Akut alkoholisk hepatitis: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Alkoholisk hepatitis påvises hos cirka 35% af patienter med kronisk alkoholisme. Klinisk set foreslås det at skelne mellem akut og kronisk alkoholisk hepatitis.

Akut alkoholisk hepatitis (AAH) er en akut degenerativ og inflammatorisk leversygdom forårsaget af alkoholforgiftning, morfologisk karakteriseret hovedsageligt ved centripetalnekrose, en inflammatorisk reaktion med infiltration af portalfelterne hovedsageligt af polynukleære leukocytter og påvisning af alkoholisk hyalin (Mallory-legemer) i hepatocytter.

Sygdommen udvikler sig hovedsageligt hos mænd, der misbruger alkohol i mindst 5 år. Ved indtagelse af store mængder alkohol kan akut alkoholisk hepatitis dog udvikle sig meget hurtigt (inden for få dage efter overdreven alkoholindtagelse, især hvis det gentages flere gange). Akut alkoholisk hepatitis er prædisponeret af utilstrækkelig, usund ernæring, samt en genetisk prædisponering for alkoholisme og alkoholisk leversygdom.

Som regel begynder alkoholisk hepatitis akut efter en tidligere overspisning, smerter i leverområdet, gulsot, kvalme og opkastning opstår hurtigt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Histologiske manifestationer

Akut alkoholisk hepatitis er karakteriseret ved følgende histologiske manifestationer:

• perivenulær centrilobulær hepatocytskade (ballondystrofi af hepatocytter i form af deres hævelse med en stigning i størrelse, rydning af cytoplasmaet og karyopyknose; nekrose af hepatocytter hovedsageligt i midten af leverlobulerne);
• tilstedeværelsen af alkoholisk hyalin (Mallory-legemer) i hepatocytter. Det antages, at det syntetiseres af det granulære endoplasmatiske reticulum og detekteres centrilobulært ved hjælp af en speciel trefarvet farvning ifølge Mallory. Alkoholisk hyalin afspejler sværhedsgraden af leverskade og har antigene egenskaber, inkluderer immunmekanismer for yderligere progression af alkoholisk leversygdom;
• efterhånden som alkoholisk hepatitis aftager, påvises alkoholisk hyalin sjældnere;
• inflammatorisk infiltration af segmenterede leukocytter og i mindre grad lymfocytter i leverlobulerne (i nekrosefokus og omkring hepatocytter indeholdende inklusioner af alkoholisk hyalin) og portalkanaler;
• Pericellulær fibrose - udvikling af fibrøst væv langs sinusoiderne og omkring hepatocytter.

Symptomer på akut alkoholisk hepatitis

Følgende kliniske varianter af akut alkoholisk hepatitis skelnes: latent, ikterisk, kolestatisk, fulminant og en variant med svær portalhypertension.

Latent variant

Den latente variant af akut alkoholisk hepatitis er asymptomatisk. Mange patienter klager dog over dårlig appetit, milde leversmerter, forstørret lever, moderat stigning i aminotransferaseaktivitet i blodserum og mulig udvikling af anæmi og leukocytose. For en nøjagtig diagnose af den latente variant af akut alkoholisk hepatitis er en punkturleverbiopsi og histologisk analyse af biopsien nødvendig.

Gulsotvariant

Den ikteriske variant er den mest almindelige variant af akut alkoholisk hepatitis. Den er karakteriseret ved følgende kliniske og laboratoriemæssige symptomer:

• Patienter klager over alvorlig generel svaghed, fuldstændig appetitløshed, temmelig intens smerte i den rigtige hypokondrium af konstant karakter, kvalme, opkastning og betydeligt vægttab;
• alvorlig gulsot opstår, ikke ledsaget af kløe i huden;
• kropstemperaturen stiger, feberen varer i mindst to uger;
• Hos nogle patienter opdages splenomegali og palmar erytem, og i nogle tilfælde udvikles ascites;
• i alvorlige tilfælde af sygdommen kan symptomer på hepatisk encefalopati forekomme;
• Laboratoriedata: leukocytose med en stigning i antallet af neutrofile leukocytter og et båndskift, en stigning i ESR; hyperbilirubinæmi med en overvægt af den eskorterede fraktion, en stigning i aktiviteten af aminotransferaser (primært asparaginsyre), alkalisk fosfatase, y-glutamyltranspeptidase i blodserum, et fald i albuminindholdet og en stigning i y-globuliner.

Den ikteriske variant af akut alkoholisk hepatitis skal differentieres fra akut viral hepatitis.

Kolestatisk variant

Denne variant af akut alkoholisk hepatitis er karakteriseret ved forekomsten af kliniske og laboratoriemæssige tegn på intrahepatisk kolestase:

• intens kløe i huden;
• gulsot;
• mørk urin;
• lysfarvet afføring (acholia);
• Blodets bilirubinindhold er signifikant forhøjet, primært på grund af den konjugerede fraktion, kolesterol, triglycerider, alkalisk fosfatase og y-glutamyltranspeptidase; stigningen i aminotransferaseaktivitet er dog lille.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Fulminant variant

Den fulminante variant af akut alkoholisk hepatitis er karakteriseret ved et alvorligt, hurtigt og progressivt forløb. Patienterne er bekymrede over udtalt generel svaghed, fuldstændigt appetitløshed, intense smerter i leveren og epigastrium, høj kropstemperatur, hurtigt stigende gulsot, udvikling af ascites, hepatisk encefalopati, nyresvigt og mulige hæmoragiske fænomener. Laboratoriedata afspejler et udtalt syndrom af hepatocytcytolyse (øget serumaktivitet af aminotransferaser, fructose-1-phosphat albdolase, ornithincarbamoyltransferase), hepatocellulær insufficiens (nedsat blodalbuminniveau, forlænget protrombintid), inflammation (signifikant stigning i ESR, leukocytose med et venstreskift i leukocytformlen).

Den fulminante variant af akut alkoholisk hepatitis kan ende med døden inden for 2-3 uger fra debut. Døden indtræffer som følge af lever- eller lever-nyresvigt.

Diagnose af akut alkoholisk hepatitis

• Fuldstændig blodtælling: leukocytose (10-30x109/l) med en stigning i antallet af neutrofiler, båndforskydning, øget ESR; nogle patienter udvikler anæmi;
• Biokemisk blodprøve: forhøjet bilirubinindhold i blodet op til 150-300 μmol/l med en overvægt af den konjugerede fraktion; øget aktivitet af aminotransferaser med en overvægt af asparaginsyre, y-glutamyltanseptidase; hypoalbuminæmi; hypoprothrombinæmi.

Serumtransaminaseaktiviteten er forhøjet, men overstiger sjældent 300 IE/L. Meget høj transaminaseaktivitet indikerer hepatitis kompliceret af indtagelse af paracetamol. ASAT/ALAT-forholdet overstiger 2/1. Alkalisk fosfataseaktivitet er normalt forhøjet.

Sygdommens sværhedsgrad indikeres bedst af serumbilirubinniveauet og protrombintiden (PT) bestemt efter administration af vitamin K. Serum IgA er markant forhøjet; IgG- og IgM-koncentrationerne stiger meget mindre; IgG falder, når tilstanden forbedres. Serumalbumin er nedsat og stiger, når patientens tilstand forbedres, og kolesterol er normalt forhøjet.

Serumkaliumniveauet er lavt, hovedsageligt på grund af utilstrækkeligt proteinindtag, diarré og sekundær hyperaldosteronisme, hvis der er væskeretention. Serumalbuminbundet zinkniveau er reduceret, hvilket igen skyldes lave zinkkoncentrationer i leveren. Dette træk findes ikke hos patienter med ikke-alkoholisk leversygdom. Blodurea- og kreatininniveauer er forhøjede, hvilket afspejler tilstandens sværhedsgrad. Disse indikatorer er prædiktorer for udvikling af hepatorenalt syndrom.

Afhængigt af sværhedsgraden af alkoholisk hepatitis observeres en stigning i antallet af neutrofiler, der normalt når 15-20•10 ⁹ /l.

Trombocytfunktionen er reduceret, selv uden trombocytopeni eller alkohol i blodet.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandling af akut alkoholisk hepatitis

• Stop med at drikke alkohol
• Identifikation af forværrende faktorer (infektioner, blødninger osv.)
• Forebyggelse af udvikling af akut alkoholabstinenssyndrom
• Intramuskulær administration af vitaminer
• Behandling af ascites og encefalopati
• Tilsætning af kalium og zink
• Vedligeholdelse af oralt eller enteralt indtag af nitrogenholdige stoffer
• Overvejelse af kortikosteroider ved svær sygdom med encefalopati, men uden gastrointestinal blødning

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af ascites, da der er risiko for udvikling af funktionel nyresvigt.

Resultaterne af kortikosteroidbrug er yderst modstridende. I syv kliniske studier med patienter med mild til moderat akut alkoholisk hepatitis påvirkede kortikosteroider ikke klinisk bedring, biokemiske parametre eller progression af morfologiske ændringer. Der blev dog opnået mere gunstige resultater i et randomiseret multicenterstudie. Studiet omfattede patienter med både spontan hepatisk encefalopati og med en diskriminantfunktion større end 32. Syv dage efter indlæggelse fik patienterne methylprednisolon (30 mg/dag) eller placebo; disse doser blev brugt i 28 dage og derefter gradvist nedtrappet over 2 uger, hvorefter administrationen blev stoppet. Dødeligheden blandt 31 patienter, der fik placebo, var 35%, og blandt 35 patienter, der tog prednisolon, var den 6% (P = 0,006). Prednisolon reducerede således tidlig dødelighed. Dette lægemiddel synes at være særligt effektivt hos patienter med hepatisk encefalopati. I den behandlede gruppe var reduktionen i serumbilirubin og faldet i fysioterapi større. Randomiserede forsøg og en metaanalyse af alle forsøg har bekræftet kortikosteroiders effektivitet med hensyn til tidlig overlevelse. Disse resultater er vanskelige at forene med de negative resultater fra de foregående 12 forsøg, hvoraf mange dog kun inkluderede et lille antal patienter. De kan have været udsat for type I-fejl (kontrol- og kortikosteroidgrupper var ikke sammenlignelige) eller type II-fejl (inkludering af for mange patienter, der ikke var i risiko for død). Det er muligt, at patienterne i de sidstnævnte forsøg var mindre alvorligt syge end dem i de tidligere forsøg. Kortikosteroider synes at være indiceret hos patienter med hepatisk encefalopati, men uden blødning, systemiske infektioner eller nyresvigt. Kun cirka 25 % af indlagte patienter med alkoholisk hepatitis opfylder alle ovenstående kriterier for brug af kortikosteroider.

Minimumsindhold af næringsstoffer og energi i den daglige kost for patienter med alkoholisme

Kemisk sammensætning og energiværdi	Mængde	Noter
Egern	1 g pr. 1 kg kropsvægt	Æg, magert kød, ost, kylling, lever
Kalorier	2000 kcal	En række forskellige fødevarer, frugter og grøntsager
Vitaminer
EN	En tablet multivitamin	Eller én gulerod
Gruppe B		Eller gær
MED		Eller en appelsin
D		Sollys
Folsyrer		En komplet og varieret kost
K1		En komplet og varieret kost

Testosteron er ineffektivt. Oxandrolon (anabolsk steroid) er nyttigt for patienter med moderat sværhedsgrad af sygdommen, men er ineffektivt hos patienter med udmattelse og lavt kalorieindtag.

Alvorlig proteinmangel bidrager til nedsat immunitet og udvikling af infektionssygdomme, forværrer hypoalbuminæmi og ascites. I denne henseende er vigtigheden af tilstrækkelig ernæring indlysende, især i de første par dage af hospitalsopholdet. De fleste patienter kan få en tilstrækkelig mængde naturlige proteiner gennem maden. Forbedringen af patientens tilstand kan fremskyndes ved brug af yderligere ernæring i form af kasein, som administreres via en nasoduodenal sonde (1,5 g protein pr. 1 kg kropsvægt). Stigningen i overlevelsesraten for sådanne patienter er dog kun en tendens.

Kontrollerede studier med intravenøs aminosyretilskud har givet modstridende resultater. I ét studie reducerede daglig administration af 70-85 g aminosyrer dødeligheden og forbedrede serumbilirubin- og albuminniveauer; i et andet var effekten kortvarig og beskeden. I et efterfølgende studie havde patienter, der fik denne behandling, en øget forekomst af sepsis og væskeretention, selvom serumbilirubinniveauerne var reduceret. Tilskud med forgrenede aminosyrer har ikke vist sig at påvirke dødeligheden. Oral eller intravenøs aminosyretilskud bør forbeholdes et meget lille antal patienter med gulsot og svær underernæring.

Colchicin forbedrede ikke tidlig overlevelse hos patienter med alkoholisk hepatitis.

Propylthiouracil. Alkoholinduceret metabolisk forstærkning forstærker hypoksisk leverskade i zone 3. Propylthiouracil dæmper hypoksisk leverskade hos dyr med en hypermetabolisk tilstand; lægemidlet er blevet brugt til behandling af patienter med alkoholisk leversygdom, primært i det cirrhotiske stadie. Et kontrolleret studie bekræftede lægemidlets effekt, især i et sent stadie, hos patienter, der fortsatte med at drikke alkohol i mindre mængder. Propylthiouracil er dog aldrig blevet godkendt til behandling af alkoholisk leversygdom.

Prognose for akut alkoholisk hepatitis

Prognosen for akut alkoholisk hepatitis afhænger af dens sværhedsgrad samt af, hvor strengt man skal afholde sig fra alkohol. Alvorlige former for akut alkoholisk hepatitis kan føre til døden (dødelig udgang observeres i 10-30% af tilfældene). Tilbagefald af akut alkoholisk hepatitis på baggrund af tidligere dannet levercirrose fører til dens stadige progression, dekompensation og udvikling af alvorlige komplikationer (svær portal hypertension, gastrointestinal blødning, lever- og nyresvigt).

Akut alkoholisk hepatitis er karakteriseret ved en høj frekvens af overgang til levercirrose (hos 38% af patienterne over 5 år). Fuldstændig helbredelse fra akut alkoholisk hepatitis observeres kun hos 10% af patienterne, forudsat at alkoholindtaget ophører fuldstændigt, men desværre forhindrer afholdenhed hos nogle patienter ikke udviklingen af levercirrose. I denne situation aktiveres sandsynligvis mekanismerne for selvprogression af levercirrose.

[ 16 ], [ 17 ]