Syntese, udskillelse og metabolisme af catecholaminer

Hjernelaget af binyrerne producerer en forbindelse langt fra strukturens steroider. De indeholder en 3,4-dihydroxyphenyl (catechol) -kerne og kaldes catecholaminer. Disse omfatter adrenalin, norepinephrin og dopamin beta-oxytiramin.

Sekvensen af syntese af catecholaminer er ret simpel: tyrosin → dioxyphenylalanin (DOPA) → dopamin → noradrenalin → adrenalin. Tyrosin kommer ind i kroppen med mad, men det kan også være dannet af phenylalanin i leveren under virkning af phenylalaninhydroxylase. De endelige produkter af transformationen af tyrosin i væv er forskellige. I binyremarven fortsætter processen til trin adrenalin dannelse, ved enderne af de sympatiske nerver - noradrenalin i visse neuroner i centralnervesystemet katekolaminer dopaminsyntese udfyldte formular.

Omdannelsen af tyrosin til DOPA katalyseres af tyrosinhydroxylase, hvor kofaktorer er tetrahydrobiopterin og oxygen. Det antages, at det er dette enzym, der begrænser hastigheden af hele processen med catecholaminbiosyntese og hæmmes af slutprodukterne i processen. Tyrosinhydroxylase er hovedformålet med regulatoriske virkninger på catecholamines biosyntese.

Dopa til dopamin omdannelse katalyseres af enzymet dopa-decarboxylase (cofaktor - pyridoxal), som er relativt ikke-specifik og decarboxyleres, og andre aromatisk L-aminosyre. Imidlertid er der tegn på muligheden for at modificere syntesen af catecholaminer ved at ændre aktiviteten og dette enzym. I nogle neuroner er der ingen enzymer til yderligere omdannelse af dopamin, og det er slutproduktet. Andre væv indeholder dopamin-beta-hydroxylase (kofaktorer er kobber, ascorbinsyre og ilt), som omdanner dopamin til noradrenalin. I binyrens medulla (men ikke i slutningen af de sympatiske nerver) er der phenylethanolamin-methyltransferase, som frembringer adrenalin fra norepinephrin. Donor af methylgrupperne er i dette tilfælde S-adenosylmethionin.

Det er vigtigt at huske, at syntesen af phenylethanolamin-N-Metiltransferazy induceret af glucocorticoider, der falder i cerebral kortikal lag af portalen venøse system. Dette kan forklare det faktum løgne kombinerer to forskellige endokrine kirtler i én krop. Betydning af glucocorticoid syntese af adrenalin understreges af, at de binyremarvceller producerer noradrenalin, arrangeret omkring blodkar, mens blodlegemer opnås adrenalinprodutsiruyuschie væsentlige af venøse bihuler, lokaliseret i binyrebarken.

Sammenbruddet af catecholaminer forekommer hovedsageligt under indflydelse af to enzymsystemer: catechol-O-methyltransferase (COMT) og monoaminoxidase (MAO). De vigtigste måder for nedbrydning af epinephrin og norepinephrin er vist skematisk i fig. 54. Under påvirkning af COMT i nærvær af en donor af methylgrupper S-adrenozilmetionina catecholaminer og omdannet til normetanephrin metanephrin (3-O-methyl-derivater af adrenalin og noradrenalin), som under indflydelse af MAO omdannet til aldehyder og mere (i nærvær af aldehyd) i vanillyl-mandelsyre syre (ICH) - det vigtigste nedbrydningsprodukt af noradrenalin og adrenalin. I samme sag, når først udsættes for catecholaminer MAO handling, ikke COMT, de konverteres til 3,4-dioksimindalevy aldehyd, og derefter under påvirkning af aldehydet og COMT - 3,4-dioksimindalnuyu syre og IUD'en. I nærvær af alkoholdehydrogenase af catecholaminer kan danne 3-methoxy-4-oksifenilglikol, det vigtigste slutprodukt af nedbrydningen af adrenalin og noradrenalin i centralnervesystemet.

Desintegration dopamin forløber på lignende måde bortset fra, at dets metabolitter er blottet for hydroxylgrupper på beta-carbonatomet, og derfor, i stedet for vanillyl-mandelsyre dannede homovanillinsyre (HVA) og 3-methoxy-4-oksifeniluksusnaya syre.

Eksistensen af en quinoid vej til oxidation af molekylet af catecholaminer, hvorpå mellemprodukter med en udpræget biologisk aktivitet kan også postuleres.

Dannes ved indvirkning af cytosolisk enzymer, adrenalin og noradrenalin i sympatiske nerveender, binyremarv og indtast sekretoriske granula, der beskytter dem fra virkningen af nedbrydende enzymer. Indfangningen af catecholaminer med granulat kræver energikostnader. I chromaffinceller granulater af binyremarven katekolaminer fast bundet til ATP (i forholdet 4: 1) og specifikke proteiner - chromogranin der forhindrer diffusion af hormoner fra granulatet i cytoplasmaet.

Direkte stimulus til sekretion af catecholaminer tilsyneladende penetration calcium cellestimulerende exocytose (fusionsproteiner membran granulater med celleoverfladen og deres hul med det samlede udbytte af opløseligt indhold - catecholaminer, dopamin-beta-hydroxylase, ATP og Chromogranin - i det ekstracellulære væske) .

Fysiologiske virkninger af catecholaminer og deres virkningsmekanisme

Virkningerne af catecholaminer begynder med interaktion med specifikke receptorer af målceller. Hvis receptorer af skjoldbruskkirtlen og steroidhormonerne er lokaliseret inde i cellerne, er catecholaminreceptorerne (såvel som acetylcholin og peptidhormoner) til stede på den ydre celleoverflade.

Det har længe været fastslået, at for nogle reaktioner adrenalin eller noradrenalin er mere effektive end det syntetiske katekolamin isoproterenol, mens det for andre effekten er overlegen i forhold til virkningen af isoproterenol epinephrin eller norepinephrin. På dette grundlag blev der udviklet et koncept for tilstedeværelsen i to typer adrenoreceptorer: alpha og beta, og i nogle af dem kan kun en af disse to typer være til stede. Isoproterenol er den mest potente agonist af beta-adrenoreceptorer, mens den syntetiske forbindelse phenylephrin er den mest potente agonist af alfa-adrenoreceptorer. Naturlige catecholaminer - adrenalin og noradrenalin - er i stand til at interagere med receptorerne af begge typer, men adrenalin tager en større affinitet for beta og noradrenalin - alfa-receptorer.

Catecholaminer stærkere aktivere hjerte- beta-adrenerge receptorer end beta receptorer af glat muskulatur, hvilket tillader beta-typen opdelt i undertyper: beta1-receptorer (hjerte, fedt celler) og beta2-receptorer (bronkier, blodkar, etc ...). Virkningen af isoproterenol på beta1 receptor overlegne virkning af adrenalin og noradrenalin kun 10 gange, mens de beta2-receptorer virker den 100-1000 gange mere potent end naturlig catecholamin.

Anvendelsen af specifikke antagonister (phentolamin og phenoxybenzamin mod alpha og propranolol til beta-receptorer) bekræftede tilstrækkeligheden af klassificeringen af adrenoreceptorer. Dopamin er i stand til at interagere med både alfa- og beta-receptorer, men i forskellige væv (hjerne, hypofyse, kar) er der også fundet dopaminerge receptorer, hvis specifikke blokering er haloperidol. Antallet af beta-receptorer varierer fra 1000 til 2000 pr. Celle. Biologiske virkninger af catecholaminer medieret af beta-receptorer er som regel forbundet med aktiveringen af adenylatcyclase og en forøgelse af det intracellulære indhold af cAMP. Receptoren og enzymet, selvom de er forbundet funktionelt, men repræsenterer forskellige makromolekyler. Ved moduleringen af adenylatcyclaseaktivitet er der under påvirkning af hormonreceptorkomplekset involveret guanosintrifosfat (GTP) og andre purinukleotider. Ved at øge enzymets aktivitet synes de at reducere beta-receptors affinitet for agonister.

Fænomenet med at øge følsomheden af nedarmede strukturer har længe været kendt. Omvendt reducerer langvarig eksponering for agonister følsomheden af målvæv. Undersøgelsen af beta-receptorer fik lov til at forklare disse fænomener. Det blev påvist, at langvarig virkning af isoproterenol fører til et tab af følsomhed for adenylatcyklase på grund af et fald i antallet af beta-receptorer.

Desensibiliseringsprocessen kræver ikke aktivering af proteinsyntese og skyldes sandsynligvis den gradvise dannelse af irreversible hormon-receptor-komplekser. Tværtimod ledsages administrationen af 6-oxidofamin, der bryder sympatiske ender, af en stigning i antallet af reaktive beta-receptorer i væv. Det er ikke udelukket, at en stigning i sympatisk nervøsitet bestemmer aldersrelateret desensibilisering af blodkar og fedtvæv i forhold til catecholaminer.

Antallet af adrenoreceptorer i forskellige organer kan styres af andre hormoner. Den forøger således østradiol, progesteron og reducere antallet af alfa-adrenerge receptorer i livmoderen, som ledsages af en tilsvarende stigning og fald i dens kontraktile respons på catecholaminer. Hvis den intracellulære "anden messenger" dannet af virkningen af β-receptoragonister er bestemt cAMP, er sagen af senderen af alfa-adrenerge påvirkninger mere kompliceret. Det antages, at der er forskellige mekanismer: et fald i niveauet af cAMP, en stigning i indholdet af cAMP, en modulering af den cellulære dynamik af calcium,

For at reproducere en række forskellige effekter i kroppen, er sædvanlige doser af epinephrin, som er 5-10 gange lavere end norepinephrin, normalt påkrævet. Selv om sidstnævnte er mere effektivt for a- og beta1-adrenerge receptorer, er det vigtigt at huske, at begge endogene catecholaminer er i stand til at interagere med både alfa- og beta-receptorer. Derfor afhænger dette biologiske respons på adrenerge aktivering i vid udstrækning af den type receptorer, der er til stede i den. Dette betyder imidlertid ikke, at selektiv aktivering af det nervøse eller humorale led i det sympatiske adrenalsystem er umuligt. I de fleste tilfælde er der en intensiveret aktivitet af sine forskellige links. Således antages det, at det aktiverer refleks hypoglykæmi binyremarv, mens et fald i blodtrykket (postural hypotension) ledsaget hovedsagelig noradrenalinfrigivelse fra sympatiske nerveender.

Adrenoreceptorer og virkningerne af deres aktivering i forskellige væv

System, organ	Adrenoceptortype	Reaktion
Kardiovaskulær system:
Hjerte	Beta	Forøgelse af hyppigheden af sammentrækninger, ledning og kontraktilitet
Arterioler:
Hud og slimhinder	Alfa	Reduktion
Af skeletmusklerne	Beta	Forlængelsesreduktion
Maveorganer	Alpha (mere)	Reduktion
	Beta	Udvidelse
Wien	Alfa	Reduktion
Åndedrætssystem:
Bronchiale muskler	Beta	Udvidelse
Fordøjelsessystemet
Mave	Beta	Faldet motorfunktion
Tarme	Alfa	Reduktion af sphincter
Milt	Alfa	Reduktion
	Beta	Afslapning
Yderst hemmelig del af bugspytkirtlen	Alfa	Sænket sekretion
Genitourinary system:	Alfa	Sphincter reduktion
Blære	Beta	Afslappende exorcistmuskel
Mandlige seksuelle organer	Alfa	Ejakulation
øjne	Alfa	Eleven udvidet
Læder	Alfa	Øget svedtendens
Spytkirtler	Alfa	Isolering af kalium og vand
	Beta	Sekretion af amylase
Endokrine kirtler:
Bukser i bugspytkirtlen
Beta celler	Alpha (mere)	Mindsket insulinsekretion
	Beta	Øget insulinsekretion
Alfa celler	Beta	Øget sekretion af glucagon
8-celle	Beta	Øget sekretion af somatostatin
Hypothalamus og hypofysen:
Somatotrofы	Alfa	Øget sekretion af STH
	Beta	Reduceret sekretion af STH
Laktotrofы	Alfa	Sænket udskillelse af prolaktin
Tireotrofy	Alfa	Reduceret sekretion af TSH
Kortikotrofy	Alfa	Forhøjet sekretion af ACTH
	beta	Reduceret sekretion af ACTH
Skjoldbruskkirtlen:
Follikulære celler	Alfa	Mindsket sekretion af thyroxin
	Beta	Øget sekretion af thyroxin
Parafollikulære (K) celler	Beta	Øget sekretion af calcitonin
De parathyroid kirtler	Beta	Øget sekretion af PTH
Nyrer	Beta	Forhøjet reninsekretion
Mave	Beta	Forøg gastrin sekretion
Grundlæggende udveksling	Beta	Forøgelse af iltforbruget
Leveren	?	Forøgelse af glycogenolyse og gluconeogenese fra glucoseudbytte; øge ketogenese med frigivelsen af ketonlegemer
Fedtvæv	Beta	Forøgelsen i lipolyse med frigivelsen af frie fedtsyrer og glycerol
Skeletmuskler	Beta	Forøgelse af glycolyse med frigivelse af pyruvat og lactat; fald i proteolyse med et fald i udbyttet af alanin, glutamin

Det er vigtigt at huske på, at resultaterne af intravenøs administration af katekolaminer ikke altid i tilstrækkelig grad afspejler virkningerne af endogene forbindelser. Det gælder først og fremmest for noradrenalin, fordi det står i kroppen det meste ikke blodet, men direkte i den synaptiske kløft. Derfor endogent norepinephrin aktiverer for eksempel ikke kun de vaskulære alfa-receptorer (øget blodtryk), men også hjerte- beta-receptorer (palpitation), hvorimod indgivelse af noradrenalin eksterne ledninger overvejende til aktiveringen af vaskulær alfareceptor og refleks (via vagus) opbremsning hjerteslag.

Lavdoser af epinephrin aktiverer hovedsageligt beta-receptorerne i muskelkarrene og hjertet, hvilket resulterer i en nedgang i perifer vaskulær resistens og øger hjertets minutvolumen. I nogle tilfælde kan den første virkning overveje, og efter administration af adrenalin udvikles hypotension. I højere doser aktiverer adrenalin også alfa-receptorer, som ledsages af en stigning i perifer vaskulær resistens, og på baggrund af en stigning i hjertets minutvolumen fører til en stigning i blodtrykket. Imidlertid bevares dets virkning på vaskulære beta-receptorer også. Som følge heraf overstiger stigningen i systolisk tryk den tilsvarende værdi af diastolisk tryk (stigning i pulstryk). Med indførelsen af endnu større doser begynder alfemimetiske virkninger af epinephrin at præge: systolisk og diastolisk tryk øges parallelt, begge under påvirkning af noradrenalin.

Virkningen af catecholaminer på metabolisme består af deres direkte og indirekte virkninger. Den første er primært realiseret gennem beta-receptorer. Mere komplekse processer er forbundet med leveren. Selv om forbedringen af hepatisk glycogenolyse traditionelt er blevet betragtet som resultat af beta-receptoraktivering, er der også data om involvering af alfa-receptorer heri. Medierede virkninger af catecholaminer er forbundet med moduleringen af udskillelsen af mange andre hormoner, for eksempel insulin. I adrenalins virkning på dets sekretion dominerer den alfa-adrenerge komponent klart, da det er påvist, at enhver stress ledsages af hæmning af insulinsekretion.

Kombinationen af direkte og indirekte virkninger af catecholaminer forårsager hyperglykæmi, der ikke kun er forbundet med en stigning i den hepatiske produktion af glucose, men også med inhibering af dets anvendelse ved perifere væv. Acceleration af lipolyse forårsager hyperlipacidæmi med øget levering af fedtsyrer til leveren og intensivering af produktionen af ketonlegemer. Forøgelsen af glycolyse i muskler fører til en stigning i frigivelsen af lactat og pyruvat i blodet, som sammen med glycerol frigivet fra fedtvæv tjener som forstadier af hepatisk glukoneogenese.

Regulering af udskillelsen af catecholaminer. Ligheden af produkterne og metoder til bekæmpelse af det sympatiske nervesystem og binyremarven var grundlaget for at kombinere disse strukturer i et enkelt organ sympatoadrenal frigørelsessystem neurale og hormonelle dens link. Forskellige afferente signaler er koncentreret i hypothalamus og centre i rygmarven og medulla oblongata, hvorfra udsendes efferente parcel tænding præganglioniske neuron cellelegemer placeret i den laterale horn af rygmarven på niveau med den cervikale VIII - II-III lumbale segmenter.

Præganglioniske axoner disse celler forlader rygmarven og danner synaptiske forbindelser med neuronerne er lokaliseret i ganglier af det sympatiske kæde eller de binyremarvceller. Disse præganglioniske fibre er kolinerge. Den første grundlæggende forskel af postgangliske sympatiske neuroner og binyremarv chromaffinceller celler består i, at sidstnævnte overføres til det indkommende signal det cholinerge neuro-ledning (postganglioniske adrenerge nerver) og humorale ved at fremhæve adrenerg forbindelse til blod. Den anden forskel er reduceret til postganglioniske nerver, der producerer noradrenalin, mens de binyremarvceller - fortrinsvis adrenalin. Disse to stoffer har en anden virkning på vævet.