Autoimmune hæmolytiske anæmier med ufuldstændige termiske agglutininer

Autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer er den mest almindelige form hos voksne og børn, selvom paroxysmal kold hæmoglobinuri ifølge nogle data ikke er mindre almindelig, men diagnosticeres sjældnere hos sidstnævnte. Hos børn er autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer oftest idiopatisk, immundefektsyndromer og SLE er de mest almindelige årsager til sekundær autoimmun hæmolytisk anæmi. Hos voksne ledsager denne form for autoimmun hæmolytisk anæmi ofte andre autoimmune syndromer, CLL og lymfomer.

Antistoffer i autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer tilhører IgG-klassen og er ikke i stand til at binde komplement. Følgelig fjernes røde blodlegemer fra blodbanen ved deres binding og erythrofagocytose, hovedsageligt i milten. Specificitetmæssigt er antistoffer ofte rettet mod determinanter forbundet med Rh-antigenkomplekset.

Det kliniske billede af autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer består af anæmisk syndrom (bleghed, svaghed, hjertebanken) og hyperbilirubinæmi (gulsot, mørkfarvning af urinen, lejlighedsvis - galdefortykkelsessyndrom: smerter i højre hypokondrium, kraftig forstørrelse af lever og galdeblære, overbelastet med tykt lag af galde). Mindre almindelige er mave- og lændesmerter, mere karakteristiske for intravaskulær hæmolyse.

Laboratoriekarakteristika for autoimmun hæmolytisk anæmi omfatter:

• fald i hæmoglobin- og hæmatokritniveauer;
• hyperbilirubinæmi;
• forhøjet antal reticulocytter.

Ved starten af hæmolyse og under episoder med intensivering er hyperleukocytose typisk, ofte op til 20-25x10 ⁹ /l med et venstreskift. Ved starten af autoimmun hæmolytisk anæmi registreres reticulocytopeni undertiden på grund af hurtig clearance af reticulocytter af antistoffer og forsinket hyperplasi og hyperproliferation af knoglemarvens erytroide afstamning som reaktion på hæmolyse. Trombocyttallet er normalt normalt eller let forhøjet. Et fald i trombocytkoncentrationen til under 100x10 ⁹ /l fører til behovet for at udelukke Fisher-Evans syndrom, hvor autoimmun hæmolytisk anæmi kombineres med ITP. Fisher-Evans syndrom er signifikant mere resistent over for behandling end "simpel" autoimmun hæmolytisk anæmi. Ved starten af autoimmun hæmolytisk anæmi er bilirubinindholdet forhøjet på grund af både dets direkte og indirekte fraktioner; senere, på grund af øget ekspression af MDR-proteinet, dominerer indirekte bilirubin. En langvarig stigning i koncentrationen af direkte bilirubin er karakteristisk for massiv hæmolyse og udvikling af galdefortykkelsessyndrom. Hos små børn, på grund af den skarpe relative overvægt af massen af funktionelt leverparenkym over massen af cirkulerende erytrocytter, kan bilirubinkoncentrationen muligvis ikke stige selv ved svær hæmolyse.

Behandling

Aggressiviteten af behandlingsmetoden for autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer afhænger af den kliniske tolerance for anæmien og hastigheden af faldet i hæmoglobinkoncentrationen. Tolerabiliteten af anæmi afhænger i højere grad af sværhedsgraden af reticulocytose end af Hb- og Ht-niveauerne, da reticulocytter meget effektivt afgiver ilt til perifere væv på grund af det høje niveau af 2,3-diphosphoglycerat. Ved svær reticulocytose (> 10%) tolererer børn selv meget lave hæmoglobinniveauer godt - 35-45 g/l. Hvis autoimmun hæmolytisk anæmi udvikles efter en infektionssygdom, hæmoglobinniveauet ikke er lavere end 55-60 g/l, reticulocytosen er høj, den kliniske tolerance for anæmi er god, og hastigheden af faldet i hæmoglobin ikke er mere end 10 g/l pr. uge, kan en afventende tilgang være berettiget. I sådanne tilfælde er spontan regression af hæmolyse inden for 2-6 måneder ikke ualmindelig. I andre tilfælde er lægemiddelbehandling nødvendig.

Lægemiddelbehandling

Intravenøs administration af immunglobuliner i doser på 3-5 g/kg (dvs. to til tre gange højere end dem for ITP!) er ret effektiv og anvendelig hos små børn med mild postinfektiøs eller "postvaccination", autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer. I andre tilfælde er glukokortikosteroider grundlaget for behandlingen. Startdosis af prednisolon er 2 mg/kg. Denne dosis anvendes, indtil niveauet af Hb, reticulocytose og bilirubin er normaliseret, men ikke mindre end en måned. Effekten af initial behandling med prednisolon er aldrig øjeblikkelig: Hb-koncentrationen begynder at stige efter 7-10 dage. Samtidig, i tilfælde af tilbagefald af hæmolyse, når hyperplasi af knoglemarvens erytroide kim er ekstremt udtalt, kan stigningen i Hb-niveauet begynde meget hurtigt. Normalisering af reticulocytose er altid forsinket i forhold til normaliseringen af Hb-koncentrationen. Hvis Hb-indholdet når normale værdier, men reticulocytosen forbliver udtalt, og Coombs-testen er positiv, kaldes dette kompenseret hæmolyse. En fuldstændig respons betragtes som normalisering af hæmoglobin- og reticulocytniveauerne. Fuldstændig hæmatologisk remission betragtes som normalisering af Hb- og reticulocytniveauerne med en negativ Coombs-test. Efter normalisering af hæmoglobin- og reticulocytindholdet, som varer i mindst 2 uger, kan man begynde at reducere prednisolondosis. Autoimmun hæmolytisk anæmi med ufuldstændige varme agglutininer klassificeres som et steroidafhængigt syndrom, der har tendens til at få tilbagefald startende med en bestemt dosis af lægemidlet. For prednisolon er den minimale tærskeldosis normalt 10-20 mg pr. dag. Følgelig kan dosis reduceres til 25-30 mg pr. dag ret hurtigt: 5-10 mg pr. uge under kontrol af graden af reticulocytose og koncentrationen af erytrocytter. Herefter reduceres dosis med 1,25-2,50 mg om ugen afhængigt af barnets kropsvægt. Coombs-testen forbliver ofte positiv på trods af et vedvarende komplet hæmatologisk respons, hvilket ikke anses for at være en hindring for at reducere dosis og helt seponere prednisolon, men patienter med en vedvarende positiv Coombs-test er tilbøjelige til at få tilbagefald af hæmolyse.

Hvis fuldstændig normalisering af hæmoglobin- og reticulocytniveauer ikke opnås inden for 2-2,5 måneders behandling med prednisolon i en dosis på 2 mg/kg, eller hvis sygdommens remission afhænger af uacceptabelt høje doser prednisolon, er det nødvendigt at overveje spørgsmålet om alternativ behandling. En meget effektiv lægemiddeltilgang til behandling af refraktære eller steroidafhængige patienter er behandling med cyclophosphamid. Intravenøs administration af 400 mg/m2 ^{cyclophosphamid} med en passende dosis pr. måned hver 2.-3. uge fører ofte til overraskende hurtig standsning af hæmolyse og normalisering af hæmoglobinniveauer. Det sædvanlige behandlingsforløb består af 3, maksimalt 4 administrationer og forårsager ikke tidlige komplikationer i form af neutropeni og hæmoragisk blærebetændelse. Samtidig gør risikoen for sen kræftfremkaldende virkning af cyclophosphamid beslutningen om at bruge det vanskelig, især for børn. Blandt andre immunsuppressive midler anvendes azathioprin med størst succes ved autoimmun hæmolytisk anæmi.

Plasmaferese og immunadsorption på søjler med stafylokokprotein A kan have en udtalt midlertidig effekt, men de skal ledsages af aggressiv immunsuppressiv behandling, da disse metoder er fyldt med rebound-syndrom.

Splenektomi, som tidligere var en fast andenlinjebehandling for autoimmun hæmolytisk anæmi hos børn, anvendes sjældnere i dag af de ovennævnte årsager. Ofte er fjernelse af milten dog den eneste metode, der kan "tæmme" alvorlig hæmolyse. Spørgsmålet om fjernelse af milten afgøres individuelt for hver patient. Ved valg af en løsning tages følgende i betragtning:

• patientens alder;
• sværhedsgraden af hæmolyse;
• tilgængelighed, omkostninger og bivirkninger af den lægemiddelbehandling, der kræves for at opretholde et delvist eller fuldstændigt respons.

Paroxysmal kold hæmoglobinuri (PCH) forårsages af IgG-antistoffer, der binder sig til røde blodlegemer ved lave temperaturer og aktiverer komplement ved kropstemperatur. Tidligere var PCH oftest forbundet med de sene stadier af medfødt syfilis, en form, der nu næsten aldrig ses. I dag er den mest almindelige form sporadisk, forbigående PCH. Hos børn medieres PCH oftest af anti-beta-antistoffer. Antistoffer i PCH reagerer med røde blodlegemer under afkøling og forårsager akut intravaskulær hæmolyse med akut hæmoglobinuri og nyreskade op til akut nyresvigt (ARF). Det kliniske billede er domineret af mavesmerter, feber, bleghed med urin i farven "kirsebærsirup" (ifølge mødre) og "lyserød portvin" (ifølge fædre). Sorte flager dannes i urin, der har stået i luften. Forbrugstrombocytopeni udvikler sig ofte, så det er i starten nogle gange vanskeligt at skelne PCH fra hæmolytisk uræmisk syndrom. PCH er et selvbegrænsende syndrom, som forsvinder spontant inden for få uger/måneder. Da IgM-autoantistoffer udskilles af B-lymfocytter og ikke kontrolleres af T-lymfocytter, er GC'er ineffektive i behandlingen af PCH. Normalt er det tilstrækkeligt at forhindre barnet i at blive koldt og at udføre kompetent infusionsbehandling under den hæmolytiske krise for at behandle PCH. Den transfunderede røde blodlegememasse skal opvarmes til 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]