruppe også hæmmer genoptagelsen af serotonin. En undtagelse er clomipramin (Anafranil), som er en mere potent og selektiv hæmmer af serotonin-genoptagelse end andre tricykliske antidepressiva. Clomipramin anvendes i USA primært til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse, men i europæiske lande har det også været brugt i mange år som et antidepressivt middel. Tricykliske antidepressiva, som er sekundære aminer, hæmmer noradrenalin-genoptagelsen mere selektivt end deres tertiære forstadier. Det foreslås, at hæmning af noradrenalin-genoptagelsen er årsagen til adfærdsaktivering og arteriel hypertension hos nogle patienter, der tager tricykliske antidepressiva.

Tricykliske antidepressiva er den eneste klasse af antidepressiva, der viser en sammenhæng mellem serumniveauer af lægemidler og antidepressiv aktivitet. Den terapeutiske plasmakoncentration af imipramin er større end 200 ng/ml (inklusive imipramin og desipramin). I modsætning hertil har nortriptylin et terapeutisk vindue på 50-150 ng/ml; over eller under disse niveauer er dets antidepressive effekt reduceret.

Bivirkningerne af tricykliske antidepressiva kan begrænse deres anvendelse hos nogle patienter. Nogle af disse kan lindres ved at starte behandlingen med en lav dosis og gradvist øge den. Den beroligende effekt forsvinder normalt ved langvarig brug, mens ortostatisk hypotension normalt ikke forbedres over tid. Pludselig seponering af TCA'er bør undgås på grund af risikoen for en rebound-effekt forårsaget af ophør af antikolinerg virkning, som manifesterer sig som søvnløshed og diarré. Et mere alvorligt problem er, at tricykliske antidepressiva sammenlignet med mange nyere generationer af antidepressiva har et lavt terapeutisk indeks og bivirkninger på hjertet. Overdosis med en enkelt dosis af lægemidlet over 7 til 10 dage kan være dødelig. Kardiotoksicitet ved overdosis skyldes blokaden af hurtige natriumkanaler, hvilket er typisk for type 1a-antiarytmika.

Behandlingen initieres normalt med 25-50 mg/dag amitriptylin, desipramin eller imipramin eller 10-25 mg/dag nortriptylin. Ved komorbid panikangst bør den nedre ende af det angivne dosisinterval følges, da sådanne patienter er meget følsomme over for bivirkninger. Dosis øges gradvist over 7-14 dage til den lavere terapeutiske dosis. Efter 2-3 uger er en yderligere dosisøgning mulig. Hos børn og personer over 40 år bør der udføres et EKG, før tricykliske antidepressiva ordineres. Mange klinikere udfører dog et EKG hos alle patienter, for hvem tricykliske antidepressiva overvejes.

Der er indsamlet betydelig information om doseringsmetoder for TCA'er i vedligeholdelsesbehandling og deres effektivitet ved tilbagevendende depression. I modsætning til praksis med at bruge relativt høje doser i den akutte fase af behandlingen og lavere doser i vedligeholdelsesfasen viser studier med TCA'er, at den dosis, der har vist sig effektiv i den akutte fase, efterfølgende bør opretholdes i fortsat og vedligeholdelsesbehandling. Langtidsbehandling med TCA'er har vist sig at være effektiv ved tilbagevendende depression. I et studie blev patienter med et gennemsnitligt antal alvorlige depressive episoder på 4,2, hvoraf to episoder var forekommet inden for de sidste 4 år, udvalgt. Alle forsøgspersoner fik ordineret terapeutiske doser imipramin. Patienter med et godt respons på behandlingen blev randomiseret. Firs procent af patienterne, der fortsatte med at tage imipramin ved den initiale terapeutiske dosis efter randomisering, havde ingen tilbagefald i 3 år. I den samme gruppe, hvor patienterne fik placebo efter randomisering, udviklede 90 % af dem tilbagefald eller nye depressive episoder.

Selvom amoxapin og maprotilin er tetracykliske antidepressiva, ligner de TCA'er på mange måder. Maprotilin er en noradrenalin-genoptagelseshæmmer. Amoxapin metaboliseres til det neuroleptiske stof loxapin, så det kan samtidig påvirke både affektive og psykotiske lidelser. Da det imidlertid er en slags kombination af et antidepressivt middel og et antipsykotikum med et fast aktivitetsforhold, er det normalt ikke det foretrukne lægemiddel, da det er umuligt individuelt at justere dosis af metabolitten med antipsykotisk aktivitet. Derudover er der ved langvarig behandling med amoxapin en risiko for at udvikle tardiv dyskinesi.

Clomipramin er et tricyklisk antidepressivum med en unik farmakologisk virkning. I modsætning til andre tricykliske antidepressiva er clomipramin en mere selektiv hæmmer af serotoningenoptagelse (cirka 5 gange mere potent end noradrenalin). Mange anser det for at være en "blandet genoptagelseshæmmer", der har nogle fordele i behandlingen af de mest alvorlige tilfælde af depression. Imidlertid deler ikke alle denne opfattelse. Antidepressivaforskningsgruppen ved Danmarks Universitet sammenlignede clomipramins effekt med paroxetin eller citalopram i to forskellige undersøgelser. Ifølge resultaterne af disse undersøgelser var clomipramin, en blandet genoptagelseshæmmer, bedre end begge SSRI'er. I et andet studie, der sammenlignede imipramins og paroxetins effekt, blev der ikke fundet signifikante forskelle, selvom den gennemsnitlige dosis imipramin (150 mg/dag) muligvis var for lav. En hospitalssammenligning af fluoxetins og imipramins effekt viste ingen forskelle.

Tricykliske antidepressiva har nogle fordele i forhold til nyere generationer af antidepressiva, herunder veldokumenteret effekt, mere end 35 års brug, lavere pris pr. pille og muligheden for at tage lægemidlet én gang dagligt. De er dog betydeligt ringere på grund af bivirkninger og relativt lav sikkerhed. Tricykliske antidepressiva spiller stadig en vigtig rolle i behandlingen af svær depression, selvom de ikke længere er førstelinjelægemidler.

Monoaminoxidasehæmmere

I USA anvendes i øjeblikket primært irreversible ikke-selektive MAO-hæmmere, der blokerer både MAO-A og MAO-B. I andre lande anvendes reversible og mere selektive lægemidler såsom moclobemid. Da disse lægemidler selektivt kun virker på én isoform af enzymet, kræver deres anvendelse ikke diætrestriktioner, som var nødvendige ved brug af tidligere lægemidler i denne gruppe. MAO-hæmmere er i øjeblikket repræsenteret på det amerikanske lægemiddelmarked af tre lægemidler: phenelzin (Nardil), tranylcypromin (Parnate) og isocarboxazid (Marplan). Alle hæmmer de MAO-A, som metaboliserer noradrenalin, serotonin og adrenalin, og MAO-B, som metaboliserer phenylethylamin, phenylethanolamin, tyramin og benzylamin. Dopamin er et substrat for begge isoformer af enzymet, men i CNS metaboliseres det primært af MAO-B.

Den terapeutiske effekt af MAO-hæmmere er proportional med deres evne til at hæmme blodpladernes MAO-aktivitet. Den terapeutiske dosis phenelzin er normalt 45-90 mg/dag, tranylcypromin - 10-30 mg/dag, isocarboxazid - 30-50 mg/dag. Behandling med phenelzin indledes ofte med en dosis på 15 mg/dag i 2-4 dage, derefter øges til 30 mg/dag og derefter tilføjes med 15 mg hver uge. Behandling med tranylcypromin indledes normalt med en dosis på 10 mg/dag i 2-4 dage, derefter øges til 20 mg/dag, og efter 7 dage kan dosis øges yderligere. Den initiale dosis isocarboxazid er normalt 10 mg/dag, derefter øges den til 30-50 mg/dag.

Bivirkninger af MAO-hæmmere omfatter ortostatisk hypotension, døsighed, søvnløshed, ødem, takykardi, hjertebanken, seksuel dysfunktion og vægtøgning. Vægtøgning og ødem er mere udtalte med phenelzin, en MAO-hæmmer fra hydrazingruppen, end med tranylcypromin. For at korrigere ortostatisk hypotension anbefales det at øge vand- og saltindtaget, bruge elastiske strømper og ordinere fludrohydrocortison (florinef) eller små doser koffein.

På grund af risikoen for negative interaktioner med tyraminholdige fødevarer og nogle forkølelsesmidler er MAO-hæmmere ikke det foretrukne lægemiddel mod depression. Når man tager MAO-hæmmere, bør tyraminrige fødevarer undgås. Derfor er fødevarer, der er lagret og fermenteret i længere perioder (f.eks. mange oste, røget mad, syltede agurker, gær og mange vine og øl), de fleste forkølelsesmidler, dextromethorphan, meperidin og adrenalin, der ofte bruges sammen med lokalbedøvelse, kontraindiceret. Nogle patienter kan bryde deres kost uden alvorlige konsekvenser, men de bør mindes om, at tyraminindholdet i selv et enkelt stykke ost kan variere meget, og at mulige konsekvenser omfatter en øget risiko for slagtilfælde og myokardieinfarkt. Mange klinikere ordinerer nifedipin (10 mg) eller chlorpromazin (100 mg) til patienter på forhånd, som patienten bør tage, når der opstår en kraftig hovedpine, og derefter søge øjeblikkelig lægehjælp.

MAO-hæmmere er effektive antidepressiva. Deres effektivitet er blevet bevist ved svær depression, depression med atypiske symptomer, depression ved bipolar lidelse og to angstlidelser - panikangst og social fobi.

Trazodon. Trazodon er en triazolopyridin og adskiller sig fra andre antidepressiva i sine kemiske egenskaber og virkningsmekanisme. I modsætning til TCA'er har trazodon stort set ingen antikolinerge eller antiarytmiske egenskaber, hvilket gør det attraktivt til behandling af depression. Doser på 400-600 mg/dag er normalt nødvendige til behandling af depression, men når man tager denne dosis, oplever mange patienter svær ortostatisk hypotension og sedation, hvilket begrænser brugen af lægemidlet. Behandlingen starter normalt med en dosis på 50-150 mg/dag, hvorefter den øges til 400-600 mg/dag (den daglige dosis er opdelt i flere doser).

En sjælden, men alvorlig bivirkning er priapisme, som forekommer hos gennemsnitligt 1 ud af 6.000 mænd. Enhver manifestation af erektil dysfunktion, såsom en erektion, der varer for længe eller opstår i en upassende situation, bør straks undersøges. I øjeblikket anvendes trazodon ofte i kombination med SSRI'er til vedvarende søvnløshed på grund af dets beroligende egenskaber. Til dette formål ordineres 25-100 mg trazodon normalt 30-60 minutter før sengetid.

Bupropion. Bupropion er en forbindelse fra aminoketongruppen, er en svag hæmmer af dopamin- og noradrenalin-genoptagelse, men påvirker ikke serotonin-genoptagelsen. Det tages normalt tre gange dagligt, eller to gange dagligt, når man bruger den nyligt introducerede depotform. I modsætning til andre antidepressiva, især SSRI'er, påvirker bupropion ikke seksuel funktion, hvilket er dens store fordel. Derudover har bupropion ikke en antikolinerg effekt, og vægtøgning er meget sjælden, når man tager det. Der er tegn på, at bupropion er mindre tilbøjelig til at fremkalde en overgang fra depression til mani hos patienter med bipolar lidelse.

Bupropion blev trukket tilbage fra det amerikanske lægemiddelmarked efter adskillige tilfælde af epileptiske anfald hos patienter med bulimi, der tog lægemidlet. Ved indtagelse af standardformen af bupropion i en dosis på højst 450 mg/dag er sandsynligheden for at udvikle anfald 0,33-0,44% (til sammenligning: ved indtagelse af 100 mg/dag af TCA'er er den 0,1%, og ved indtagelse af 200 mg/dag af TCA'er - 0,6-0,9%). Behandling med standardformen af bupropion begynder med en dosis på 75-100 mg/dag, derefter øges den til 150-450 mg/dag. For at reducere risikoen for anfald ved brug af standardformen af bupropion anbefales det at tage mere end 150 mg ad gangen, mens intervallet mellem doserne bør være mindst 4 timer. Den langsomt frigivende form ordineres normalt med 150 mg to gange dagligt. Risikoen for anfald er lavere med denne form, muligvis på grund af en lavere peakkoncentration af lægemidlet. Bupropion blev for nylig godkendt af FDA til behandling af nikotinafhængighed og markedsføres nu under handelsnavnet Zyban.

Selektive genoptagelseshæmmere

Der er fem lægemidler i SSRI-gruppen, der i øjeblikket anvendes: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin og citalopram. Alle er effektive til behandling af svær depression. Nogle har også vist sig at være effektive ved dystymi, svær depressiv episode af bipolar lidelse, sen luteal fase dysforisk lidelse (præmenstruelt syndrom), panikangst, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse og social fobi. Alle menes at virke ved at hæmme genoptagelsen af serotonin i de præsynaptiske terminaler. Selvom alle SSRI'er har flere ligheder end forskelle og synes at have den samme virkningsmekanisme, adskiller de sig i deres bivirkninger, lægemiddelinteraktioner og farmakokinetik. Manglen på effekt af ét antidepressivt middel i denne gruppe udelukker ikke effektiviteten af et andet. Mange retningslinjer anbefaler dog at skifte til et antidepressivt middel fra en anden farmakologisk gruppe i tilfælde af fiasko.

Fluoxetin. Fluoxetin er et af de mest anvendte antidepressiva i dag. Introduktionen i 1988 førte til betydelige ændringer i praksis for behandling af depression. Fluoxetin er i øjeblikket godkendt til brug ved svær depression, obsessiv-kompulsiv lidelse og bulimi. Derudover er det ifølge kontrollerede studier effektivt mod en række andre affektive lidelser og angstlidelser, herunder sen lutealfasedysforisk lidelse (præmenstruelt syndrom) og panikangst.

I modsætning til TCA'er, som har en ret stejl dosis-effekt-kurve for depression, har fluoxetin en flad dosis-effekt-kurve i området 5 til 80 mg/dag. Visse vanskeligheder med at fortolke denne sammenhæng er forbundet med den lange halveringsperiode for fluoxetin og dets primære metabolit norfluoxetin, som også er i stand til at hæmme serotoningenoptagelse. For fluoxetin er den 1-3 dage (i begyndelsen af behandlingen) og 4-6 dage (ved langvarig brug). Halveringsperioden for norfluoxetin er, uanset brugsvarighed, 4-16 dage.

Placebokontrollerede forsøg og sammenlignende studier med andre antidepressiva, som involverede tusindvis af patienter med depression, har konsekvent vist fordelene ved fluoxetin. Fluoxetin forårsager ikke bivirkninger fra det kardiovaskulære system, så det er sikrere end TCA'er. Fluoxetin har ikke en klinisk signifikant effekt på M-kolinerge receptorer, histamin H1-receptorer, alfa1-adrenerge receptorer samt serotonin 5-HT1 og 5-HT2-receptorer, hvilket forklarer det mere gunstige spektrum af bivirkninger sammenlignet med TCA'er. De mest almindelige bivirkninger ved fluoxetin inkluderer hovedpine, irritabilitet, søvnløshed, døsighed, angst og tremor. Akatisi (en følelse af indre rastløshed, der aftager med motorisk aktivitet) og dystoni, som ofte opstår ved indtagelse af neuroleptika, er sjældne. Bivirkninger fra mave-tarmkanalen er almindelige: kvalme, diarré, mundtørhed, anoreksi, dyspepsi. Efter at lægemidlet blev introduceret i praksis, viste det sig, at det ikke forårsager kvalme så ofte, som det blev bemærket i registreringsstudier. Derudover kan kvalme minimeres, hvis lægemidlet tages under eller efter måltider, og den initiale dosis reduceres hos patienter, der er særligt følsomme over for det. Som regel er kvalme forbigående.

Tværtimod var hyppigheden af seksuel dysfunktion i registreringsstudier lavere, end den viste sig at være i praksis. Dette kan skyldes, at patienterne i tidlige studier ikke blev spurgt om sådanne lidelser. SSRI'er kan forårsage forsinket orgasme eller anorgasmi og nedsat libido. Forskellige foranstaltninger er blevet foreslået for at korrigere denne bivirkning: dosisreduktion, lægemiddelpauser (for lægemidler med en relativt kort halveringstid) og yderligere administration af buspiron, yohimbin, amantadin, cyproheptadin eller bupropion.

Den anbefalede startdosis af fluoxetin er 20 mg/dag, selvom patienter, der er overfølsomme over for bivirkningerne, kan starte med en lavere dosis. Hos mange patienter med depression eller dystymi genopretter en dosis på 20 mg/dag euthymien, men andre patienter har brug for højere doser. Dosis bør titreres meget langsomt, da steady state efter hver dosisøgning etableres efter 40-80 dage. Hvis den antidepressive effekt aftager under langvarig SSRI-behandling, kan den ofte forstærkes ved at øge eller mindske dosis. Højere doser af fluoxetin er ofte nødvendige til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse end ved svær depression.

Sertralin. Var den anden SSRI, der blev brugt i USA til behandling af depression. Det blev også godkendt til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse og panikangst. Sertralin metaboliseres ikke til dannelse af aktive forbindelser med terapeutiske virkninger.

Sertralin har vist sig at være effektivt mod alvorlig depression i en række kliniske forsøg. Et mindre studie viste, at sertralin var mere effektivt end fluvoxamin til at forebygge tilbagevendende episoder med depression. Et større studie viste, at sertralin i en gennemsnitlig dosis på 139,6 ± 58,5 mg/dag svarede til imipramin i en dosis på 198,8 ± 91,2 mg/dag til behandling af dystymi.

De mest almindelige bivirkninger ved sertralin er gastrointestinale forstyrrelser såsom kvalme, diarré og dyspepsi. Derudover forårsager det ofte rystelser, svimmelhed, søvnløshed, døsighed, svedtendens, mundtørhed og seksuel dysfunktion.

Behandlingen anbefales at starte med en dosis på 50 mg/dag. Mange patienter tolererer dog en lavere initial dosis bedre: 25 mg/dag i 4 dage, derefter 50 mg/dag i 5 dage og derefter 100 mg/dag. I et kontrolleret, blindet studie med fleksibel dosis hos patienter med depression oversteg den gennemsnitlige effektive dosis 100 mg/dag, hvor mange patienter krævede en dosis i intervallet 100 til 200 mg/dag.

Paroxetin. Det har været anvendt i USA til behandling af depression siden 1993. Senere blev andre indikationer registreret: obsessiv-kompulsiv lidelse og panikangst. Effektiviteten af paroxetin ved svær depression er blevet overbevisende bevist i en række dobbeltblinde, placebokontrollerede studier. Sammenligning af effektiviteten af forskellige doser ved svær depression viste, at paroxetin har en flad dosis-effekt-kurve - i dosisområdet fra 20 til 50 mg/dag. Hos nogle patienter fører en forøgelse af dosis dog til en øget effekt. Sammenlignende studier af ambulante patienter har vist, at paroxetin ikke er ringere i effektivitet end imipramin, clomipramin, nefazodon og fluoxetin. To sammenlignende studier udført på hospitalet har vist, at paroxetin ikke er ringere i effektivitet end imipramin og amitriptylin. I et andet sammenlignende studie udført på hospitalet var paroxetin imidlertid ringere i effektivitet end clomipramin. I alle sammenlignende studier forårsagede paroxetin færre bivirkninger end TCA'er. I et 12-måneders studie var den vedvarende effekt af paroxetin sammenlignelig med imipramins, men TCA'erne havde dobbelt så mange seponeringer på grund af uacceptable bivirkninger som paroxetin.

De mest almindelige bivirkninger ved paroxetin er kvalme, mundtørhed, hovedpine, asteni, forstoppelse, svimmelhed, søvnløshed, diarré og seksuel dysfunktion. Det skal bemærkes, at hovedpine også var meget almindelig hos patienter, der tog placebo. Som med andre SSRI'er kan kvalme under paroxetinbehandling reduceres ved at tage lægemidlet under eller efter måltider. Hos de fleste patienter er kvalmen forbigående. Den anbefalede initialdosis paroxetin er 20 mg/dag. Hos patienter, der er særligt følsomme over for bivirkningerne, er det bedre at starte behandlingen med en lavere dosis på 10 mg/dag, og efter 4 dage kan den øges til 20 mg/dag. Kontrollerede kliniske forsøg har vist, at den minimale effektive dosis er 20 mg/dag. Hvis en højere dosis er nødvendig, øges den med intervaller på 1 uge.

Fluvoxamin. I USA bruges det til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse. Men ligesom andre SSRI'er er fluvoxamin også effektivt ved svær depression. Den terapeutiske dosis ligger normalt fra 100 til 250 mg/dag.

Venlafaxin. Hæmmer genoptagelsen af både serotonin og noradrenalin. Ifølge nogle data er dysfunktion i både det noradrenerge og serotonerge system vigtig i patogenesen af depression. Venlafaxin påvirker begge disse systemer, men det er uden de bivirkninger, der er karakteristiske for TCA'er, og kræver ikke begrænsninger i indtagelse af andre lægemidler og diæt, som MAO-hæmmere har. I denne henseende har venlafaxin en række unikke egenskaber, der adskiller det fra andre antidepressiva. I modsætning til SSRI'er er dosis-effekt-kurven lineær ved behandling af depression med venlafaxin, ligesom med TCA'er.

Ambulante forsøg har vist, at venlafaxin er lige så effektivt som imipramin og trazodon. Et klinisk studie udført i en indlagt patient viste, at venlafaxin (med en gennemsnitlig dosis på 200 mg/dag) var mere effektivt end fluoxetin (med en gennemsnitlig dosis på 40 mg/dag) efter 4 og 6 ugers behandling. Et studie viste, at venlafaxin kan være nyttigt ved behandlingsresistent depression. I dette studie blev depression betragtet som behandlingsresistent, hvis:

1. tre forskellige antidepressiva, hvis virkning blev forstærket af adjuvanser, eller
2. ECT og to forskellige antidepressiva med adjuvanser. Ved uge 12 af venlafaxinbehandlingen viste cirka 20 % af patienterne enten et komplet respons (Hamilton Depression Rating Scale-score < 9) eller et delvist respons (reduktion i Hamilton Depression Rating Scale-score på mindst 50 %).

Bivirkningsspektret af venlafaxin ligner det for SSRI'er, hvor de mest almindelige er asteni, svedtendens, kvalme, forstoppelse, anoreksi, opkastning, døsighed, mundtørhed, svimmelhed, irritabilitet, angst, tremor, akkommodationsforstyrrelse, ejakulation/orgasmeforstyrrelse og nedsat potens hos mænd. Klinisk erfaring med lægemidlet har vist, at seksuel dysfunktion også kan forekomme hos kvinder. Mange af disse bivirkninger, især kvalme, kan minimeres ved at påbegynde behandlingen med en lavere dosis end anbefalet i lægemidlets instruktioner. Mange patienter tolererer venlafaxin godt, hvis initialdosis er 18,75 mg (en halv tablet på 37,5 mg) to gange dagligt. Efter 6 dage øges dosis til 37,5 mg to gange dagligt. Den effektive dosis af venlafaxin varierer fra 75 til 375 mg/dag.

En forlænget frigivelsesform af venlafaxin (effexor XR) er nu tilgængelig som kapsler indeholdende 37,5 mg, 75 mg og 150 mg af det aktive stof. Behandling med dette lægemiddel initieres med en dosis på 37,5 mg/dag, som øges til 75 mg/dag efter en uge. Det effektive dosisinterval er i dette tilfælde sandsynligvis det samme som med den almindelige form for venlafaxin, selvom venlafaxin XR er blevet testet i kliniske forsøg i doser op til 225 mg/dag. Depotformen forårsager færre bivirkninger end den almindelige form for venlafaxin.

Nefazodon (Serzone) er et antidepressivt middel, der ligner trazodon i sin kemiske struktur. Nefazodon er en svag serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer og en serotonin 5-HT2-receptorantagonist. Derudover blokerer nefazodon alfa1-adrenerge receptorer og forårsager derved ortostatisk hypotension. Tilsyneladende har nefazodon ikke en klinisk signifikant effekt på alfa1- og beta-adrenerge receptorer, M-kolinerge receptorer, 5-HT1A-receptorer, dopaminreceptorer og GABA-receptorer. Nefazodon metaboliseres til dannelse af en række aktive forbindelser, herunder hydroxynefazodon (som har samme farmakologiske egenskaber som moderstoffet), metachlorphenylpiperazin (mCPP), som er en 5-HT-, β- og 5-HT1C-receptoragonist og en 5-HT2- og 5-HT3-receptorantagonist, og en triazoledionmetabolit, hvis egenskaber er dårligt forstået. Plasmakoncentrationerne af nefazodon når steady state inden for 4-5 dage, hvor nefazodon og hydroxynefazodon akkumuleres til koncentrationer, der er 2-4 gange højere end dem, der ses efter en enkelt dosis af lægemidlet. Indtagelse af nefazodon sammen med mad forsinker dets absorption, hvilket resulterer i et 20% fald i peak plasmakoncentrationer.

I USA har nefazodon fået FDA-godkendelse som et lægemiddel til behandling af svær depression. Dets effektivitet ved svær depression er blevet bevist i placebokontrollerede studier. Den gennemsnitlige terapeutiske dosis til behandling af svær depression er 400-600 mg/dag, fordelt på to doser. Ambulant behandling anbefales at starte med en dosis på 50 mg 2 gange dagligt, derefter øges den hver 4.-7. dag.

De mest almindelige bivirkninger af nefazodon inkluderer: døsighed, mundtørhed, kvalme, svimmelhed, forstoppelse, asteni, forvirring og akkommodationsforstyrrelser.

Nefazodon hæmmer aktiviteten af cytochrom P450 3A og kan interagere med lægemidler, der er substrater for dette enzym. Derudover interagerer det med de lægemidler, der binder til plasmaproteiner. Derfor anbefaler producenter ikke at kombinere nefazodon med terfenadin (seldan), astemizol (gismanal) og cisaprid (propulsid). Når nefazodon tages samtidig med digoxin hos unge mænd, øger det sin maksimale og minimale koncentration med henholdsvis 29 og 27%, mens arealet under koncentrations-tidskurven (AUC) stiger med 15%. Triazol (halcion) og alprazolam (xanax) bør kombineres med nefazodon med forsigtighed, da de hæmmer metabolismen af benzodiazepiner. MAO-hæmmere kan ikke kombineres med nefazodon. Ved skift fra MAO-hæmmere til nefazodon (eller omvendt) kræves en forholdsvis lang udvaskningsperiode. Nefazodon fås i tabletter på 100 mg, 150 mg, 200 mg og 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) er et tetracyklisk antidepressivum med en piperazin-azepin-struktur. Mirtazapins terapeutiske effekt forklares ved forstærkningen af noradrenerg og serotonerg transmission i centralnervesystemet. I et forsøg blev det vist, at mirtazapin blokerer alfa1-adrenerge receptorer, hvilket fører til en øget frigivelse af noradrenalin og serotonin fra nerveender. Derudover er mirtazapin en antagonist af 5-HT2- og 5-HT3-receptorer, men virker ikke på 5-HT1A- og 5-HT1B-receptorer. Blokade af histamin H1-receptorer er sandsynligvis årsagen til den udtalte sedative effekt, der opstår ved indtagelse af lavere doser af lægemidlet. Ortostatisk hypotension observeres relativt sjældent og kan skyldes lægemidlets moderate alfa-adrenerge blokerende effekt på periferien.

Mirtazapins maksimale plasmakoncentrationer nås 2-4 timer efter administration. Halveringstiden er 20-40 timer. Mirtazapin metaboliseres ved demethylering og hydroxylering efterfulgt af glucuronidkonjugering. Hydroxylering medieres af cytochrom P450-isoenzymerne 1A2 og 2D6, mens isoenzym 3A katalyserer dannelsen af N-desmethyl- og N-oxidmetabolitter. Der er en lineær sammenhæng mellem dosis og plasmakoncentration af lægemidlet i dosisområdet 15 til 80 mg/dag. Den gennemsnitlige halveringstid for mirtazapin er længere hos kvinder (37 timer) end hos mænd (26 timer), selvom den kliniske betydning af denne forskel ikke er blevet fastslået.

Mirtazapins effekt på svær depression er blevet påvist i fire placebokontrollerede studier med voksne ambulante patienter. Den gennemsnitlige effektive dosis i disse studier varierede fra 21 til 32 mg/dag. De mest almindelige bivirkninger af mirtazapin inkluderer døsighed, øget appetit, vægtøgning og svimmelhed. Femten procent af patienterne, der tog mirtazapin, oplevede en stigning i kolesterol på mere end 20% efter måltider (sammenlignet med normalen). I registreringsstudier udviklede to ud af 2.796 patienter agranulocytose, og en tredje patient udviklede neutropeni. Martazapin bør ikke kombineres med MAO-hæmmere, og en forholdsvis lang udvaskningsperiode er nødvendig, når man skifter fra det til MAO-hæmmere (eller omvendt). Der er ingen data om klinisk signifikante interaktioner mellem mirtazapin og cytokrom P450-systemet, og dette problem er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Mirtazapin fås i tabletter på 15 mg og 30 mg. Startdosis er normalt 15 mg/dag, derefter øges den hver 7.-14. dag. Hvis der observeres døsighed ved en dosis på 7,5-15 mg/dag, forsvinder det ofte efter at dosis er øget til 30-45 mg/dag. Hos ældre mennesker, såvel som i tilfælde af lever- og nyresygdom, bør mirtazapin-dosis reduceres.

Farmakokinetik og lægemiddelinteraktioner

Den nye generation af antidepressiva adskiller sig betydeligt i varigheden af halveringstiden (den varierer fra flere timer til flere dage) og graden af binding til plasmaproteiner.

Muligheden for lægemiddelinteraktioner mellem antidepressiva af den nye generation og andre lægemidler tiltrækker sig stigende opmærksomhed. Der er dog stadig utilstrækkelig information om den kliniske betydning og hyppigheden af interaktioner mellem disse lægemidler. To typer lægemiddelinteraktioner er særligt almindelige med antidepressiva: fortrængning af andre lægemidler fra plasmaproteinbinding og hæmning af cytokrom P450. Induktion af cytokrom P450-enzymer af antidepressiva er mindre almindelig. I plasma binder lægemidler uspecifikt primært til albumin eller sure alfa1-glykoproteiner. Når et stof fortrænges fra proteinbinding, øges koncentrationen af det aktive lægemiddel, hvilket kan føre til en øget effekt ved samme dosis. Der er endnu flere data om lægemiddelinteraktioner som følge af hæmning af cytokrom P450-enzymer.

Lægemiddelinteraktioner bør overvejes, når terapeutiske virkninger eller bivirkninger opstår ved en lavere dosis end normalt. Nogle lægemiddelinteraktioner er ikke klinisk tydelige og går ubemærket hen, før de forårsager alvorlige komplikationer. I sidste ende fører farmakokinetiske interaktioner til farmakodynamiske resultater.

Den kliniske betydning af cytokrom P450-hæmning afhænger af en række faktorer. Risikofaktorer for lægemiddelinteraktioner omfatter indtagelse af et stort antal forskellige lægemidler, nedsat nyre- og leverfunktion samt alder. Risikofaktorer omfatter også indtagelse af aktive cytokrom P450-hæmmere, såsom kinidin og ketoconazol. Bevidsthed om mulige lægemiddelinteraktioner og omhyggelig overvågning af disse er den optimale taktik til at forbedre behandlingsresultaterne og reducere sandsynligheden for bivirkninger.