Hvordan kroppen lærer at omgå barske kræftbekæmpende lægemidler

Der findes lægemidler (for eksempel alovudin), der indlejres i DNA under kopieringen og sætter en stopper for det: kæden går i stykker, cellen kan ikke dele sig normalt - dette er nyttigt mod virus og kræft. Men nogle celler formår at overleve. En ny artikel offentliggjort i Nucleic Acids Research forklarer hvordan: Enzymet FEN1 hjælper med at "rydde op i murbrokkerne", og proteinet 53BP1 blokerer derimod nogle gange alt med en tape og forstyrrer reparationen. Balancen mellem dem afgør, om cellen vil gå i stykker eller vride sig ud.

Baggrund

Hvilken slags medicin, og hvorfor er den nødvendig? Der findes lægemidler, der indbygges i DNA under kopieringen og sætter en "prop" - kæden går i stykker, og cellen kan ikke dele sig. Dette er nyttigt mod vira og nogle tumorer. Et eksempel er alovudin.

Hvor er problemet? To problemer på én gang:

1. nogle normale celler lider - bivirkninger;
2. Nogle kræftceller lærer at overleve sådanne lægemidler - deres effektivitet falder. Hvorfor dette sker, er ikke helt klart.

Hvordan DNA kopieres generelt. Forestil dig at lægge en vej: den ene strøm går i en kontinuerlig strimmel (den forreste streng), den anden i korte stykker (den efterslæbende streng). Disse stykker - "Okazaki-fragmenter" - skal omhyggeligt skæres og limes sammen. Dette gøres af enzymet FEN1 - en slags "kanttrimmer" - uden det bliver samlingerne skæve og knækker.

Hvem slår alarm? Protein 53BP1 er DNA'ets "nødtjeneste": så snart der er skade et sted, kører det derhen, sætter advarsels"bånd" op og tænder reparationssignaler. Med måde er dette godt, men hvis der er for mange "bånd", stopper arbejdet - vejen kan ikke færdiggøres.

Hvad var uklart før denne undersøgelse

• Hvorfor er det, at den efterslæbende kæde (med dens stykkevise opbygning) er så sårbar, når den udsættes for "afbrydende" lægemidler?
• Kan FEN1 hjælpe en celle med at "rydde op" og komme videre, selvom et sådant lægemiddel er inkluderet i kæden?
• Og forstyrrer overskydende 53BP1 ikke denne proces og forvandler normal perimetersikkerhed til en trafikprop?

Hvorfor påtog forfatterne sig arbejdet?

Test en simpel idé: Balancen mellem FEN1 og 53BP1 afgør, om en celle vil overleve et slag mod dens DNA. Hvis FEN1 formår at trimme og lime fragmenter, og 53BP1 ikke er tilfreds med "vejblokeringen", fortsætter cellen med at kopiere og overlever; hvis ikke, øges skaden, og cellen dør.

Hvorfor er dette vigtigt næste gang?

Når man har forstået hvem og hvordan redder cellen fra "fragmentariske" lægemidler, er det muligt at:

• vælg kombinationer (forstærk effekten, hvor tumoren er for "smart repareret");
• søg efter biomarkører (forudsig respons og bivirkninger baseret på FEN1-niveau/53BP1-adfærd);
• gøre terapien mere præcis og sikker.

En simpel metafor

Tænk på DNA-kopiering som en brolægger, der anlægger en ny vej.

• Alovudin er som en mursten på en asfaltstrimmel: tromlen kører hen over den og kan ikke komme længere, overfladen brister.
• FEN1 er et hold oprydningsarbejdere: de skærer overskydende "flapper" af og forbereder kanterne, så vejarbejderne endelig kan lægge asfalten jævnt.
• 53BP1 - Nødtjeneste med afspærringstape: ser et problem og sætter tape op, så "ingen rører ved det". Nogle gange er dette nyttigt, men hvis der er for meget tape, stopper reparationen helt.

Hvad forskere har vist

• Da FEN1 blev slukket, blev cellerne overfølsomme over for alovudin: masser af DNA-skade, kopieringen blev langsommere, og overlevelsen faldt. Uden et "oprydningshold" kan resterne ikke fjernes.
• Hvis 53BP1 også fjernes fra de samme celler, normaliseres situationen delvist: "tapen" fjernes, reparatørerne kan arbejde igen, og cellen tolererer lægemidlet bedre.
• Hovedproblemet opstår i områder, hvor DNA kopieres i bidder (de såkaldte "Okazaki-fragmenter"). Der er hurtig trimning og "limning" særligt vigtig - FEN1's arbejde. Og 53BP1, hvis der er for meget af det, forstyrrer denne proces.

Oversat fra biologi til hverdagen: FEN1 hjælper med at "rydde op" og fortsætte med at reparere lærredet, selvom man støder på en "mursten" (alovudin). 53BP1 inden for rimelige grænser - perimeterbeskyttelse, men i overskud bliver det til en trafikprop.

Hvorfor har læger og farmakologer brug for at vide dette?

• Kombinationer af lægemidler. Hvis tumoren har lært at tolerere "fragmenterede" lægemidler, kan den gøre det på bekostning af FEN1. Så giver et dobbelt slag mening: at fragmentere DNA + forstyrre rensningen (målrette FEN1). Dette er stadig en idé til forskning, men allerede med en klar mekanisme.
• Hvem vil have gavn af det, og hvem vil ikke. FEN1-niveauer og 53BP1-adfærd kan betragtes som biomarkører: de er bedre indikatorer for respons og bivirkninger.
• Sikkerhed: Forståelse af FEN1 ↔ 53BP1-signalvejen kan teoretisk set reducere toksiciteten for raske celler ved at justere doser og behandlingsplaner.

Det er vigtigt ikke at overvurdere

Disse var cellemodeller, ikke kliniske forsøg. Vi forstår mekanismen, men vi ved endnu ikke, hvordan vi bedst og sikkert kan intervenere hos patienter. Der er behov for undersøgelser i humant væv og med andre lægemidler i samme klasse.

Konklusion

Lægemidler, der nedbryder DNA, er et effektivt værktøj. Men resultatet afgøres af oprydningen efter ulykken. Hvis FEN1-"renseren" klarer det, og "nødtapen" 53BP1 ikke kvæler reparationen, vil cellen overleve slaget. Hvis ikke, vil den gå i stykker. Efter at have forstået denne dialog mellem de to proteiner, får forskere nye ideer til, hvordan man kan forstærke den kræftbekæmpende effekt og samtidig reducere skaden.