Årsager og patogenese af lungeemfysem

I 1965 beskrev Eriksson a1-antitrypsin-mangel. Samtidig blev der fremsat en hypotese om eksistensen af en sammenhæng mellem udviklingen af emfysem og a1-antitrypsin-mangel. I et dyreforsøg blev en model af lungeemfysem reproduceret ved at introducere ekstrakter af proteolytiske enzymer fra planter i lungerne.

Primær diffus lungeemfysem

Genetisk alfa1-antitrypsin-mangel

A1-antitrypsin er den primære hæmmer af serinproteaser, som omfatter trypsin, chymotrypsin, neutrofil elastase, vævskallikrein, faktor X og plasminogen. Genet for a1-antitrypsin er placeret på den lange arm af kromosom 14 og kaldes PI (proteinaseinhibitor) genet. PI-genet udtrykkes i to typer celler - makrofager og hepatocytter.

Den højeste koncentration af alfa1-antitrypsin findes i blodserum, og omkring 10% af serumniveauet bestemmes på overfladen af epitelcellerne i luftvejene.

I øjeblikket kendes 75 alleler af PI-genet. De er opdelt i 4 grupper:

• normal - med et fysiologisk niveau af koncentrationen af a1-antitrypsin i blodserumet;
• mangelfuld - koncentrationsniveauet af trypsinhæmmer falder til 65% af normen;
• "nul" -a1-antitrypsin detekteres ikke i blodserumet;
• I serum er indholdet af alfa1-antitrypsin normalt, men dets aktivitet i forhold til elastase er reduceret.

PI-alleler er også underopdelt afhængigt af den elektroforetiske mobilitet af glykoprotein a1-antitrypsin:

• mulighed "A" - placeret tættere på anoden;
• "variant" - katode;
• Mulighed "M" er den mest almindelige.

Hoveddelen af genpuljen (over 95%) består af tre undertyper af den normale allel "M" - M1, M2, M3.

Menneskelig patologi forårsaget af PI-genet forekommer i mangel- og nul-alleler. De vigtigste kliniske manifestationer af a1-antitrypsin-mangel er lungeemfysem og juvenil levercirrose.

Hos en rask person udskiller neutrofiler og alveolære makrofager i lungerne proteolytiske enzymer (primært elastase) i mængder, der er tilstrækkelige til at udvikle emfysem, men dette forhindres af alfa1-antitrypsin, som er til stede i blodet, bronkiale sekreter og andre vævsstrukturer.

I tilfælde af genetisk bestemt alfa1-antitrypsin-mangel, såvel som mangel forårsaget af rygning, aggressive ætiologiske faktorer og erhvervsmæssige risici, sker der et skift i proteolyse-/alfa1-antitrypsin-systemet mod proteolyse, hvilket forårsager skade på alveolvæggene og udvikling af lungeemfysem.

Virkningerne af tobaksrøg

Rygning forårsager en ubalance i oxidant-/antioxidantsystemet med en overvægt af oxidanter, hvilket har en skadelig effekt på alveolvæggene og bidrager til udviklingen af lungeemfysem.

Det er stadig uklart, hvorfor rygning kun forårsager emfysem hos 10-15% af rygere. Ud over alfa1-antitrypsin-mangel spiller ukendte faktorer (muligvis genetiske) sandsynligvis en rolle i at prædisponere rygere for emfysem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Virkning af aggressive miljøfaktorer

"Emfysem er til en vis grad en miljøbetinget sygdom" (AG Chuchalin, 1998). Aggressive faktorer fra det forurenede ydre miljø (forurenende stoffer) forårsager skader ikke kun på luftvejene, men også på alveolernes vægge, hvilket bidrager til udviklingen af lungeemfysem. Blandt forurenende stoffer er svovl og nitrogendioxid af største betydning; deres vigtigste generatorer er termiske kraftværker og transport. Derudover spiller sort røg og ozon en vigtig rolle i udviklingen af lungeemfysem. Øgede ozonkoncentrationer er forbundet med brugen af freon i hverdagen (køleskabe, husholdningsaerosoler, parfumer, aerosoldoseringsformer). I varmt vejr forekommer en fotokemisk reaktion af nitrogendioxid (et produkt fra forbrænding af transportbrændstof) med ultraviolet stråling i atmosfæren, hvorved der dannes ozon, hvilket forårsager udvikling af betændelse i de øvre luftveje.

Mekanismen for udvikling af lungeemfysem under påvirkning af langvarig eksponering for atmosfæriske forurenende stoffer er som følger:

• direkte skadelig virkning på alveolemembranerne;
• aktivering af proteolytisk og oxidativ aktivitet i det bronkopulmonale system, hvilket forårsager ødelæggelse af den elastiske ramme i lungealveolerne;
• øget produktion af inflammatoriske reaktionsmediatorer - leukotriener og skadelige cytokiner.

Erhvervsmæssige farer, tilstedeværelse af vedvarende eller tilbagevendende bronkopulmonal infektion

Hos ældre mennesker, hvor lungeemfysem opdages særligt ofte, har den samtidige påvirkning af flere ætiologiske faktorer over mange leveår normalt en effekt. I nogle tilfælde spiller mekanisk strækning af lungerne en vis rolle (hos brassbandmusikere, glaspustere).

Patogenese

De vigtigste generelle mekanismer for udvikling af lungeemfysem er:

• forstyrrelse af det normale forhold mellem protease/alfa1-antitrypsin og oxidanter/antioxidanter i retning af en overvægt af proteolytiske enzymer og oxidanter, der beskadiger alveolevæggen;
• forstyrrelse af syntese og funktion af overfladeaktive stoffer;
• fibroblastdysfunktion (ifølge hypotesen fra Times et al., 1997).

Fibroblaster spiller en vigtig rolle i processen med reparation af lungevæv. Det er kendt, at strukturering og omstrukturering af lungevæv udføres af interstitiet og dets to hovedkomponenter - fibroblaster og ekstracellulær matrix. Den ekstracellulære matrix syntetiseres af fibroblaster, og den forbinder bronkier, kar, nerver og alveoler til en enkelt funktionel blok. På denne måde struktureres lungevævet. Fibroblaster interagerer med immunsystemets celler og den ekstracellulære matrix ved at syntetisere cytokiner.

Hovedkomponenterne i den ekstracellulære matrix er kollagen og elastin. Den første og tredje type kollagen stabiliserer det interstitielle væv, den fjerde type kollagen er en del af basalmembranen. Elastin giver lungevævets elastiske egenskaber. Forbindelsen mellem forskellige molekyler i den ekstracellulære matrix tilvejebringes af proteoglykaner. Den strukturelle forbindelse mellem kollagen og elastin tilvejebringes af proteoglykanerne decorin og dermatansulfat; forbindelsen mellem den fjerde type kollagen og laminin i basalmembranen tilvejebringes af proteoglykanen heparansulfat.

Proteoglykaner påvirker den funktionelle aktivitet af receptorer på celleoverfladen og deltager i processerne for reparation af lungevæv.

Den tidlige fase af lungevævsreparation er forbundet med fibroblastproliferation. Neutrofiler migrerer derefter til det beskadigede lungevæv, hvor de aktivt deltager i depolymerisationen af ekstracellulære matrixmolekyler. Disse processer reguleres af forskellige cytokiner produceret af alveolære makrofager, neutrofiler, lymfocytter, epitelceller og fibroblaster. Cytokiner er involveret i den reparative proces - blodpladevækstfaktorer, granulocyt/makrofag-kolonistimulerende faktor. Et cytokindepot dannes i den ekstracellulære matrix og regulerer fibroblasternes proliferative aktivitet.

Således spiller forstyrrelsen af fibroblastfunktionen og tilstrækkelige processer til reparation af beskadiget lungevæv en vigtig rolle i udviklingen af lungeemfysem.

De vigtigste patofysiologiske konsekvenser af emfysem er:

• kollaps af små ikke-bruskbronkier under udånding og udvikling af obstruktive pulmonale ventilationsforstyrrelser;
• progressiv reduktion i lungernes funktionelle overflade, hvilket fører til en reduktion af alveolær-kapillære membraner, et kraftigt fald i iltdiffusion og udvikling af respirationssvigt;
• reduktion af lungernes kapillærnetværk, hvilket fører til udvikling af pulmonal hypertension.

Patomorfologi

Lungemfysem er karakteriseret ved udvidelse af alveolerne, luftvejene, en generel stigning i lungevævets luftighed, degeneration af de elastiske fibre i alveolvæggene og ødelæggelse af kapillærerne.

Den anatomiske klassificering af lungeemfysem er baseret på graden af acinus involvering i den patologiske proces. Følgende anatomiske varianter skelnes:

• proksimalt acinært emfysem;
• panacinært emfysem;
• distalt emfysem;
• uregelmæssig emfysem.

Den proximale acinære form er karakteriseret ved, at den respiratoriske bronkiole, som er den proximale del af acinus, er unormalt forstørret og beskadiget. Der er to former for proximalt acinært emfysem: centrilobulært emfysem og emfysem hos minearbejdere med pneumokoniose. Ved den centrilobulære form af proximalt acinært emfysem ændrer den respiratoriske bronkiole sig proksimalt i forhold til acinus. Dette skaber effekten af en central placering i lungelappen. Det distale lungevæv ændres ikke.

Minearbejdernes pneumokoniose er karakteriseret ved en kombination af interstitiel lungefibrose og fokale områder med emfysem.

Panacinært (diffust, generaliseret, alveolært) emfysem er karakteriseret ved involvering af hele acinus i processen.

Distalt acinært emfysem er karakteriseret ved involvering af overvejende alveolære kanaler i den patologiske proces.

Den uregelmæssige form for emfysem er karakteriseret ved en række forskellige forstørrelser af acini og deres ødelæggelse og er kombineret med en udtalt ardannelse i lungevævet. Dette forårsager emfysemets uregelmæssige natur.

En særlig form for emfysem er bulløs. En bulla er et emfysematøst område i lungen med en diameter på mere end 1 cm.

Primært emfysem omfatter til en vis grad involutionelt (senilt) emfysem i lungerne. Det er karakteriseret ved udvidelse af alveolerne og luftvejene uden reduktion af lungernes vaskulære system. Disse ændringer betragtes som en manifestation af involution, aldring.

Ved involutionel lungemfysem er der ingen signifikante forstyrrelser i bronkial patency; hypoxæmi og hyperkapni udvikler sig ikke.

Sekundært lungeemfysem

Sekundært lungeemfysem kan være fokalt eller diffust. Følgende former for fokalt emfysem skelnes mellem: periskar (perifokal), infantil (lobar), paraseptal (intermediær) og ensidig emfysem i lungen eller lappen.

Perikardielt emfysem i lungerne - forekommer omkring foci af tidligere lungebetændelse, tuberkulose, sarkoidose. Regional bronkitis spiller hovedrollen i udviklingen af fokalt lungeemfysem. Perikardielt emfysem i lungerne er normalt lokaliseret i området omkring lungens apex.

Infantilt lobært emfysem er en emfysematøs forandring i den ene lungelap hos små børn, normalt på grund af atelektase i andre lapper. Den øvre lungelap i venstre lunge og den midterste lungelap i højre lunge er oftest påvirket. Infantilt lobært emfysem manifesterer sig som svær dyspnø.

McLeod syndrom (ensidig emfysem) - udvikler sig normalt efter ensidig bronkiolitis eller bronkitis, der har lidt i barndommen.

Paraseptalt emfysem er et fokus af emfymatisk ændret lungevæv, der støder op til et komprimeret bindevævsseptum eller pleura. Det udvikler sig normalt som følge af fokal bronkitis eller bronkiolitis. Klinisk manifesterer det sig ved dannelsen af bullae og spontan pneumothorax.

Af langt større betydning er sekundært diffust lungeemfysem. Hovedårsagen til dets udvikling er kronisk bronkitis.

Det er kendt, at forsnævring af små bronkier og stigning i bronkial modstand forekommer både under indånding og udånding. Derudover skaber positivt intrathorakalt tryk under udånding yderligere kompression af de allerede dårligt passerbare bronkier og forårsager en forsinkelse af indåndingsluften i alveolerne og en stigning i trykket i dem, hvilket naturligt fører til en gradvis udvikling af lungeemfysem. Spredningen af den inflammatoriske proces fra små bronkier til de respiratoriske bronkioler og alveoler er også af væsentlig betydning.

Lokal obstruktion af små bronkier fører til overstrækning af små områder af lungevævet og dannelse af tyndvæggede hulrum - bullae, placeret subpleuralt. Ved flere bullae komprimeres lungevævet, hvilket yderligere forværrer sekundære obstruktive gasudvekslingsforstyrrelser. Bristning af en bulla fører til spontan pneumothorax.

Ved sekundært diffust emfysem reduceres lungernes kapillærnetværk, og der udvikles prækapillær pulmonal hypertension. Pulmonal hypertension fremmer til gengæld fibrose af fungerende små arterier.