Mangel på C1-inhibitorer.

Mangel på Cl-hæmmer (C1I) fører til udvikling af et karakteristisk klinisk syndrom - hereditært angioødem (HAE). Den primære kliniske manifestation af hereditært angioødem er tilbagevendende ødem, som kan true patientens liv, hvis det udvikler sig på vitale steder.

Patogenese af Cl-hæmmermangel

Manglen skyldes en mutation i genet for Cl-hæmmer, en serinprotease, der inaktiverer komplementkomponenterne C1r og Cls, såvel som kallikrein-kinin-systemet og de aktiverede faktorer XI og XII i koagulationskaskaden. Selvom C1-hæmmer ikke er en signifikant plasminhæmmer, forbruges den af plasmin, og i dens fravær er plasminaktivering en af de vigtigste udløsere for ødemepisoder. Hovedårsagen til øget vaskulær permeabilitet ved HAE er overskydende bradykinin, som er en konsekvens af overdreven proteolyse af højmolekylært kininogen af kallikrein.

Medfødt C1I-mangel er en autosomal dominant lidelse med ligelig racemæssig og seksuel fordeling og er den mest almindelige af alle komplementdefekter. Der skelnes mellem tre hovedtyper af defekter hos patienter med arveligt angioødem: i 85 % af tilfældene er der et fald eller fravær af Cl-hæmmer på grund af nedsat transkription; i nærvær af en missense-mutation i det aktive center kan koncentrationen af Cl-hæmmer være normal eller endda forhøjet, men proteinet er ikke-funktionelt. HAE type III er forårsaget af tilstedeværelsen af autoantistoffer mod Cl-hæmmer.

Symptomer på Cl-hæmmermangel

Tegn på sygdommen hos patienter med arveligt angioødem observeres hovedsageligt i de første leveår. I de fleste tilfælde beskrevet i litteraturen opstod sygdommens manifestation før 18-årsalderen, selvom der er tilfælde af primær påvisning af sygdommen i 52-årsalderen. Klinisk er arveligt angioødem karakteriseret ved ødem i forskellige dele af kroppen. Ødem opstår hurtigt, når et maksimum inden for 1-2 dage og forsvinder spontant efter 3-4 dage. Ødem ledsages normalt ikke af udslæt, kløe, misfarvning af huden eller smertesymptomer. Ødem i tarmvæggen kan dog manifestere sig som alvorlige mavesmerter. I denne henseende er patienter med denne type manifestationer af arveligt angioødem hyppige genstande for kirurgiske indgreb. Hos nogle patienter er appetitløshed, opkastning og mavekramper de eneste kliniske manifestationer af arveligt angioødem, uden subkutant ødem. Ødem i strubehovedet er ofte dødeligt, især hos små børn. De faktorer, der fremkalder ødem, er ikke defineret, selvom patienter ofte forbinder anfald med stress, mindre traumer, normalt med ødem i ekstremiteterne. Ødem i ansigtet og luftvejene kan forekomme efter tandudtrækning eller tonsillektomi.

Diagnose af Cl-hæmmermangel

Det normale Cl-I-niveau er 0,15-0,33 g/L for voksne og 0,11-0,22 g/L for børn. Den funktionelle aktivitet af Cl-I hos børn i det første leveår er 47-85% af den hos voksne. Et fald i koncentrationen af C1I eller et signifikant fald i den funktionelle aktivitet af C1I er diagnostisk. Under et akut anfald af arveligt angioødem er der et signifikant fald i hæmolytiske titere af C4 og C2, og i modsætning til patienter med systemisk lupus erythematosus og andre immunkomplekssygdomme forbliver niveauet af C3 normalt. På grund af den autosomalt dominerende arvetype har patienter med arveligt angioødem ofte en positiv familiehistorie.

Behandling af Cl-hæmmermangel

Forskellige typer lægemidler er blevet foreslået til behandling af arveligt angioødem. De kan opdeles i følgende grupper:

Androgener. I 1960 blev det første gang vist, at methyltestosteron havde en slående profylaktisk effekt på sværhedsgraden og hyppigheden af HAE-anfald. I 1963 blev en syntetisk analog af methinyltestosteron, Danazol, fremstillet. Lægemidlets primære farmakologiske virkninger er gonadotropinhæmning, undertrykkelse af kønshormonsyntese og kompetitiv binding til progesteron- og androgenreceptorer. Danazol anvendes til behandling af endometriose, gynækomasti, øget blodtab forbundet med menstruation, hæmofili A og B for at reducere blødning og ved idiopatisk trombocytopeni, hvor lægemidlet kan bidrage til at øge antallet af blodplader. Danazol har vist sig at øge Cl-I-koncentrationerne hos de fleste patienter med arveligt angioødem. Selvom Danazol er et af de mest almindeligt anvendte midler i den profylaktiske behandling af arveligt angioødem, forbliver dets virkningsmekanisme ukendt. Desværre bemærkes tilstedeværelsen af bivirkninger, der er typiske for androgenlignende lægemidler, ved langvarig profylaktisk brug. Der er tendens til fedme, amenoré, nedsat libido, forhøjede aminotransferaser og kolesterol, muskelspasmer, muskelsmerter, øget træthed og hovedpine. Brugen af lægemidlet hos børn og gravide kvinder er særligt begrænset.

Antifibrinolytiske lægemidler. Den første succesfulde anvendelse af antifibrinolytiske lægemidler ved arveligt angioødem blev beskrevet af svenske læger. Alfa-aminocapronsyre, som er en plasminhæmmer, og tranexaminsyre kan med delvis succes anvendes til at forebygge anfald af arveligt angioødem, især når danazol ikke kan anvendes. Ved akutte anfald af arveligt angioødem er behandling med disse lægemidler ineffektiv. Alfa-aminocapronsyre har følgende bivirkninger: kvalme, hovedpine, diarré, myositis, tendens til at udvikle trombose.

Transfusioner af frisk plasma og renset Cl-I. Som regel reducerer transfusion af friskfrossen plasma ødemets intensitet inden for få minutter ved angreb af arveligt angioødem. Friskfrossen plasma indeholdende Cl-I indeholder dog også alle andre komplementkomponenter, hvis tilstedeværelse i det transfunderede præparat kan forværre patientens tilstand. Desuden er friskfrossen plasma en mulig kilde til virusinfektioner såsom HIV, hepatitis B og C. I de senere år er Cl-I-kryopræcipitat blevet anvendt med succes i mange lande. Fra alle synspunkter er Cl-I et ideelt lægemiddel til patienter med høj risiko for at udvikle ødem i de øvre luftveje og til patienter, hvor brugen af Danazol ikke fører til en stigning i Cl-I-koncentrationer eller er kontraindiceret.

Sammenfattende er det nødvendigt at tage højde for den trefasede tilgang til behandling af arveligt angioødem: langvarig profylaktisk behandling, kortvarig profylaktisk behandling før planlagt intervention og behandling ved akutte anfald af arveligt angioødem. I øjeblikket udføres langvarig profylaktisk behandling med androgener og antifibrinolytiske lægemidler. Kortvarig profylaktisk behandling, primært hos patienter med arveligt angioødem, der gennemgår tandlæge- og kirurgiske indgreb, samt behandling ved livstruende ødem, udføres med frisk frossen plasma og, hvis tilgængeligt, C1-I-kryokoncentrat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]