Antihypoksiske midler

Antihypoxanter er lægemidler, der kan forebygge, reducere eller eliminere manifestationerne af hypoxi ved at opretholde energimetabolismen i en tilstand, der er tilstrækkelig til at bevare cellens struktur og funktionelle aktivitet på mindst det tilladte minimumsniveau.

En af de universelle patologiske processer på celleniveau under alle kritiske tilstande er hypoksisk syndrom. Under kliniske tilstande er "ren" hypoxi sjælden, oftest komplicerer det forløbet af den underliggende sygdom (chok, massivt blodtab, respirationssvigt af forskellig oprindelse, hjertesvigt, komatøse tilstande, kolaptoide reaktioner, føtal hypoxi under graviditet, fødsel, anæmi, kirurgiske indgreb osv.).

Udtrykket "hypoksi" refererer til tilstande, hvor tilførslen af O2 til eller brugen af O2 i en celle er utilstrækkelig til at opretholde optimal energiproduktion.

Energimangel, som ligger til grund for enhver form for hypoxi, fører til kvalitativt ensartede metaboliske og strukturelle ændringer i forskellige organer og væv. Irreversible ændringer og celledød under hypoxi er forårsaget af forstyrrelser i mange metaboliske veje i cytoplasmaet og mitokondrierne, forekomst af acidose, aktivering af frie radikaler, skader på biologiske membraner, der påvirker både lipid-dobbeltlaget og membranproteiner, herunder enzymer. Samtidig forårsager utilstrækkelig energiproduktion i mitokondrier under hypoxi udviklingen af forskellige ugunstige ændringer, som igen forstyrrer mitokondriernes funktioner og fører til endnu større energimangel, hvilket i sidste ende kan forårsage irreversibel skade og celledød.

Overtrædelse af cellulær energihomeostase som et nøgleled i dannelsen af hypoxisk syndrom udgør en udfordring for farmakologien at udvikle midler, der normaliserer energimetabolismen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Hvad er antihypoxanter?

De første meget effektive antihypoxanter blev skabt i 60'erne. Det første lægemiddel af denne type var gutimin (guanylthiourea). Ved modifikation af gutiminmolekylet blev den særlige betydning af tilstedeværelsen af svovl i dets sammensætning vist, da erstatning af det med O2 eller selen fuldstændigt fjernede gutimins beskyttende virkning under hypoxi. Derfor gik yderligere forskning i retning af at skabe svovlholdige forbindelser og førte til syntesen af et endnu mere aktivt antihypoxant amtizol (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazol).

Administration af amtizol i de første 15-20 minutter efter massivt blodtab førte i forsøget til et fald i iltgældens størrelse og en ret effektiv aktivering af beskyttende kompensationsmekanismer, hvilket bidrog til bedre tolerance over for blodtab på baggrund af et kritisk fald i mængden af cirkulerende blod.

Brugen af amtizol under kliniske forhold tillod os at drage en lignende konklusion om vigtigheden af tidlig administration for at øge effektiviteten af transfusionsbehandling ved massivt blodtab og forebygge alvorlige lidelser i vitale organer. Hos sådanne patienter steg den motoriske aktivitet tidligt efter brug af amtizol, dyspnø og takykardi faldt, og blodgennemstrømningen vendte tilbage til normal. Det er bemærkelsesværdigt, at ingen af patienterne havde purulente komplikationer efter operationen. Dette skyldes amtizols evne til at begrænse dannelsen af posttraumatisk immundepression og reducere risikoen for infektiøse komplikationer ved alvorlige mekaniske skader.

Amtizol og gutimin forårsager udtalte beskyttende virkninger mod respiratorisk hypoxi. Amtizol reducerer iltforsyningen til væv og forbedrer dermed tilstanden hos opererede patienter og øger deres motoriske aktivitet i de tidlige stadier af den postoperative periode.

Gutimin udviser en klar nefrobeskyttende effekt ved renal iskæmi i eksperimenter og kliniske studier.

Det eksperimentelle og kliniske materiale vil således danne grundlag for de følgende generelle konklusioner.

1. Præparater som gutimin og amtizol har en reel beskyttende effekt i tilfælde af iltmangel af forskellig oprindelse, hvilket skaber grundlaget for en vellykket implementering af andre typer terapi, hvis effektivitet øges på baggrund af brugen af antihypoxantia, hvilket ofte er af afgørende betydning for at bevare patientens liv i kritiske situationer.
2. Antihypoxanter virker på celleniveau, ikke på systemisk niveau. Dette udtrykkes i evnen til at opretholde funktionerne og strukturen i forskellige organer under regional hypoxi, hvilket kun påvirker individuelle organer.
3. Den kliniske anvendelse af antihypoxantia kræver en grundig undersøgelse af mekanismerne bag deres beskyttende virkning for at afklare og udvide indikationerne for anvendelse, udvikling af nye, mere aktive lægemidler og mulige kombinationer.

Virkningsmekanismen for gutimin og amtizol er kompleks og ikke fuldt ud forstået. En række faktorer er vigtige for implementeringen af disse lægemidlers antihypoksiske virkning:

1. Et fald i kroppens (organets) iltbehov, som tilsyneladende er baseret på økonomisk brug af ilt. Dette kan være en konsekvens af undertrykkelsen af ikke-fosforylerende oxidationstyper; især er det blevet fastslået, at gutimin og amtizol er i stand til at undertrykke mikrosomale oxidationsprocesser i leveren. Disse antihypoxanter hæmmer også oxidationsreaktioner med frie radikaler i forskellige organer og væv. O2-økonomisering kan også forekomme som følge af et totalt fald i respirationskontrollen i alle celler.
2. Opretholdelse af glykolyse under forhold med hurtig selvbegrænsning under hypoxi på grund af akkumulering af overskydende laktat, udvikling af acidose og udtømning af NAD-reserven.
3. Vedligeholdelse af mitokondriestruktur og -funktion under hypoxi.
4. Beskyttelse af biologiske membraner.

Alle antihypoxanter påvirker oxidationsprocesserne for frie radikaler og det endogene antioxidantsystem i større eller mindre grad. Denne effekt består af direkte eller indirekte antioxidantvirkning. Indirekte virkning er iboende i alle antihypoxanter, mens direkte virkning kan være fraværende. Indirekte, sekundær antioxidantvirkning følger af antihypoxanternes hovedvirkning - opretholdelse af et tilstrækkeligt højt energipotentiale i celler med O2-mangel, hvilket igen forhindrer negative metaboliske skift, som i sidste ende fører til aktivering af oxidationsprocesserne for frie radikaler og hæmning af antioxidantsystemet. Amtizol har både indirekte og direkte antioxidantvirkninger, mens gutimin har en meget svagere direkte virkning.

Gutimins og amtizols evne til at hæmme lipolyse og derved reducere mængden af frie fedtsyrer, der kan undergå peroxidation, bidrager også i et vist omfang til den antioxidante effekt.

Den samlede antioxidante effekt af disse antihypoxanter manifesteres ved et fald i akkumuleringen af lipidhydroperoxider, dienkonjugater og malondialdehyd i væv; faldet i indholdet af reduceret glutathion og aktiviteterne af superoxiddismutase og katalase hæmmes også.

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske studier peger således på udsigterne til at udvikle antihypoxantia. I øjeblikket er der skabt en ny doseringsform af amtizol i form af et frysetørret præparat i hætteglas. Indtil videre kendes der kun få præparater med antihypoksisk virkning, der anvendes i lægepraksis, på verdensplan. For eksempel beskrives trimetazidin (præduktal fra Servier) som det eneste antihypoxant, der konsekvent udviser beskyttende egenskaber i alle former for iskæmisk hjertesygdom, og som ikke er ringere end eller bedre i aktivitet end de mest effektive kendte antihypoksiske midler i første linjebehandling (nitrater, ß-blokkere og calciumantagonister).

Et andet velkendt antihypoxant er en naturlig elektronbærer i respirationskæden, cytochrom c. Eksogent cytochrom c er i stand til at interagere med cytochrom-c-manglende mitokondrier og stimulere deres funktionelle aktivitet. Cytochrom c's evne til at trænge ind i beskadigede biologiske membraner og stimulere energiproduktionsprocesser i cellen er en fastslået kendsgerning.

Det er vigtigt at bemærke, at biologiske membraner under normale fysiologiske forhold er dårligt permeable for eksogent cytokrom c.

En anden naturlig komponent i den mitokondrielle respirationskæde, ubiquinon (ubinon), er også begyndt at blive brugt i lægepraksis.

Antihypoxanten olifen, en syntetisk polyquinon, introduceres også i praksis. Olifen er effektiv under patologiske tilstande med hypoksisk syndrom, men en sammenlignende undersøgelse af olifen og amtizol har vist større terapeutisk aktivitet og sikkerhed ved amtizol. Antihypoxanten mexidol, et succinat af antioxidanten emoxypin, er blevet skabt.

Nogle repræsentanter for gruppen af såkaldte energigivende forbindelser har udtalt antihypoksisk aktivitet, primært kreatinfosfat, som giver anaerob resyntese af ATP under hypoxi. Kreatinfosfatpræparater (neoton) i høje doser (ca. 10-15 g pr. infusion) har vist sig nyttige ved myokardieinfarkt, kritiske hjerterytmeforstyrrelser og iskæmisk slagtilfælde.

ATP og andre fosforylerede forbindelser (fructose-1,6-difosfat, glukose-1-fosfat) udviser lav antihypoksisk aktivitet på grund af næsten fuldstændig defosforylering i blodet og indtrængen i celler i en energimæssigt devalueret form.

Antihypoksisk aktivitet bidrager bestemt til de terapeutiske virkninger af piracetam (nootropil), der anvendes som et metabolisk terapimiddel stort set uden toksicitet.

Antallet af nye antihypoxantia, der foreslås til undersøgelse, stiger hurtigt. N. Yu. Semigolovsky (1998) gennemførte en sammenlignende undersøgelse af effektiviteten af 12 indenlandske og udenlandske antihypoxantia i kombination med intensiv behandling for myokardieinfarkt.

Antihypoksisk effekt af lægemidler

Iltforbrugende vævsprocesser betragtes som et mål for antihypoxanters virkning. Forfatteren påpeger, at moderne metoder til forebyggelse af lægemidler og behandling af både primær og sekundær hypoxi er baseret på brugen af antihypoxanter, der stimulerer ilttransport til væv og kompenserer for negative metaboliske skift, der opstår under iltmangel. En lovende tilgang er baseret på brugen af farmakologiske lægemidler, der kan ændre intensiteten af oxidativ metabolisme, hvilket åbner muligheden for at kontrollere processerne for iltudnyttelse i væv. Antihypoxanter - benzopamin og azamopin - har ikke en deprimerende effekt på de mitokondrielle fosforyleringssystemer. Tilstedeværelsen af en hæmmende effekt af de undersøgte stoffer på LPO-processer af forskellig art giver os mulighed for at antage indflydelsen af forbindelser i denne gruppe på fælles led i kæden af radikaldannelse. Det er også muligt, at den antioxidante effekt er forbundet med en direkte reaktion af de undersøgte stoffer med frie radikaler. I konceptet om farmakologisk beskyttelse af membraner under hypoxi og iskæmi spiller hæmning af LPO-processer utvivlsomt en positiv rolle. Først og fremmest forhindrer opretholdelsen af antioxidantreserven i cellen nedbrydning af membranstrukturer. Som følge heraf bevares den funktionelle aktivitet i mitokondrieapparatet, hvilket er en af de vigtigste betingelser for at opretholde cellers og vævs levedygtighed under barske, deenergiserende effekter. Bevarelse af membranorganisationen vil skabe gunstige betingelser for diffusionsstrømmen af ilt i retning af interstitielvæsken - cellecytoplasmaet - mitokondrierne, hvilket er nødvendigt for at opretholde optimale koncentrationer af O2 i zonen for dets interaktion med cygochrome. Brugen af antihypoxanterne benzomopin og gutimin øgede dyrenes overlevelse efter klinisk død med henholdsvis 50% og 30%. Lægemidlerne gav en mere stabil hæmodynamik i perioden efter genoplivning og bidrog til et fald i blodets indhold af mælkesyre. Gutimin havde en positiv effekt på det indledende niveau og dynamikken i de undersøgte parametre i restitutionsperioden, men mindre udtalt end benzomopin. Resultaterne indikerer, at benzomopin og gutimin har en forebyggende beskyttende effekt mod død fra blodtab og bidrager til en øget overlevelse hos dyr efter 8 minutters klinisk død. Ved undersøgelse af den teratogene og embryotoksiske aktivitet af det syntetiske antihypoxant - benzomopin - var en dosis på 208,9 mg/kg kropsvægt fra 1. til 17. drægtighedsdag delvist dødelig for drægtige hunner. Forsinkelsen i embryonal udvikling er tydeligvis forbundet med den generelle toksiske effekt på moderen af en høj dosis af antihypoxanten. Således er benzomopin, når det administreres oralt til drægtige rotter i en dosis på 209,0 mg/kg i perioden fra 1. til 17. eller fra 7. til 15. drægtighedsdag,fører ikke til en teratogen effekt, men har en svag potentiel embryotoksisk effekt.

Den antihypoksiske effekt af benzodiazepinreceptoragonister er blevet demonstreret i forskning. Efterfølgende klinisk brug af benzodiazepiner har bekræftet deres høje effektivitet som antihypoxanter, selvom mekanismen bag denne effekt ikke er blevet klarlagt. Eksperimentet har vist tilstedeværelsen af receptorer for eksogene benzodiazepiner i hjernen og nogle perifere organer. I forsøg på mus forsinker diazepam tydeligt udviklingen af respirationsrytmeforstyrrelser, forekomsten af hypoksiske kramper og øger dyrenes forventede levetid (ved doser på 3; 5; 10 mg/kg - den forventede levetid i hovedgruppen var henholdsvis 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 og 65 ± 8,2 min, i kontrolgruppen 20 ± 1,2 min). Det antages, at den antihypoksiske effekt af benzodiazepiner er forbundet med benzodiazepinreceptorsystemet, uafhængigt af GABAerg kontrol, i det mindste af GABA-type receptorer.

En række moderne undersøgelser har overbevisende vist den høje effektivitet af antihypoxantia i behandlingen af hypoksisk-iskæmisk hjerneskade ved en række graviditetskomplikationer (alvorlige former for gestose, føtoplacental insufficiens osv.) såvel som i neurologisk praksis.

Regulatorer, der har en udtalt antihypoksisk effekt, omfatter stoffer som:

• fosfolipasehæmmere (mecaprin, chloroquin, batamethason, ATP, indomethacin);
• cyclooxygenasehæmmere (som omdanner arachidonsyre til mellemprodukter) - ketoprofen;
• thromboxansyntesehæmmer - imidazol;
• aktivator af prostaglandinsyntese PC12-cinnarizin.

Korrektion af hypoxiske lidelser bør udføres på en omfattende måde ved hjælp af antihypoxantia, som påvirker forskellige led i den patologiske proces, primært på de indledende stadier af oxidativ fosforylering, som i høj grad lider af en mangel på højenergisubstrater såsom ATP.

Det er netop opretholdelsen af ATP-koncentrationen på neuronalt niveau under hypoxiske forhold, der bliver særligt vigtig.

De processer, hvori ATP er involveret, kan opdeles i tre på hinanden følgende faser:

1. membrandepolarisering, ledsaget af inaktivering af Na, K-ATPase og en lokal stigning i ATP-indholdet;
2. sekretion af mediatorer, hvor aktivering af ATPase og øget ATP-forbrug observeres;
3. ATP-forbrug, kompenserende aktivering af dets resyntesesystem, hvilket er nødvendigt for membranrepolarisering, fjernelse af Ca fra neuronterminaler og genoprettelsesprocesser i synapser.

Således sikrer et tilstrækkeligt ATP-indhold i neuronale strukturer ikke blot tilstrækkelig progression af alle stadier af oxidativ fosforylering, hvilket sikrer cellernes energibalance og receptorernes tilstrækkelige funktion, og det muliggør i sidste ende at opretholde hjernens integrerende og neurotrofisk aktivitet, hvilket er en opgave af primær betydning under alle kritiske forhold.

Under alle kritiske forhold påvirker virkningerne af hypoxi, iskæmi, mikrocirkulationsforstyrrelser og endotoxæmi alle sfærer af kroppens livsstøtte. Enhver fysiologisk funktion i kroppen eller patologisk proces er resultatet af integrerende processer, hvor nerveregulering er af afgørende betydning. Homeostase opretholdes af de højere kortikale og vegetative centre, hjernestammens retikulære dannelse, thalamus, specifikke og ikke-specifikke kerner i hypothalamus og neurohypofysen.

Disse neuronale strukturer styrer aktiviteten af kroppens vigtigste "arbejdsenheder", såsom åndedrætssystemet, kredsløbet, fordøjelsen osv., gennem det receptor-synaptiske apparat.

Homeostatiske processer fra centralnervesystemets side, hvis vedligeholdelse er særlig vigtig under patologiske tilstande, omfatter koordinerede adaptive reaktioner.

Nervesystemets adaptive-trofiske rolle manifesterer sig ved ændringer i neuronal aktivitet, neurokemiske processer og metaboliske skift. Det sympatiske nervesystem ændrer organers og vævs funktionelle beredskab under patologiske forhold.

I selve nervevævet kan der under patologiske forhold finde processer sted, der til en vis grad er analoge med adaptiv-trofiske ændringer i periferien. De realiseres gennem hjernens monoaminerge systemer, der stammer fra hjernestammens celler.

På mange måder er det de vegetative centres funktion, der bestemmer forløbet af patologiske processer under kritiske tilstande i perioden efter genoplivning. Ved at opretholde tilstrækkelig cerebral metabolisme kan man bevare nervesystemets adaptive-trofiske effekter og forhindre udvikling og progression af multipel organsvigtsyndrom.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin og Instenon

I forbindelse med ovenstående findes der i en række antihypoxanter, der aktivt påvirker indholdet af cykliske nukleotider i cellen, og dermed cerebral metabolisme, nervesystemets integrerende aktivitet, multikomponentlægemidlerne "Actovegin" og "Instenon".

Mulighederne for farmakologisk korrektion af hypoxi ved hjælp af actovegin er blevet undersøgt i lang tid, men af en række årsager er dets anvendelse som et direkte antihypoxant i behandlingen af terminale og kritiske tilstande klart utilstrækkelig.

Actovegin er et deproteiniseret hæmoderivativ fra blodserumet fra unge kalve, der indeholder et kompleks af lavmolekylære oligopeptider og aminosyrederivater.

Actovegin stimulerer energiprocesserne i funktionel metabolisme og anabolisme på celleniveau uanset kroppens tilstand, primært under hypoxi og iskæmi på grund af øget ophobning af glukose og ilt. Øget transport af glukose og ilt ind i cellen og øget intracellulær udnyttelse accelererer ATP-metabolismen. Under brug af Actovegin erstattes den anaerobe oxidationsvej, der er mest typisk for hypoxi, og som fører til dannelsen af kun to ATP-molekyler, af den aerobe vej, hvorunder der dannes 36 ATP-molekyler. Brugen af Actovegin muliggør således en 18-dobbelt stigning i effektiviteten af oxidativ fosforylering og en stigning i udbyttet af ATP, hvilket sikrer et tilstrækkeligt indhold.

Alle de betragtede mekanismer for antihypoksisk virkning af oxidative fosforyleringssubstrater, og primært ATP, realiseres under anvendelse af actovegin, især i høje doser.

Brug af høje doser actovegin (op til 4 g tørstof dagligt intravenøst via drop) muliggør forbedring af patienternes tilstand, reduktion af varigheden af mekanisk ventilation, reduktion af forekomsten af multipel organsvigtsyndrom efter kritiske tilstande, reduktion af dødelighed og reduktion af ophold på intensivafdelinger.

Ved hypoxi og iskæmi, især cerebral, er den kombinerede anvendelse af actovegin og instenon (en multikomponent aktivator af neurometabolisme), som har egenskaber som en stimulator af det limbisk-retikulære kompleks på grund af aktivering af anaerob oxidation og pentosecyklusser, yderst effektiv. Stimulering af anaerob oxidation vil give et energisubstrat til syntese og udveksling af neurotransmittere og genoprettelse af synaptisk transmission, hvis depression er den førende patogenetiske mekanisme for bevidsthedsforstyrrelser og neurologisk underskud ved hypoxi og iskæmi.

Ved kombineret brug af actovegin og instenon er det muligt at opnå aktivering af bevidsthed hos patienter, der har lidt akut alvorlig hypoxi, hvilket indikerer bevarelse af integrerende og regulatoriske-trofiske mekanismer i centralnervesystemet.

Dette fremgår også af faldet i forekomsten af cerebrale lidelser og multipel organsvigtsyndrom under kompleks antihypoksisk behandling.

Probucol

Probucol er i øjeblikket et af de få overkommelige og billige indenlandske antihypoxantia, der forårsager et moderat og i nogle tilfælde signifikant fald i serumkolesterol (SC). Probucol forårsager et fald i niveauet af high-density lipoprotein (HDL) på grund af omvendt CS-transport. Ændringer i omvendt transport under probucolbehandling bedømmes primært ud fra aktiviteten af kolesterolesteroverførsel (CHET) fra HDL til lipoproteiner med meget lav densitet og lav densitet (henholdsvis VLDL og LDL). Der er også en anden faktor - apoptose i E. Det er blevet vist, at når man bruger probucol i tre måneder, falder kolesterolniveauet med 14,3%, og efter 6 måneder - med 19,7%. Ifølge MG Tvorogova et al. (1998) afhænger effektiviteten af den lipidsænkende effekt ved brug af probucol primært af karakteristikaene for patientens lipoproteinmetabolismeforstyrrelse og bestemmes ikke af koncentrationen af probucol i blodet. En øgning af probucol-dosis bidrager i de fleste tilfælde ikke til yderligere reduktion af kolesterolniveauet. Probucol har vist sig at have udtalte antioxidante egenskaber, der øger stabiliteten af erytrocytmembraner (sænker LPO), og har også en moderat lipidsænkende effekt, som gradvist forsvinder efter behandling. Ved brug af probucol oplever nogle patienter nedsat appetit og oppustethed.

Brugen af antioxidanten coenzym Q10, som påvirker lipoproteiners oxiderbarhed i blodplasma og plasmaets antiperoxidresistens hos patienter med koronar hjertesygdom, er lovende. En række moderne undersøgelser har vist, at indtagelse af store doser af E- og C-vitamin fører til forbedrede kliniske indikatorer, et fald i risikoen for at udvikle koronar hjertesygdom og dødeligheden fra denne sygdom.

Det er vigtigt at bemærke, at undersøgelsen af dynamikken i LPO- og AOS-indekserne på baggrund af behandling af koronar hjertesygdom med forskellige antianginøse lægemidler viste, at resultatet af behandlingen er direkte afhængigt af LPO-niveauet: jo højere indholdet af LPO-produkter og jo lavere AOS-aktiviteten er, desto mindre er effekten af terapien. Antioxidanter er dog endnu ikke blevet udbredt i den daglige terapi og forebyggelse af en række sygdomme.

Melatonin

Det er vigtigt at bemærke, at melatonins antioxidante egenskaber ikke medieres gennem dets receptorer. I eksperimentelle undersøgelser, der anvendte metoden til at bestemme tilstedeværelsen af en af de mest aktive frie radikaler OH i det undersøgte medium, blev det konstateret, at melatonin har en signifikant mere udtalt aktivitet med hensyn til OH-inaktivering end så kraftige intracellulære AO som glutathion og mannitol. In vitro blev det også påvist, at melatonin har en stærkere antioxidantaktivitet i forhold til peroxylradikalet ROO end den velkendte antioxidant - vitamin E. Derudover blev melatonins prioriterede rolle som DNA-beskytter vist i Staraks arbejde (1996), og et fænomen, der indikerer melatonins (endogene) ledende rolle i AO-beskyttelsesmekanismerne, blev afsløret.

Melatonins rolle i at beskytte makromolekyler mod oxidativ stress er ikke begrænset til nukleart DNA. Melatonins proteinbeskyttende virkninger er sammenlignelige med glutathions (en af de mest kraftfulde endogene antioxidanter).

Derfor har melatonin beskyttende egenskaber mod frie radikaler på proteiner. Studier, der viser melatonins rolle i at afbryde LPO, er naturligvis af stor interesse. Indtil for nylig blev E-vitamin (α-tocopherol) betragtet som en af de mest kraftfulde lipidantioxidanter. In vitro- og in vivo-eksperimenter, der sammenlignede effektiviteten af E-vitamin og melatonin, viste, at melatonin er 2 gange mere aktiv med hensyn til inaktivering af ROO-radikalet end E-vitamin. En sådan høj antioxidanteffektivitet af melatonin kan ikke kun forklares med melatonins evne til at afbryde processen med lipidperoxidation ved at inaktivere ROO, men inkluderer også inaktivering af OH-radikalet, som er en af initiativtagerne til LPO-processen. Ud over melatonins høje antioxidantaktivitet i sig selv viste in vitro-eksperimenter, at dens metabolit 6-hydroxymelatonin, der dannes under melatoninmetabolismen i leveren, har en signifikant mere udtalt effekt på LPO. Derfor inkluderer kroppens beskyttelsesmekanismer mod frie radikaler ikke kun melatonins virkninger, men også mindst en af dens metabolitter.

For obstetrisk praksis er det også vigtigt at bemærke, at en af de faktorer, der fører til bakteriers toksiske virkninger på menneskekroppen, er stimuleringen af lipidperoxidationsprocesser af bakterielle lipopolysaccharider.

I dyreforsøg har det vist sig, at melatonin er yderst effektivt til at beskytte mod oxidativt stress forårsaget af bakterielle lipopolysaccharider.

Forfatterne af undersøgelsen understreger, at melatonins AO-effekt ikke er begrænset til én celle- eller vævstype, men er af organismens natur.

Udover at melatonin i sig selv har AO-egenskaber, er det i stand til at stimulere glutathionperoxidase, som er involveret i omdannelsen af reduceret glutathion til dets oxiderede form. Under denne reaktion omdannes H2O2-molekylet, som er aktivt med hensyn til at producere det ekstremt giftige OH-radikal, til et vandmolekyle, og iltionen bindes til glutathion, hvilket danner oxideret glutathion. Det er også blevet vist, at melatonin kan inaktivere enzymet (nitrogenoxidsyntetase), som aktiverer processerne for nitrogenoxidproduktion.

De ovennævnte virkninger af melatonin gør det muligt for os at betragte det som en af de mest kraftfulde endogene antioxidanter.

Antihypoksisk effekt af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

I Nikolov et al.s arbejde (1983) blev effekten af indomethacin, acetylsalicylsyre, ibuprofen og andre på overlevelsestiden hos dyr ved anoxisk og hypobarisk hypoxi undersøgt i eksperimenter på mus. Indomethacin blev anvendt oralt i en dosis på 1-10 mg/kg kropsvægt, og de resterende antihypoxantia i doser fra 25 til 200 mg/kg. Det blev konstateret, at indomethacin øger overlevelsestiden fra 9 til 120%, acetylsalicylsyre fra 3 til 98% og ibuprofen fra 3 til 163%. De undersøgte stoffer var mest effektive ved hypobarisk hypoxi. Forfatterne anser søgningen efter antihypoxantia blandt cyclooxygenasehæmmere for at være lovende. Da de undersøgte den antihypoksiske virkning af indomethacin, voltaren og ibuprofen, fandt AI Bersznyakova og VM Kuznetsova (1988), at disse stoffer i doser på 5 mg/kg; Henholdsvis 25 mg/kg og 62 mg/kg har antihypoksiske egenskaber uanset typen af iltmangel. Mekanismen bag den antihypoksiske virkning af indomethacin og voltaren er forbundet med forbedret ilttilførsel til væv under betingelser med iltmangel, ingen realisering af metaboliske acidoseprodukter, et fald i mælkesyreindholdet og øget hæmoglobinsyntese. Voltaren er også i stand til at øge antallet af erytrocytter.

Den beskyttende og genoprettende effekt af antihypoxanter i posthypoksisk hæmning af dopaminfrigivelse er også blevet påvist. Eksperimentet viste, at antihypoxanter bidrager til forbedring af hukommelsen, og brugen af gutimin i komplekse genoplivningsterapier letter og fremskyndede genoprettelsen af kropsfunktioner efter en moderat svær terminal tilstand.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoksiske egenskaber af endorfiner, enkephaliner og deres analoger

Det er blevet vist, at den specifikke opioid- og opioid-antagonist naloxon forkorter levetiden for dyr udsat for hypoksisk hypoxi. Det er blevet foreslået, at endogene morfinlignende stoffer (især enkephaliner og endorfiner) kan spille en beskyttende rolle ved akut hypoxi, idet de realiserer den antihypoksiske effekt gennem opioidreceptorer. Forsøg på hanmus har vist, at leuenxphalin og endorfin er endogene antihypoxanter. Den mest sandsynlige måde at beskytte kroppen mod akut hypoxi ved hjælp af opioidpeptider og morfin er forbundet med deres evne til at reducere vævets iltbehov. Derudover er antistress-komponenten i spektret af farmakologisk aktivitet af endogene og eksogene opioider af en vis betydning. Derfor er mobiliseringen af endogene opioidpeptider til en stærk hypoksisk stimulus biologisk passende og har en beskyttende karakter. Antagonister af narkotiske smertestillende midler (naloxon, nalorphin osv.) blokerer opioidreceptorer og forhindrer derved den beskyttende effekt af endogene og eksogene opioider i forbindelse med akut hypoksisk hypoxi.

Det er vist, at høje doser ascorbinsyre (500 mg/kg) kan reducere effekten af overskydende kobberophobning i hypothalamus og indholdet af katekolaminer.

Antihypoksisk virkning af katekolaminer, adenosin og deres analoger

Det er generelt anerkendt, at tilstrækkelig regulering af energimetabolismen i høj grad bestemmer kroppens modstandskraft over for ekstreme forhold, og målrettet farmakologisk virkning på de centrale led i den naturlige adaptive proces er lovende for udviklingen af effektive beskyttende stoffer. Stimulering af oxidativ metabolisme (kalorigen effekt) observeret under stressreaktion, hvis integrerede indikator er intensiteten af kroppens iltforbrug, er hovedsageligt forbundet med aktivering af det sympatoadrenale system og mobilisering af katekolaminer. Adenosin, der fungerer som en neuromodulator og "responsmetabolit" i celler, har vist sig at have en vigtig adaptiv betydning. Som vist i I.A. Olkhovskys arbejde (1989), forårsager forskellige adrenerge agonister - adenosin og dets analoger - et dosisafhængigt fald i kroppens iltforbrug. Den antikolorigene effekt af clonidin (clonidin) og adenosin øger kroppens modstandskraft over for hypobariske, hæmiske, hyperkapniske og cytotoksiske former for akut hypoxi. Lægemidlet clonidin øger patienternes modstandskraft over for kirurgisk stress. Forbindelsernes antihypoksiske effektivitet skyldes relativt uafhængige mekanismer: metabolisk og hypotermisk virkning. Disse virkninger medieres af henholdsvis (α2-adrenerge og A-adenosinreceptorer). Stimulatorer af disse receptorer adskiller sig fra gutimin ved lavere værdier af effektive doser og højere beskyttelsesindekser.

Et fald i iltbehovet og udviklingen af hypotermi antyder en mulig stigning i dyrenes modstandskraft over for akut hypoxi. Den antihypoksiske effekt af clonidid (clonidin) tillod forfatteren at foreslå brugen af denne forbindelse i kirurgiske indgreb. Hos patienter, der får clonidin, opretholdes de vigtigste hæmodynamiske parametre mere stabilt, og mikrocirkulationsparametrene forbedres betydeligt.

Stoffer, der er i stand til at stimulere (α2-adrenoreceptorer og A-receptorer), øger således kroppens modstandskraft over for akut hypoxi af forskellig oprindelse, såvel som andre ekstreme situationer, herunder udvikling af hypoksiske tilstande. Sandsynligvis kan et fald i oxidativ metabolisme under påvirkning af analoger af endogene regulatoriske stoffer afspejle reproduktionen af kroppens naturlige hypobiotiske adaptive reaktioner, som er nyttige under overdreven virkning af skadelige faktorer.

Ved øget krops tolerance over for akut hypoxi under påvirkning af α2-adrenoreceptorer og A1-receptorer er den primære forbindelse således metaboliske ændringer, der forårsager en økonomisering af iltforbruget og et fald i varmeproduktionen. Dette ledsages af udviklingen af hypotermi, hvilket forstærker tilstanden med reduceret iltforbrug. De metaboliske ændringer, der er nyttige under hypoksiske forhold, er sandsynligvis forbundet med receptormedierede ændringer i vævets cAMP-pulje og efterfølgende regulatorisk reorganisering af oxidative processer. Receptorspecificiteten af de beskyttende virkninger giver forfatteren mulighed for at anvende en ny receptortilgang til at søge efter beskyttende stoffer baseret på screening af α2-adrenoreceptor- og A1-receptoragonister.

I overensstemmelse med oprindelsen af bioenergetiske lidelser anvendes følgende for at forbedre stofskiftet og dermed øge kroppens modstandsdygtighed over for hypoxi:

• optimering af kroppens beskyttende og adaptive reaktioner (dette opnås f.eks. takket være hjerte- og vasoaktive stoffer under chok og moderate grader af atmosfærisk fortynding);
• reduktion af kroppens iltbehov og energiforbrug (de fleste lægemidler, der anvendes i disse tilfælde - generelle anæstetika, neuroleptika, centrale afslappende midler - øger kun den passive modstand, hvilket reducerer kroppens ydeevne). Aktiv modstand mod hypoxi kan kun forekomme, hvis det antihypoxante lægemiddel sikrer økonomisering af oxidative processer i væv med en samtidig stigning i koblingen af oxidativ fosforylering og energiproduktion under glykolyse, hæmning af ikke-fosforylerende oxidation;
• forbedring af interorganudveksling af metabolitter (energi). Dette kan f.eks. opnås ved at aktivere glukoneogenese i lever og nyrer. På denne måde opretholdes forsyningen af disse væv med det primære og mest gavnlige energisubstrat under hypoxi - glukose - mængden af laktat, pyruvat og andre metaboliske produkter, der forårsager acidose og forgiftning, reduceres, og autohæmningen af glykolyse reduceres;
• stabilisering af strukturen og egenskaberne af cellemembraner og subcellulære organeller (mitokondriernes evne til at udnytte ilt og udføre oxidativ fosforylering opretholdes, fænomener af uenighed reduceres, og respirationskontrollen genoprettes).

Membranstabilisering opretholder cellernes evne til at udnytte makroerg-energi - den vigtigste faktor i at opretholde aktiv elektrontransport (K/Na-ATPase) i membraner og kontraktioner af muskelproteiner (ATPase af myosin, opretholdelse af konformationelle overgange af actomyosin). De nævnte mekanismer realiseres i et vist omfang i den beskyttende virkning af antihypoxanter.

Ifølge forskningsdata falder iltforbruget med 25-30%, og kropstemperaturen falder med 1,5-2 °C under påvirkning af gutimin, uden at det påvirker den højere nervøse aktivitet og fysiske udholdenhed. Lægemidlet halverede i en dosis på 100 mg/kg kropsvægt antallet af dødsfald hos rotter efter bilateral ligering af halspulsårerne og sikrede i 60% af tilfældene genoprettelse af vejrtrækningen hos kaniner udsat for 15 minutters cerebral anoksi. I den posthypoksiske periode udviste dyrene et lavere iltforbrug, et fald i indholdet af frie fedtsyrer i blodserumet og laktacidæmi. Virkningsmekanismen for gutimin og dets analoger er kompleks både på cellulært og systemisk niveau. En række punkter er vigtige i implementeringen af den antihypoksiske effekt af antihypoxanter:

• en reduktion i kroppens (organets) iltbehov, som tilsyneladende er baseret på en økonomisering af iltforbruget ved omfordeling af dets flow til intensivt arbejdende organer;
• aktivering af aerob og anaerob glykolyse "under" niveauet for dens regulering af phosphorylase og cAMP;
• betydelig acceleration af laktatudnyttelse;
• hæmning af lipolyse i fedtvæv, hvilket er økonomisk urentabelt under hypoxiske forhold, hvilket fører til et fald i indholdet af ikke-esterificerede fedtsyrer i blodet, reducerer deres andel i energimetabolisme og den skadelige effekt på membranstrukturer;
• direkte stabiliserende og antioxidant effekt på cellemembraner, mitokondrier og lysosomer, som ledsages af bevarelsen af deres barriererolle, samt funktioner forbundet med dannelse og anvendelse af makroerger.

Antihypoxanter og proceduren for deres anvendelse

Antihypoksiske midler, proceduren for deres anvendelse hos patienter i den akutte periode med myokardieinfarkt.

Antihypoxant	Udgivelsesformular	Indledning	Dosis mg/kg pr. dag.	Antal anvendelser pr. dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5% 5 ml	Intravenøst, drop	2-4 (op til 15)	1-2
Oliphen	Ampuller, 7% 2 ml	Intravenøst, drop	2-4	1-2
Riboxin	Ampuller, 2% 10 ml	Intravenøst, drop, jet	3-6	1-2
Cytokrom C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intravenøs, drop, intramuskulær	0,15-0,6	1-2
Midronat	Ampuller, 10% 5 ml	Intravenøst, jet	5-10	1
Pirocetam	Ampuller, 20% 5 ml	Intravenøst, drop	10-15 (op til 150)	1-2
	Tab., 200 mg	Oralt	5-10	3
Natriumoxybutyrat	Ampuller, 20% 2 ml	Intramuskulært	10-15	2-3
Aspisol	Ampuller, 1 g	Intravenøst, jet	10-15	1
Solkoseryl	Ampuller, 2 ml	Intramuskulært	50-300	3
Actovegin	Fl., 10% 250 ml	Intravenøst, drop	0,30	1
Ubiquinon (Coenzym Q-10)	Tab, 10 mg	Oralt	0,8-1,2	2-4
Bemithyl	Tab., 250 mg	Oralt	5-7	2
Trimetazidin	Tab., 20 mg	Oralt	0,8-1,2	3

Ifølge N. Yu. Semigolovskiy (1998) er antihypoxantia effektive midler til metabolisk korrektion hos patienter med akut myokardieinfarkt. Deres anvendelse som supplement til traditionelle intensive behandlingsmetoder ledsages af en forbedring af det kliniske forløb, et fald i hyppigheden af komplikationer og dødelighed samt normalisering af laboratorieparametre.

De mest udtalte beskyttende egenskaber hos patienter i den akutte periode af myokardieinfarkt besidder amtizol, piracetam, lithiumoxybutyrat og ubiquinon, noget mindre aktive - cytokrom C, riboxin, mildronat og olifen, inaktive solcoseryl, bemitil, trimetazidin og aspisol. De beskyttende egenskaber ved hyperbarisk iltning, anvendt i henhold til standardmetoden, er yderst ubetydelige.

Disse kliniske data blev bekræftet i det eksperimentelle arbejde udført af NA Sysolyatin, VV Artamonov (1998), hvor de i et eksperiment undersøgte effekten af natriumoxybutyrat og emoxypin på den funktionelle tilstand af myokardiet, der var beskadiget af adrenalin. Introduktionen af både natriumoxybutyrat og emoxypin havde en gunstig effekt på forløbet af den katekolamininducerede patologiske proces i myokardiet. Den mest effektive var introduktionen af antihypoxantia 30 minutter efter skadesmodelleringen: natriumoxybutyrat i en dosis på 200 mg/kg og emoxypin i en dosis på 4 mg/kg.

Natriumoxybutarat og emoxypin har antihypoxant og antioxidant aktivitet, som ledsages af en kardiobeskyttende effekt registreret ved enzymdiagnostik og elektrokardiografi.

Problemet med oxidation af frie radikaler i menneskekroppen har tiltrukket sig mange forskeres opmærksomhed. Dette skyldes, at en svigt i antioxidantsystemet og en stigning i oxidation af frie radikaler betragtes som et vigtigt led i udviklingen af forskellige sygdomme. Intensiteten af oxidationsprocesserne for frie radikaler bestemmes af aktiviteten i de systemer, der genererer frie radikaler på den ene side, og ikke-enzymatisk beskyttelse på den anden side. Tilstrækkeligheden af beskyttelsen sikres ved koordineringen af virkningen af alle led i denne komplekse kæde. Blandt de faktorer, der beskytter organer og væv mod overdreven peroxidation, er det kun antioxidanter, der har evnen til at reagere direkte med peroxidradikaler, og deres effekt på den samlede hastighed af oxidation af frie radikaler overstiger betydeligt effektiviteten af andre faktorer, hvilket bestemmer antioxidanternes særlige rolle i reguleringen af oxidationsprocesserne for frie radikaler.

En af de vigtigste bioantioxidanter med ekstremt høj antiradikalaktivitet er E-vitamin. I øjeblikket forener udtrykket "E-vitamin" en ret stor gruppe af naturlige og syntetiske tocopheroler, der kun er opløselige i fedtstoffer og organiske opløsningsmidler og har varierende grader af biologisk aktivitet. E-vitamin deltager i de fleste organers, systemer og vævs vitale aktiviteter i kroppen, hvilket i høj grad skyldes dets rolle som den vigtigste regulator af oxidation af frie radikaler.

Det skal bemærkes, at behovet for introduktion af det såkaldte antioxidantkompleks af vitaminer (E, A, C) i øjeblikket er blevet underbygget for at forbedre antioxidantbeskyttelsen af normale celler i en række patologiske processer.

Selen, et essentielt oligoelement, spiller også en betydelig rolle i oxidationsprocesserne for frie radikaler. Mangel på selen i fødevarer fører til en række sygdomme, primært hjerte-kar-sygdomme, og reducerer kroppens beskyttende egenskaber. Antioxidante vitaminer øger optagelsen af selen i tarmene og hjælper med at styrke antioxidantbeskyttelsesprocessen.

Det er vigtigt at bruge adskillige kosttilskud. Blandt de nyeste var de mest effektive fiskeolie, kæmpenatlysolie, solbærfrø, newzealandske muslinger, ginseng, hvidløg og honning. Vitaminer og mikroelementer indtager en særlig plads, herunder især vitamin E, A og C samt mikroelementet selen, som skyldes deres evne til at påvirke processerne med fri radikaloxidation i væv.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]