Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom

Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) er en sygdom, der er forårsaget af medfødte defekter i Fas-medieret apoptose. Det blev beskrevet i 1995, men siden 1960'erne har en sygdom med en lignende fænotype været kendt som CanaLe-Smith syndrom.

Sygdommen er karakteriseret ved kronisk ikke-malign lymfoproliferation og hypergammaglobulinæmi, som kan kombineres med forskellige autoimmune sygdomme.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenese

Apoptose, eller fysiologisk celledød, er en af de integrerede mekanismer til at opretholde kroppens homeostase. Apoptose udvikles som følge af aktivering af forskellige signalmekanismer. Apoptose medieret af aktivering af Fas-receptorer (CD95) under deres interaktion med den tilsvarende ligand (Fas-ligand, FasL) spiller en særlig rolle i reguleringen af hæmatopoiesesystemet og immunsystemet. Fas er til stede på forskellige hæmatopoietiske celler; høj ekspression af Fas-receptoren er karakteristisk for aktiverede lymfocytter. Fasl udtrykkes hovedsageligt af CD8+ T-lymfocytter.

Aktivering af Fas-receptoren indebærer en række sekventielle intracellulære processer, der resulterer i disorganisering af cellekernen, denaturering af DNA og ændringer i cellemembranen, der fører til dens opløsning i en række fragmenter uden frigivelse af lysosomale enzymer i det ekstracellulære miljø og uden at inducere inflammation. En række enzymer kaldet caspaser, herunder caspase 8 og caspase 10, deltager i transmissionen af det apoptotiske signal til cellekernen.

Fas-medieret apoptose spiller en vigtig rolle i elimineringen af celler med somatiske mutationer, autoreaktive lymfocytter og lymfocytter, der har opfyldt deres rolle i det normale immunrespons. Nedsat T-lymfocyt-apoptose fører til ekspansion af aktiverede T-celler, såvel som såkaldte dobbelt-negative T-lymfocytter, der udtrykker T-cellereceptoren med a/b-kæder (TCRa/b), men hverken har CD4- eller CD8-molekyler. Defekt programmeret B-celledød i kombination med øgede interleukin 10 (IL-10) niveauer fører til hypergammaglobulinæmi og øget overlevelse af autoreaktive B-lymfocytter. Kliniske konsekvenser omfatter overdreven ophobning af lymfocytter i blodet og lymfoide organer, en øget risiko for autoimmune reaktioner og tumorvækst.

Til dato er der identificeret adskillige molekylære defekter, der fører til apoptosesvigt og udvikling af ALL. Disse er mutationer i Fas-, FasL-, caspase 8- og caspase 10-generne.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS er karakteriseret ved en stor variation i spektret af kliniske manifestationer og sværhedsgraden af forløbet, og alderen for klinisk manifestation kan også svinge afhængigt af symptomernes sværhedsgrad. Der er kendte tilfælde af debut af autoimmune manifestationer i voksenalderen, når ALPS blev diagnosticeret. Manifestationer af lymfoproliferativt syndrom er til stede fra fødslen i form af en forøgelse af alle grupper af lymfeknuder (perifere, intrathorakale, intraabdominale), en forøgelse af miltens størrelse og ofte leverens. Størrelsen af de lymfoide organer kan ændre sig i løbet af livet, nogle gange ses deres forøgelse ved interkurrente infektioner. Lymfeknuderne har en normal konsistens, nogle gange tætte; smertefri. Der er kendte tilfælde af alvorlige manifestationer af hyperplastisk syndrom, der imiterer lymfom, med en forøgelse af perifere lymfeknuder, hvilket fører til deformation af halsen, hyperplasi af de intrathorakale lymfeknuder op til udvikling af kompressionssyndrom og respirationssvigt. Lymfoide infiltrater i lungerne er blevet beskrevet. Imidlertid er manifestationerne af hyperplastisk syndrom i mange tilfælde ikke så dramatiske, og de forbliver ubemærket af læger og forældre. Graden af splenomegali er også ret variabel.

Sygdommens sværhedsgrad bestemmes hovedsageligt af autoimmune manifestationer, der kan udvikle sig i alle aldre. Oftest forekommer forskellige immunhæmopatier - neutropeni, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, som kan kombineres i form af to- og trelinjers cytopeni. En enkelt episode af immuncytopeni kan forekomme, men de er ofte kroniske eller tilbagevendende.

Andre, mere sjældne autoimmune manifestationer kan omfatte autoimmun hepatitis, gigt, sialadenitis, inflammatorisk tarmsygdom, erythema nodosum, panniculitis, uveitis og Guiltain-Barré syndrom. Derudover kan forskellige hududslæt, primært urtikarielt, subfebrilt eller med feber, observeres uden forbindelse til en infektiøs proces.

Patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom har en øget forekomst af maligne tumorer sammenlignet med den generelle befolkning. Tilfælde af hæmoblastoser, lymfomer og solide tumorer (lever- og mavekræft) er blevet beskrevet.

[ 8 ]

Forms

I 1999 blev en arbejdsklassificering af autoimmunt lymfoproliferativt syndrom foreslået baseret på typen af apoptose-defekt:

• ALP5 0 - fuldstændig mangel på CD95, som følge af en homozygot nul-mutation (homozygot nuLl-mutation) i Fas/CD95-genet;
• ALPS I - defekt i signaltransduktion gennem Fas-receptoren.
  • I dette tilfælde er ALPS la en konsekvens af en defekt i Fas-receptoren (heterozygot mutation i Fas-genet);
  • ALPS lb er en konsekvens af en defekt i Fas-liganden (FasL) forbundet med en mutation i det tilsvarende gen - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic er resultatet af en nyligt identificeret homozygot mutation i FA5LG/CD178-genet;
• ALPS II - en defekt i intracellulær signaltransmission (mutation i caspase 10-genet - ALPS IIa, i caspase 8-genet - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylær defekt ikke identificeret.

Type arv

ALPS type 0, en fuldstændig mangel på CD95, er kun blevet beskrevet hos få patienter. Da heterozygote familiemedlemmer ikke har ALPS-fænotypen, er der blevet foreslået et autosomalt recessivt arvemønster. Imidlertid er ikke-publicerede data fra en familie med ALPS type 0 ikke helt i overensstemmelse med denne antagelse. Forskere har fundet ud af, at mange, hvis ikke alle, mutationer er dominante, og at når de er homozygote, resulterer de i en mere alvorlig sygdomsfænotype.

Ved ALPS type I er arvemønsteret autosomalt dominant med ufuldstændig penetrans og variabel ekspression. Især ved ALPS1a er der beskrevet tilfælde af homozygositet eller kombineret heterozygositet, hvor forskellige mutationer af Fas-genet bestemmes i begge alleler. Disse tilfælde var karakteriseret ved et alvorligt forløb med prænatal eller neonatal manifestation (føtal hydrops, hepatosplenomegali, anæmi, trombocytopeni). Derudover blev der fundet en korrelation mellem sværhedsgraden af kliniske symptomer og typen af mutation i Fas-genet; et mere alvorligt forløb er karakteristisk for en mutation i det intracellulære domæne. I alt er der beskrevet mere end 70 patienter med ALPS la på verdensplan. FasL-mutationen blev først beskrevet hos en patient med kliniske manifestationer af systemisk lupus erythematosus og kronisk lymfoproliferation. Den blev kategoriseret som ALPS lb, selvom fænotypen ikke fuldt ud opfyldte kriterierne for klassisk autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (dobbeltnegative T-celler og splenomegali var fraværende). Den første homozygote mutation A247E i FasL-genet (ekstracellulært domæne) blev beskrevet for nylig, i 2006, af Del-Rey M et al. hos en patient med ikke-letal ALPS, hvilket indikerer en vigtig rolle for det terminale domæne af FasL C0OH i Fas/FasL-interaktionen. Forfatterne foreslår at inkludere ALPS Ic-undergruppen i den nuværende klassifikation af autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS type II nedarves autosomalt recessivt, og mange patienter med denne type sygdom har typisk klinisk og immunologisk ALPS, herunder nedsat Fas-medieret apoptose, i hvilken implementering både caspase 8 (involveret i de tidlige stadier af intercellulær signalering på niveau med TCR- og BCR-interaktioner) og caspase 10 (involveret i den apoptotiske kaskade på niveau med alle kendte receptorer, der inducerer lymfocyt-apoptose) er involveret.

Mere end 30 patienter havde et moderat klinisk billede af ALPS, inklusive hypergammaglobulinæmi og forhøjede niveauer af dobbeltnegative T-celler i blodet, og aktiverede lymfocytter fra patienter med ALPS type III (som dette syndrom blev kaldt) viste normal aktivering af den Fas-medierede signalvej in vitro, og der blev ikke fundet nogen molekylære defekter. Det er muligt, at sygdommen er forårsaget af forstyrrelser i andre apoptotiske signalveje, såsom dem medieret af Trail-R, DR3 eller DR6. Af interesse er observationen af N252S-mutationen i perforin-genet (PRF1) hos en patient med ALPS type III, som havde et signifikant fald i NK-aktivitet. Forfatteren bemærker, at den signifikante forskel mellem hyppigheden af N252S-detektion hos patienter med ALPS (2 ud af 25) og hyppigheden af dens detektion i kontrolgruppen (1 ud af 330) antyder dens forbindelse med udviklingen af ALPS i den italienske befolkning. På den anden side bemærker F. Rieux-Laucat, at han påviste denne variant af PRF1-mutationen hos 18% af raske individer og hos 10% af patienter med ALPS (ikke-publicerede data). Og derudover fandt han, sammen med N252S-polymorfismen, en mutation af Fas-genet hos en patient med ALPS og hans raske far, hvilket ifølge F. Rieux-Laucat indikerer den ikke-patogeniske træk ved den heterozygote mutation N252S i perforin-genet, som blev beskrevet noget tidligere af R. Qementi hos en patient med ALPS (Fas-mutation) og storcellet B-lymfom. Spørgsmålet om årsagerne til ALPS type III forbliver således åbent i dag.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnosticering autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Et af tegnene på lymfoproliferativt syndrom kan være absolutte lymfocytter i perifert blod og knoglemarv. Lymfocytindholdet stiger på grund af B- og T-lymfocytter, i nogle tilfælde - kun på grund af en af delpopulationerne,

En stigning i indholdet af dobbeltnegative lymfocytter med CD3+CD4-CD8-TCRa/b-fænotypen i det perifere blod er karakteristisk. Disse samme celler findes i knoglemarv, lymfeknuder og lymfocytinfiltrater i organer.

Nedsat ekspression af CD95 (Fas-receptor) på lymfocytter er ikke et diagnostisk kriterium for autoimmunt lymfoproliferativt syndrom, da dets niveau kan forblive inden for normalområdet i nogle Fas-defekter med mutation i det intracellulære domæne, såvel som i ALPS type II og III.

Et typisk tegn på autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er hyperimmunoglobulinæmi, som skyldes en stigning i niveauet af både alle og individuelle klasser af immunoglobuliner. Graden af stigning kan variere.

Der er isolerede tilfælde af autoimmunt lymfoproliferativt syndrom med hypoimmunoglobulinæmi, hvis natur er uklar. Immundefekt er mere typisk for patienter med ALPS IIb, selvom det også er blevet beskrevet i ALPS type 1a.

Patienter kan have forskellige autoantistoffer: antistoffer mod blodlegemer, ANF, antistoffer mod nativt DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antistoffer mod koagulationsfaktor VIII.

Forhøjede serumtriglyceridniveauer er blevet rapporteret hos patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom; hypertriglyceridæmi menes at være sekundært til øget produktion af cytokiner, der påvirker lipidmetabolismen, især tumornekrosefaktor (TNF). Signifikante stigninger i TNF-niveauer findes hos de fleste patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Hos nogle patienter korrelerer hypertriglyceridæminiveauer med sygdomsforløbet og stiger under eksacerbationer.

Behovet for differentialdiagnostik ved maligne lymfomer bestemmer indikationerne for åben biopsi af lymfeknuden. Morfologisk og immunhistokemisk undersøgelse af lymfeknuden afslører hyperplasi af de parakortikale zoner og i nogle tilfælde follikler, infiltration af T- og B-lymfocytter, immunoblaster, plasmaceller. I nogle tilfælde findes histiocytter. Lymfeknudens struktur er normalt bevaret, i nogle tilfælde kan den være noget udvisket på grund af udtalt blandet cellulær infiltration.

Hos patienter, der har gennemgået splenektomi for kroniske immunhæmatopatier, påvises blandet lymfoid infiltration, inklusive celler fra den dobbeltnegative population.

En specifik metode til diagnosticering af autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er undersøgelsen af apoptose af perifere mononukleære celler (PMN) hos patienten in vitro, med induktion af monoklonale antistoffer mod Fas-receptoren. Ved ALPS er der ingen stigning i antallet af apoptotiske celler, når PMN inkuberes med anti-FasR-antistoffer.

Molekylære diagnostiske metoder sigter mod at identificere mutationer i Fas-, caspase 8- og caspase 10-generne. I tilfælde af normale resultater af PMN-apoptose og tilstedeværelsen af et fænotypisk billede af ALPS er en undersøgelse af FasL-genet indiceret.

[ 11 ], [ 12 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnose af autoimmunt lymfoproliferativt syndrom udføres med følgende sygdomme:

• Infektionssygdomme (virusinfektioner, tuberkulose, leishmaniasis osv.)
• Maligne lymfomer.
• Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.
• Opbevaringssygdomme (Gauchers sygdom).
• Sarkoidose.
• Lymfadenopati ved systemiske bindevævsinvasioner.
• Andre immundefekttilstande (almindelig variabel immundefekt, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Ved isoleret lymfoproliferativt syndrom er behandling normalt ikke nødvendig, undtagen i tilfælde af svær hyperplasi med mediastinalt kompressionssyndrom og udvikling af lymfoide infiltrater i organer. I dette tilfælde anvendes immunsuppressiv behandling (glukokortikoider, cyclosporin A, cyclophosphamid).

Behandling af autoimmune komplikationer udføres i henhold til de generelle principper for behandling af de tilsvarende sygdomme - i tilfælde af hæmopatier ordineres (methyl)prednisolon i en dosis på 1-2 mg/kg eller i pulsbehandling med efterfølgende overgang til vedligeholdelsesdoser; i tilfælde af utilstrækkelig eller ustabil effekt anvendes en kombination af kortikosteroider med andre immunsuppressive midler, for eksempel: mycophenolatmofetil, cyclosporin A, azathioprin, monoklonale antistoffer mod anti-CD20 (rituximab). Terapi med høje doser intravenøs immunglobulin (IVIG) giver som regel en utilfredsstillende eller ustabil effekt. På grund af tendensen til kronisk eller tilbagevendende forløb er langvarig behandling med vedligeholdelsesdoser nødvendig, som vælges individuelt. I tilfælde af utilstrækkelig effekt af lægemiddelbehandling og behov for høje doser af lægemidler kan splenektomi være effektiv.

I tilfælde af alvorligt forløb eller forventet progression af sygdommen er hæmatopoietisk stamcelletransplantation indiceret, men erfaring med transplantation ved autoimmunt lymfoproliferativt syndrom er begrænset på verdensplan.

Vejrudsigt

Prognosen afhænger af sygdommens sværhedsgrad, som oftest bestemmes af sværhedsgraden af autoimmune manifestationer. Ved alvorlige, terapiresistente hæmopatier er et ugunstigt udfald sandsynligt.

Med alderen kan sværhedsgraden af lymfoproliferativt syndrom falde, men dette udelukker ikke risikoen for manifestation af alvorlige autoimmune komplikationer. Under alle omstændigheder hjælper en tilstrækkelig prognose med at udvikle en optimal terapeutisk tilgang til hver patient.

[ 13 ]