Autosomalt recessivt hyper-IgM-syndrom: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Autosomalt recessivt hyper-IgM-syndrom forbundet med aktiverende cytidin-deaminase-mangel (HIGM2)

Efter opdagelsen af det molekylære grundlag for X-bundet hyper-IgM-syndrom, fremkom beskrivelser af mandlige og kvindelige patienter med normal CD40L-ekspression, øget modtagelighed for bakterielle, men ikke opportunistiske infektioner, og i nogle familier et autosomalt recessivt arvemønster. I 2000 offentliggjorde Revy et al. resultaterne af en undersøgelse af en sådan gruppe patienter med hyper-IgM-syndrom, som afslørede en mutation i genet, der koder for aktiveringsinducerbar cytidindeaminase (AICDA).

AICDA-genet (activation-inducible cytidineaminase), som er placeret på kromosom 12p13, består af 5 exoner og koder for et protein bestående af 198 aminosyrer. Mutationer, oftest homozygote, sjældent heterozygote, findes overvejende i exon 3.

AID tilhører cytidindeaminase-familien. AID er et RNA-redigerende enzym, der virker på et eller flere messenger-RNA-substrater. Der er dog for nylig blevet opnået overbevisende beviser for cytidindeaminase's direkte virkning på DNA. Efter denne model blev det foreslået, at AID omdanner deoxycytidin (dC) til deoxyuridin (dU) i én DNA-streng. Det er nu kendt, at AID kræver interaktion med specifikke coenzym(er) for at inducere klasseskiftrekombination. Det er også blevet vist, at rekombinationen fra blok til klasseskift forekommer, før dobbeltstrengs-DNA bryder i mu-skiftregionen. Den præcise mekanisme for AID-funktionen er således ikke velforstået, selvom en vigtig rolle for dette enzym i immunoglobulin-klasseskiftrekombination og somatisk hypermutation er tydelig.

Symptomer

Patienter med AID-mangel viser sig i den tidlige barndom med et klinisk billede domineret af tilbagevendende bakterieinfektioner i luftvejene og mave-tarmkanalen. På grund af en mildere klinisk fænotype på grund af fraværet af opportunistiske infektioner hos denne patientgruppe diagnosticeres mange af dem dog med immundefekt efter 20-årsalderen. I lighed med patienter med en mutation i CD40 har patienter med AID-mangel signifikant reducerede niveauer af IgG og IgA og normale eller forhøjede IgM-niveauer. Specifikke IgG-antistoffer mod T-afhængige proteinantigener er fraværende, mens IgM-isohæmoagglutininer er til stede.

^CD19+ B-lymfocyt- og CD27 ⁺ hukommelses-B-celletallet er normalt, og T-celleimmuniteten er normalt bevaret. Det karakteristiske kliniske fund hos disse patienter er lymfoid hyperplasi med gigantiske germinale centre bestående af prolifererende B-lymfocytter, der samtidigt udtrykker IgM, IgD og CD38.

Diagnostik

Diagnosen AID-mangel bør mistænkes hos patienter med unormale serumimmunoglobulinniveauer, der stemmer overens med hyper-IgM-syndrom, i kombination med normal CD40-ligandekspression og perifere blodlymfocytters manglende evne til at producere andre immunoglobulinklasser end IgM, når de stimuleres in vitro med anti-CD40 og lymfokiner. Molekylær bekræftelse af diagnosen kan kun opnås ved at detektere en mutation i AID-genet.

Behandling

Regelmæssig erstatningsbehandling med intravenøs immunglobulin (400-600 mg/kg/måned) reducerer hyppigheden af infektiøse manifestationer, men påvirker ikke lymfoid hyperplasi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]