Årsager til og patogenese af generaliseret lipodystrofi

Årsagen til generaliseret lipodystrofisyndrom er ukendt. Udviklingen af sygdommen kan udløses af forskellige ugunstige faktorer (infektion, kraniocerebralt traume, kirurgi, graviditet og fødsel, forskellige typer stressfulde situationer). I nogle tilfælde kan årsagen til sygdommen ikke fastslås. Der er kendte tilfælde af både medfødt og erhvervet generaliseret lipodystrofisyndrom. Sygdommen forekommer hovedsageligt hos kvinder og manifesterer sig i de fleste tilfælde før 40-årsalderen.

De fleste forskere holder sig til den "centrale" teori om oprindelsen af generaliseret lipodystrofisyndrom. Denne teori understøttes overbevisende af resultaterne af en række videnskabelige undersøgelser udført i 1963-1972 af LH Louis et al. Disse forfattere isolerede et proteinstof fra urinen fra patienter, der led af generaliseret lipodystrofisyndrom, som, når det systematisk blev administreret til forsøgsdyr, forårsagede et klinisk billede af sygdommen, og når det blev administreret til mennesker én gang, forårsagede det hypertriglyceridæmi, hyperglykæmi og hyperinsulinæmi. Ifølge forfatterne har dette stof en udtalt fedtmobiliserende effekt og er af hypofyseoprindelse. Det isolerede og oprensede stof blev undersøgt ved hjælp af isoelektrisk fokusering. Det blev fundet, at det ikke er identisk med nogen af de kendte hypofysehormoner, selvom det har fysisk-kemiske egenskaber, der ligner denne gruppe af proteinhormoner. I de efterfølgende år fandt disse undersøgelser det samme stof i urinen hos nogle patienter med diabetes mellitus, i hypofysen hos hunde og får og endelig i adenohypofysen hos raske mennesker. Desværre er den kvantitative bestemmelse af det beskrevne peptid hos raske mennesker, patienter med diabetes og patienter med generaliseret lipodystrofisyndrom ikke blevet udført, så det kan på nuværende tidspunkt ikke siges, at dets for store indhold i kroppen fører til udvikling af generaliseret lipodystrofisyndrom. Aminosyresekvensen af dette peptid er heller ikke undersøgt. Undersøgelser udført på vores institut i samarbejde med Yu. M. Keda viste, at plasmaet fra patienter med generaliseret lipodystrofisyndrom faktisk har øget lipolytisk aktivitet, hvilket taler for tilstedeværelsen af en faktor med fedtmobiliserende egenskaber i blodet hos disse patienter.

Der antages en stigning i udskillelsen af væksthormon ved generaliseret lipodystrofi-syndrom. De fleste forskere har dog fundet et normalt indhold af STH i patienternes plasma. En undersøgelse af hypofysens reserver af væksthormon hos patienter med generaliseret lipodystrofi-syndrom, udført på Institut for Eksperimentel Endokrinologi, afslørede ingen afvigelser fra normen hos nogen af de undersøgte kvinder. Derfor mener vi, at en kvantitativ forstyrrelse af STH-udskillelsen ikke deltager i patogenesen af generaliseret lipodystrofi-syndrom. Samtidig forbliver spørgsmålet om udskillelse af væksthormon med ændrede biologiske egenskaber, såvel som spørgsmålet om forstyrrelse af STH-metabolismen, åbent. Det er kendt om eksistensen af et fragment af det humane væksthormonmolekyle, som har en udtalt fedtmobiliserende aktivitet, men er fuldstændig blottet for en vækststimulerende effekt.

Det er værd at bemærke nyligt opnåede data, der viser, at de vigtigste symptomer på generaliseret lipodystrofi kan være forårsaget af brugen af α-proteasehæmmere i klinisk behandling. Sugg A. et al. viste således, at når disse lægemidler anvendes hos AIDS-patienter, udvikles lipodystrofi, hyperinsulinisme og kulhydratmetabolismeforstyrrelser, dvs. et typisk klinisk billede for generaliseret lipodystrofi. Mekanismerne for udviklingen af disse symptomer er endnu ikke afklaret.

En række forskere foretrækker den "perifere" teori om oprindelsen af generaliseret lipodystrofi. Fraværet af subkutan fedtaflejring kan efter deres mening være forbundet med en enzymatisk defekt - en medfødt mangel på triglyceridreceptorer på adipocytter, og muligvis med andre årsager. Det ser ud til, at begge disse teorier ikke udelukker hinanden. Mest sandsynligt er syndromet med generaliseret lipodystrofi heterogent, da enhver årsag, der forårsager adipocytters manglende evne til at aflejre neutrale fedtstoffer, automatisk fører til udvikling af lipoatrofi, hyperlipidæmi og kompenserende kronisk endogen hyperinsulinæmi med den efterfølgende udvikling af en kaskade af hormonelle og metaboliske reaktioner, der danner det kliniske billede af sygdommen.

Patogenese af generaliseret lipodystrofi

Der vides i øjeblikket kun lidt om patogenesen af generaliseret lipodystrofisyndrom. Af ukendte årsager mister kroppen evnen til at akkumulere neutrale fedtstoffer i fedtdepoter, hvilket resulterer i udvikling af generaliseret lipoatrofi og betydelig hyperlipidæmi. I dette tilfælde ophører lipider tilsyneladende med at være et energisubstrat, deres udnyttelse aftages betydeligt, og leveren og mave-tarmkanalen bliver den eneste eliminationsvej. Forudsætninger for udvikling af fedtleverdystrofi optræder. Hyperinsulinæmi opstår sekundært for at genoprette processerne med neutral fedtaflejring i adipocytter. Denne reaktion, som en kompensatorisk reaktion, er dog ikke i stand til at normalisere fedtvævets funktionelle aktivitet. Som et resultat forbliver de kardinale tegn på generaliseret lipodystrofisyndrom - lipodystrofi og hyperlipidæmi - og den ledsagende hyperinsulinæmi går fra at være en kompensatorisk mekanisme til sin modsætning, hvilket bidrager til acceleration og stigning i lipidsyntese i leveren. Tilstanden forværres af tilsætning af insulinresistens med den efterfølgende udvikling af insulinresistent hyperglykæmi.

Kronisk endogen hyperinsulinæmi ved generaliseret lipodystrofisyndrom synes at have en kompleks oprindelse. Som studier udført på personer med moderat kulhydratintolerance viser, udvikles hyperinsulinæmi ikke kun som følge af overdreven insulinproduktion af pankreatiske betaceller, men også som følge af nedsat metabolisme af dette hormon. Normalt ødelægges 50-70% af insulinet i leveren. Reduceret funktionel aktivitet i levervæv ved generaliseret lipodystrofisyndrom på grund af dets fedtdegeneration fører til nedsat insulinudvinding fra hepatocytter og øget insulinindhold i perifert blod. Som bekendt er en vis del af insulinnedbrydningen receptormedieret, og insulinreceptorer kan tilsyneladende være et reservoir af hormonet indeholdt i plasma. Derfor kan et vist fald i antallet af insulinreceptorer eller deres affinitet for insulin, som forekommer ved generaliseret lipodystrofisyndrom, også bidrage til en stigning i hormonkoncentrationen i blodet.

Vores observationer har gjort det muligt delvist at forklare udviklingen af en række kliniske tegn ved generaliseret lipodystrofisyndrom. Således kan hypertrofi af skeletmuskulatur, moderat prognatisme, visceromegali, vækstgenvækst hos nogle patienter i voksenalderen, overdreven udvikling af subkutant fedt, hvor det stadig kan aflejres (i ansigt og hals hos cirka halvdelen af vores patienter), karakteristisk for denne sygdom, som nævnt ovenfor forklares ved tilstedeværelsen af kronisk endogen hyperinsulinæmi. Insulin har udtalt anabolsk og en vis vækstaktivitet. Derudover er der antagelser om den mulige effekt af overskydende insulin, der cirkulerer i blodet, på specifikke vævsreceptorer for insulinlignende vækstfaktorer, som har en kemisk struktur, der ligner insulin. Der er opnået eksperimentelle data om krydsinteraktion mellem insulin og insulinlignende vækstfaktorer med hinandens specifikke receptorer.

I denne henseende er vores observationer vedrørende forholdet mellem hyperinsulinæmi og æggestokkenes funktionelle tilstand, samt hyperinsulinæmi og prolaktinsekretion, interessante. Kliniske undersøgelser udført i udlandet har fundet en direkte sammenhæng mellem testosteronniveauet og insulinindholdet i blodet hos kvinder med polycystisk ovariesygdom. Samtidig findes der eksperimentelle data, der indikerer insulins evne til at stimulere androgenersekretionen fra ovariestroma og tecalvæv hos mennesker.

EI Adashi og medforfatternes arbejde demonstrerede insulins rolle som modeller i forhold til hypofysens forreste følsomhed over for gonadotropinfrigivende hormon. De samme forfattere etablerede en direkte stimulerende effekt af insulin på laktotrofer og gonadotrofer i adenohypofysen. Der findes også kliniske data om forholdet mellem hypersekretion af prolaktin og insulin. Således blev der hos kvinder med moderat hyperprolaktinæmi observeret en pålidelig stigning i niveauet af immunreaktiv insulin efter måltider. De præsenterede data indikerer en kompleks genese af hypothalamus-hypofyse-ovarieforstyrrelser ved generaliseret lipodystrofisyndrom.

VG Baranov et al. anser generaliseret lipodystrofisyndrom for at være en type polycystisk ovariesyndrom. I betragtning af den eksisterende tætte forbindelse mellem generaliseret lipodystrofisyndrom og æggestokkenes funktionelle tilstand, kan vi ikke tilslutte os dette synspunkt. Polycystisk ovariesyndrom ved generaliseret lipodystrofisyndrom er sekundært og er tilsyneladende forårsaget af hyperinsulinæmi. Litteraturen beskriver en række syndromer med svær insulinresistens (som inkluderer generaliseret lipodystrofisyndrom), ofte ledsaget af polycystisk ovariesygdom. Det faktum, at hyperandrogen ovariedysfunktion kun udvikler sig hos nogle patienter med generaliseret lipodystrofisyndrom, indikerer uafhængigheden af generaliseret lipodystrofisyndrom som en nosologisk enhed. Den morfologiske undersøgelse af æggestokkene hos patienter med generaliseret lipodystrofisyndrom, opereret for ovariel hyperandrogenisme, udført af ME Bronstein, afslørede hos disse patienter udtalt stromal tekomatose med karakteristiske morfologiske træk, der kun forekommer ved generaliseret lipodystrofisyndrom. Derfor ville det efter vores mening være korrekt ikke at betragte generaliseret lipodystrofisyndrom som en variant af Stein-Leventhal syndrom, men tværtimod at betragte hyperandrogen ovariedysfunktion observeret ved generaliseret lipodystrofisyndrom som en specifik form for polycystisk ovariesygdom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patologisk anatomi af generaliseret lipodystrofi

Under en morfologisk undersøgelse af adipocytter hos patienter med generaliseret lipodystrofisyndrom blev der fundet umodne fedtceller i områderne med lipoatrofi. Når disse celler blev transplanteret til raske personer, modnede de transplanterede adipocytter sig og begyndte at fungere normalt, hvorved der dannes fedtvæv. Ved generaliseret lipodystrofisyndrom observeres hypertrofi og hyperplasi af de endokrine kirtler og indre organer, ægte hypertrofi af skeletmuskler, fortykkelse af ledbrusk, kapsler og ledbånd.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]