Syntese, sekretion og metabolisme af binyrebarkhormonerne

Forskelle mellem den kemiske struktur af de vigtigste steroidforbindelser syntetiseret i binyrerne reduceres til den ulige mætning af carbonatomer og tilstedeværelsen af yderligere grupperinger. For at udpege steroidhormoner anvendes ikke kun systematisk kemisk nomenklatur (ofte meget besværlig), men også trivielle navne.

Den oprindelige struktur til syntesen af steroidhormoner er kolesterol. Mængden af producerede steroider afhænger af aktiviteten af enzymerne, der katalyserer de individuelle trin af de tilsvarende transformationer. Disse enzymer er lokaliseret i forskellige cellefraktioner - mitokondrier, mikrosomer og cytosol. Cholesterol anvendes til syntesen af steroidhormoner, der er produceret i binyrerne selv acetat og delvis ind i jern molekyler lipoprotein (LDL) og høj densitet (HDL) kolesterol syntetiseres i leveren. Forskellige kilder til kolesterol i disse celler mobiliseres forskelligt under forskellige betingelser. Således er stigningen i produktionen af steroidhormoner i akut ACTH stimulation tilvejebragt ved omdannelse af en lille mængde frit cholesterol fremstilles ved hydrolyse af estere. Samtidig øges syntesen af kolesterol fra acetat også. Under langvarig stimulering af binyrebarken cholesterolsyntesen, derimod, er reduceret, og den vigtigste kilde til plasmalipoproteiner er (i lyset af at øge antallet af LDL-receptorer). Med abetalipoproteinæmi (mangel på LDL) reagerer binyrerne på ACTH med en lavere cortisolfrigivelse end normalt.

I mitokondrier der er omdannelsen af cholesterol til pregnenolon, som er forløber for alle steroidhormoner hos hvirveldyr. Dets syntese - en flertrinsproces. Det begrænser hastigheden af biosyntesen af adrenale steroider er formålet med reguleringen (ved ACTH, angiotensin II og kalium cm. Nedenfor). I forskellige områder af cortex af den adrenale pregnenolon det gennemgår forskellige transformationer. Den glomerulære zone det omdannes hovedsageligt i progesteron og yderligere til 11-deoxycorticosteron (DOC), og en bjælke - i 17a-hydroxypregnenolon, cortisol betjener forstadium, androgener og østrogener. Mod cortisol syntese af 17a-hydroxypregnenolon 17a-hydroxyprogesteron dannes der successivt hydroxylerede 21- og 11 beta-hydroxylase i 11-deoxy-hydrocortison (cortexolon eller S forbindelse), og derefter (i mitokondrierne) - til cortisol (hydrocortison eller forbindelse F).

Hovedproduktet af zona glomerulosa af binyrebarken er aldosteronsyntese sti, som indbefatter de mellemliggende trin til dannelse progesteron, PKD, corticosteron (forbindelse B) og 18 oksikortikosterona. Sidstnævnte under virkningen af mitochondriel 18-hydroxysteroid dehydrogenase erhverver en aldehydgruppering. Dette enzym er kun til stede i den glomerulære zone. På den anden side mangler det 17a-hydroxylase, som forhindrer dannelsen af cortisol i denne zone. MLC kan syntetiseres i alle tre zoner i cortexen, men den største mængde produceres i strålezonen.

Der er C-19 steroider med androgen aktivitet blandt sekreter stråle og netto zoner dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), androstendion (og 11beta-analog) og testosteron. Alle af dem er dannet af 17a-hydroxypregnenolon. Kvantitativt er større adrenale androgener DHEA og DHEA-S, hvori jern kan omdannes til hinanden. DHEA syntesen finder sted med deltagelse af 17a-hydroxylase, som er fraværende i den glomerulære zone. Androgen aktivitet af adrenale steroider hovedsageligt bestemt af deres evne til at blive omdannet til testosteron. Sami binyrerne producerer meget lidt af stoffet samt østrogener (østron og østradiol). Dog kan adrenale androgener være en kilde til østrogen produceret i det subkutane fedtvæv, hårsækkene, bryst. I zone føtalt adrenocortisk 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivitet mangler, og derfor er de vigtigste produkter er DHEA og DHEA-S, omdannes til østrogen i placenta, hvilket giver 90% af østriol produkt og 50% af estradiol og estron i bryst krop.

Steroidhormoner i binyrebarken binder sig forskelligt af plasmaproteiner. Hvad angår cortisol, er 90-93% af det hormon, der er til stede i plasmaet, i en bundet form. Ca. 80% af denne binding skyldes specifik kortikosteroidbindende globulin (transcortin), som har en høj affinitet for cortisol. En mindre mængde af hormonet er forbundet med albumin og meget lidt - med andre plasmaproteiner.

Transcortin syntetiseres i leveren. Det er et glycosyleret protein med en relativ molekylvægt på ca. 50.000, bindende til en sund person til 25 μg% kortisol. Derfor vil niveauet af fri kortisol ikke være proportional med dets samlede indhold i plasma ved høje koncentrationer af hormonet. Når således den totale koncentration af cortisol i plasmakoncentrationen af 40 mg% fri hormon (ca. 10 ug%) ville være 10 gange højere end det totale niveau af cortisol på 10 mg%. Som regel er transcortin grund af sin største affinitet til cortisol kun forbundet med denne steroid, men i slutningen af graviditeten så meget som 25% i forbindelse transcortin steroid repræsenteret ved progesteron. Arten af steroidet i komplekset kan variere med transcortin og medfødt adrenal hyperplasi, når sidstnævnte producere store mængder af corticosteron, progesteron, 11-deoxycortisol, PKD og 21-deoxycortisol. De fleste syntetiske glukokortikoider er dårligt forbundet med transcortin. Dens niveau i plasma reguleres af forskellige (herunder hormonelle) faktorer. Så østrogenerne øger indholdet af dette protein. Thiroid hormoner har også en lignende egenskab. En stigning i niveauet af transcortin blev observeret i diabetes mellitus og en række andre sygdomme. For eksempel ledsages ændringer i leveren og nyrerne (nephrose) af et fald i indholdet af transcortin i plasma. Syntese af transcortin kan hæmmes af glukokortikoider. Genetisk bestemte fluktuationer i niveauet af dette protein ledsages normalt ikke af kliniske manifestationer af hyper- eller hypokorticisme.

I modsætning til cortisol og en række andre steroider interagerer aldosteron ikke specifikt med plasmaproteiner. Det er kun meget svagt bundet til albumin og transcortin, og også til røde blodlegemer. Under fysiologiske forhold er kun ca. 50% af hormonets totale mængde forbundet med plasmaproteiner, og 10% af det er forbundet med transcortin. Derfor kan niveauet af fri aldosteron med en stigning i niveauet af cortisol og fuldstændig mætning af transcortin variere ubetydeligt. Forbindelsen af aldosteron med transcortin er stærkere end med andre plasmaproteiner.

Binyre androgener, med undtagelse af testosteron, er hovedsageligt bundet af albumin og ganske svagt. Testosteron er næsten fuldstændigt (98%) interagerer specifikt med testosteron-østradiolbindende globulin. Koncentrationen af sidstnævnte i plasma øges under påvirkning af østrogener og skjoldbruskkirtelhormoner og fald under testosteron og STH's virkning.

Hydrofobe steroider filtreres af nyrerne, men næsten helt (95% cortisol og 86% aldosteron) reabsorberes i rør. For deres isolering med urin er enzymatiske transformationer nødvendige, hvilket øger deres opløselighed. De reducerer hovedsageligt til overgangen af ketongrupper til carboxyl- og C-21-grupper i sure former. Hydroxylgrupper er i stand til at interagere med glucuronsyre og svovlsyrer, hvilket yderligere øger steriliseringenes vandopløselighed. Blandt de mange væv, hvor deres metabolisme opstår, er det vigtigste sted optaget af leveren og i graviditeten - af moderkagen. En del af de metaboliserede steroider kommer ind i tarmindholdet, hvorfra de kan genabsorberes i uændret eller ændret form.

Forsinkelsen af kortisol fra blodet sker med en halv periode på 70-120 minutter (afhængigt af den indgivne dosis). Om dagen falder omkring 70% af det mærkede hormon i urinen; i 3 dage med urin udskilles 90% af et sådant hormon. Ca. 3% findes i afføringen. Uændret cortisol er mindre end 1% udskilt mærkede forbindelser. Det første vigtige stadium af hormonforringelse er den irreversible reduktion af dobbeltbindingen mellem det fjerde og det femte carbonatom. Som et resultat af denne reaktion dannes 5 gange mere 5a-dihydrocortisol end dets 5beta-former. Under virkningen af 3-hydroxysteroid-hydrogenase transformeres disse forbindelser hurtigt til tetrahydrocortisol. Oxidation af 11β-hydroxylgruppen af cortisol fører til dannelsen af cortison. I princippet er denne transformation reversibel, men på grund af den mindre mængde kortison der produceres af binyrerne, forskydes den mod dannelsen af denne særlige forbindelse. Den efterfølgende metabolisme af kortison forekommer både i cortisol og går gennem stadierne af dihydro- og tetrahydroform. Derfor opretholdes forholdet mellem disse to stoffer i urinen for deres metabolitter. Cortisol, cortison, og deres tetrahydro kan eksponeres og andre transformationer, herunder uddannelse og kortolov kortolonov, og kortolovoy kortolonovoy syrer (oxidation ved 21-stillingen) og oxidation af sidekæden ved 17-stillingen. Bbeta-hydroxylerede metabolitter af kortisol og andre steroider kan også dannes. Hos børn såvel som i en række patologiske tilstande bliver denne vej af kortisolmetabolisme af største betydning. 5-10% af kortisols metabolitter er C-19, 11-hydroxy og 17-ketosteroider.

Halveringstiden for aldosteron i plasma overstiger ikke 15 minutter. Det er næsten fuldstændigt ekstraheret af leveren i en passage af blod, og mindre end 0,5% af det native hormon findes i urinen. Ca. 35% aldosteron udskilles som tetrahydroldosteron glucuronid, og 20% er aldosteron glucuronid. Denne metabolitt kaldes syre-labil eller 3-oxo-konjugat. Del hormon fundet i urinen som dezoksitetragidroaldosterona 21, som er dannet af udskilt med galde tetragidroaldosterona under indvirkning af tarmfloraen og re-absorberes i blodet.

For en passage af blod gennem leveren fjernes mere end 80% androstenedion og kun ca. 40% testosteron. I urinen findes hovedsageligt androgenkonjugater. En lille del af dem udskilles gennem tarmene. DHEA-C kan vises uændret. DHEA og DHEA-C er i stand til yderligere metabolisme gennem hydroxylering ved syvende og 16. Positionerne eller omdannelsen af 17-ketogruppen til 17-hydroxygruppen. DHEA omdannes irreversibelt til androstenedion. Sidstnævnte kan omdannes til testosteron (hovedsageligt uden for leveren), såvel som til androsteron og etiocholanolon. Yderligere genopretning af disse steroider fører til dannelsen af androstanediol og etiocholandiol. Testosteron tkanyah- "mål" omdannes til 5a-dihydrotestosteron, der er irreversibelt inaktiveret, bliver Bag-androstandiol eller reversibel - 5a-androstenedion. Begge disse stoffer kan omdannes til androsteron. Hver af disse metabolitter er i stand til at danne glucuronider og sulfater. Hos mænd er testosteron og androstendion forsvinder fra plasma 2-3 gange hurtigere end hos kvinder, sandsynligvis på grund af påvirkning af kønshormoner i testosteron-estradiolsvyazyvayuschego protein i plasma.

Fysiologiske virkninger af binyrebarkhormoner og mekanismen for deres handling

Forbindelserne produceret af binyrerne påvirker mange metaboliske processer og kropsfunktioner. Allerede navnene selv - gluco- og mineralocorticoider - viser, at de udfører vigtige funktioner i reguleringen af forskellige aspekter af metabolisme.

Et overskud af glukokorticoider øger dannelsen af glycogen og produktionen af glucose i leveren og reducerer absorptionen og udnyttelsen af glucose ved perifere væv. Som følge heraf er der hyperglykæmi og et fald i glukosetolerance. I modsætning hertil reducerer glucocorticoidermangel leverglucoseproduktionen og øger insulinfølsomheden, som kan føre til hypoglykæmi. Virkningerne af glucocorticoider er modsat den for insulin, hvor udskillelsen øges i forhold til steroid hyperglykæmi. Dette fører til normalisering af blodglukoseniveauet i fastende blod, selvom en overtrædelse af tolerancen for kulhydrater kan vedblive. I tilfælde af diabetes mellitus forværrer overskuddet af glucocorticoider overtrædelsen af glucosetolerance og øger kroppens behov for insulin. Med addisons sygdom frigives mindre insulin som følge af glukoseindtag (på grund af en lille stigning i blodsukkerniveauet), således at tendensen til hypoglykæmi blødgør, og det faste sukkerniveau forbliver normalt normalt.

Stimuleringen af hepatisk glucoseproduktion under påvirkning af glucocorticoider skyldes deres virkning på gluconeogenese i leveren, frigivelse substrater gluconeogenese fra perifere væv og glyukoneogennyi virkning af andre hormoner. Således ved basal adrenalektomiserede dyr fortsætter basal glukoneogenese, men dets evne til at forøge under virkningen af glucagon eller catecholaminer er tabt. I sultne eller diabetiske dyr fører adrenalektomi til et fald i intensiteten af gluconeogenese, som genoprettes ved administration af cortisol.

Under påvirkning af glucocorticoider aktiveres næsten alle stadier af gluconeogenese. Disse steroider øger den samlede proteinsyntese i leveren med forøgelse af dannelsen af en række transaminaser. Det vigtigste virkning af glucocorticoider gluconeogenesis trin forekommer, formodentlig efter transamineringsreaktioner, ved drift fosfoenolpiruvatkarboksikinazy og glucose-6-phosphatdehydrogenase, hvis aktivitet forøges i nærvær af cortisol.

I muskler, fedt og lymfoide væv inhiberer steroider ikke kun syntesen af protein, men fremmer også dets forfald, hvilket fører til frigivelse af aminosyrer i blodet. Hos mennesker er den akutte virkning af glucocorticoider manifesteret af en selektiv og udtalt stigning i plasmaindholdet i forgrenede aminosyrer. Med langvarig virkning af steroider øges kun niveauet af alanin i det. På baggrund af fasting stiger niveauet af aminosyrer kun kort. Den hurtige virkning af glucocorticoider skyldes sandsynligvis deres antiinsulinvirkning, og selektiv frigivelse af alanin (gluconeogenesens primære substrat) skyldes direkte stimulering af transaminationsprocesserne i væv. Under påvirkning af glucocorticoider øges frigivelsen af glycerol fra fedtvæv (på grund af stimulering af lipolyse) og lactat fra muskler også. Acceleration lipolyse fører til øget strøm af blod og frie fedtsyrer, som, selv om ikke tjene som direkte substrater af glukoneogenese, men giver den proces energi spare andre substrater, som kan omdannes til glucose.

En vigtig effekt af glucocorticoider inden for kulhydratmetabolisme er hæmningen af glukoseoptagelse og udnyttelse af perifere væv (hovedsageligt fedt og lymfoid). Denne effekt kan forekomme endnu tidligere end stimulering af gluconeogenese, således at glykæmi efter administration af kortisol stiger selv uden at øge glukoseproduktionen i leveren. Der er også tegn på glucocorticoidstimulering af glukagonsekretion og hæmning af insulinsekretion.

Observeret ved Cushings syndrom omfordeling af fedt i kroppen (aflejring på halsen, ansigt og krop, og forsvinden af lemmerne) kunne skyldes uensartet følsomhed forskellige fedtdepoter til steroider og insulin. Glukokortikoider letter lipolytisk virkning af andre hormoner (væksthormon, catecholaminer). Virkningen af glucocorticoider på lipolyse medieres ved hæmning af glukoseoptagelse og metabolisme i fedtvæv. Som et resultat reducerer den mængden af glycerin der er nødvendig til omforesteringen af fedtsyrer, og flere frie fedtsyrer trænger ind i blodbanen. Sidstnævnte forårsager en tendens til ketose. Derudover kan glucocorticoider direkte stimulere ketogenese i leveren, hvilket er særligt udtalt under betingelser med insulinmangel.

For individuelle væv er virkningen af glucocorticoider på syntesen af specifikke RNA'er og proteiner undersøgt i detaljer. De har imidlertid en mere generel virkning på kroppen, hvilket reducerer stimulering af RNA og proteinsyntese i leveren, dets inhibering og stimulering af sammenbrud i de perifere væv, såsom muskel, hud, fedt og lymfevæv, fibroblaster, men ikke hjernen eller hjertet.

Deres direkte virkninger på cellerne i kroppens glukokorticoider, som andre steroidforbindelser, udøver gennem den første interaktion med de cytoplasmatiske receptorer. De har en molekylvægt på ca. 90.000 dalton og er asymmetriske og muligvis phosphorylerede proteiner. I hver målcelle er der fra 5000 til 100.000 cytoplasmatiske receptorer af glucocorticoider. Den bindende affinitet af disse proteiner med hormonet falder praktisk talt sammen med koncentrationen af fri kortisol i plasma. Dette betyder, at mætningen af receptoren normalt ligger fra 10 til 70%. Der er en direkte sammenhæng mellem bindingen af steroider ved cytoplasmatiske receptorer og hormonernes glucocorticoid aktivitet.

Interaktion med hormon forårsager en konformationsændring (aktivering) receptorer, hvilket resulterer i 50-70% gormonretseptornyh komplekser binder til specifikke steder af nukleart chromatin (acceptorer) indeholdende DNA og muligvis nogle kerneproteiner. Acceptorstederne er til stede i cellen i en så stor mængde, at de aldrig er fuldstændigt mættet med hormonreceptorkomplekser. En del acceptorer interagere med disse komplekser, genererer et signal, som fører til en acceleration af transskription af specifikke gener med en efterfølgende stigning i mRNA-niveauer i cytoplasmaet og øget syntese af proteiner kodet af dem. Sådanne proteiner kan være enzymer (fx de, der deltager i gluconeogeneseprocesser), som vil bestemme specifikke reaktioner på hormonet. I nogle tilfælde reducerer glucocorticoider niveauet af specifikke mRNA'er (fx de, der koder for syntesen af ACTH og beta endorphin). Tilstedeværelsen af glucocorticoidreceptorer i de fleste væv adskiller disse hormoner fra steroider fra andre klasser, vævsrepræsentationen af receptorer, som er meget mere begrænset. Koncentrationen af glucocorticoidreceptoren i en celle begrænser omsætningen af disse steroider, der adskiller dem fra andre klasser af hormoner (polypeptid, katekolaminer), for hvilke der er en "overskud" af overfladereceptorer på cellemembranen. Fordi glucocorticoidreceptorer i forskellige celler, tilsyneladende identiske, og reaktionen på cortisol er afhængige af typen af celle, ekspression af et gen under virkningen af hormonet bestemt af andre faktorer.

I de senere år akkumuleret data fra glucocorticoidvirkning ikke kun er mulig gennem mekanismer gentranskription, men også for eksempel ved modifikation af membranprocesser imidlertid den biologiske signifikans af disse virkninger forbliver uklar. Der er også rapporter om heterogeniteten af glucocorticoidbindende cellulære proteiner, men om de er alle sande receptorer, er det ukendt. Selvom glucocorticoidreceptorer kan interagere og steroider, der tilhører andre klasser, men deres affinitet til disse receptorer er generelt mindre end til specifikke cellulære proteiner medierer den anden, navnlig mineralocorticoid, effekter.

Mineralocorticoider (aldosteron, kortisol og undertiden DOC) regulerer ionhomeostase, der påvirker nyrerne, tarmene, spytkirtlen og svedkirtlerne. Det er også muligt, at deres direkte handling på endotelet af karrene, hjertet og hjernen. Imidlertid er antallet af væv følsomme for mineralocorticoider i kroppen under alle omstændigheder langt mindre end antallet væv, som reagerer på glucocorticoider.

De vigtigste af de kendte målorganer af mineralocorticoider er nyrerne. De fleste af disse steroider effekter lokaliseret i det kortikale indsamling tubulus stof, hvor de bidrager til at øge natrium reabsorption og kalium sekretion og hydrogen (ammoniak). Disse foranstaltninger opstår mineralkortikoid efter 0,5-2 timer efter administration, efterfulgt af aktiveringen af RNA og proteinsyntese og opbevaret i 4-8 timer. Ved mangel mineralkortikoider i kroppen udvikler tab af natrium, kalium forsinkelse og metabolisk acidose. Overskydende hormoner forårsager modsatte skift. Under aldosterons virkning bliver kun en del af natrium filtreret af nyrerne reabsorberet, så denne hormonvirkning manifesterer sig svagere under saltbelastning. Selv ved normalt natrium indtag under betingelser med overskydende aldosteronflugt fænomen opstår ud af sin indsats: natrium reabsorption i de proximale nyretubuli og fald i sidste ende det kommer udskillelse i overensstemmelse med forbruget. Tilstedeværelsen af dette fænomen kan forklare fraværet af ødem med et kronisk overskud af aldosteron. Men i ødem af hjerte-, lever- eller nyrerelateret mistet kroppens evne til at "flygte" fra effekten af mineralkortikoid og udvikler sig i sådanne omstændigheder sekundær hyperaldosteronisme forværrer væskeretention.

Med hensyn til udskillelsen af kalium ved nyrekanalerne er fænomenet flugt fraværende. Denne effekt af aldosteron er i høj grad afhængig af natriumindtag og fremgår kun under betingelser med tilstrækkeligt indtag af sidstnævnte til de distale nyretubuli, hvor virkningen af mineralocorticoider på dens reabsorption manifesteres. Således, hos patienter med nedsat glomerulær filtrationshastighed og forøget natrium reabsorption i de proksimale nyretubuli (hjerteinsufficiens, nefrose, cirrhosis) kaliyuretichesky aldosteron virkning er praktisk taget fraværende.

Mineralocorticoider øger også udskillelsen af magnesium og calcium i urinen. Disse virkninger er igen forbundet med hormonernes virkning på nyredynamikken af natrium.

Vigtige virkninger af mineralocorticoider inden for hemodynamik (især ændringer i blodtryk) er i høj grad medieret af deres nyreaktion.

Mekanismen af cellulære virkninger af aldosteron - generelt ligesom andre steroidhormoner. I kletkah- "mål" er til stede cytosoliske mineralocorticoidreceptorer. Deres affinitet for aldosteron og DOC er meget højere end den affinitet for cortisol. Efter reaktion med gennemtrængt i cellen gormonre steroid-acceptor-komplekser binder til nuklear chromatin, øge transkriptionen af specifikke gener til dannelse af et specifikt mRNA. Efterfølgende reaktioner som følge af syntese af specifikke proteiner, vil sandsynligvis øge antallet af natriumkanaler ved den apikale celleoverflade. Endvidere under indvirkning af aldosteron i nyren steg forholdet NAD-H / NAD og aktiviteten af flere mitokondrielle enzymer (tsitratsintetaza, glutamatdehydrogenase, malatdehydrogenase og glutamatoksalatsetattransaminaza) deltager i frembringelsen af biologisk nødvendige energi til driften af natrium pumper (på serosa overflader distal renal tubulus) . Det er også virkningen af aldosteron på phospholipase og acyltransferaseaktivitet, hvorved ændre phospholipidsammensætningen af cellemembranen og iontransport. Virkningsmekanismen af mineralkortikoider på kalium og hydrogen ion sekretion i nyrerne mindre undersøgt.

Virkninger og virkningsmekanisme for adrenal androgener og østrogener er omtalt i kapitlerne om sexsteroid.

Regulering af udskillelsen af hormoner ved binyrene

Produktionen af adrenal glucocorticoider og androgener styres af hypothalamus-hypofysesystemet, mens aldosteronproduktionen overvejende er af renin-angiotensinsystemet og kaliumionerne.

I hypothalamus produceres corticoliberin, som træder gennem portalskibene ind i den forreste hypofyse, hvor det stimulerer produktionen af ACTH. Vasopressin har også en lignende aktivitet. ACTH-sekretion er reguleret af tre mekanismer: endogen rytme af corticoliberinfrigivelse, stressorfrigivelse og negativ tilbagemekanisme, der hovedsagelig blev realiseret af cortisol.

ACTH forårsager hurtige og pludselige ændringer i binyrelaget af binyrerne. Blodstrømning i kirtlen og syntese af kortisol øges kun 2-3 minutter efter introduktionen af ACTH. Om et par timer kan binyrens masse fordoble. Lipider forsvinder fra cellerne i bundtet og retikulære zoner. Gradvist bliver grænsen mellem disse zoner udglattet. Cellerne i bundtzonen sammenlignes med cellerne i den retikale celle, hvilket skaber indtryk af en skarp udvidelse af sidstnævnte. Lang stimulering af ACTH forårsager både hypertrofi og hyperplasi i binyrebarken.

Forøget syntese af glucocorticoider (cortisol) på grund af accelerationen af omdannelsen af cholesterol til pregnenolon i bjælken og mesh områder. Sandsynligvis bliver andre stadier af kortisols biosyntese, såvel som dets udskillelse i blodet, aktiveret. Samtidig kommer små mængder af intermediære cortisolbiosynteseprodukter ind i blodbanen. Med en længere stimulation af cortex øges dannelsen af totalt protein og RNA, hvilket fører til hypertrofi i kirtlen. Allerede efter 2 dage kan du registrere en stigning i mængden af DNA i den, som fortsætter med at vokse. I tilfælde af en atrofi af binyrerne (som med et fald ACTH niveauer) reagerer på nylige endogen ACTH meget langsommere: forekommer stimulering af steroidgenesen næsten en dag og når sit maksimum kun til 3. Dag efter påbegyndelse af behandlingen, hvor den absolutte værdi af reaktionen reduceres.

På membranerne af binyrerne er de steder, der forbinder ACTH med forskellige affiniteter, blevet fundet. Antallet af disse steder (receptorer) falder ved høje og stiger med en lav koncentration af ACTH ("faldende regulering"). Ikke desto mindre er den generelle følsomhed af binyrerne til ACTH under forhold med højt indhold ikke kun faldende, men tværtimod stiger. Det er ikke udelukket, at ACTH under sådanne betingelser stimulerer udseendet af nogle andre faktorer, hvis virkning på binyrerne "overvindes" effekten af faldende regulering. Som andre peptidhormoner aktiverer ACTH adenylatcyklase i målceller, som ledsages af fosforylering af et antal proteiner. Imidlertid sterogennoe virkning af ACTH, kan medieres af andre mekanismer, for eksempel ved kaliyzavisimoy adrenal aktivering af phospholipase ₂. Uanset hvad det var, men under påvirkning af ACTH, øges esteraseaktiviteten, frigiver kolesterol fra dets estere, og syntesen af cholesterolestere hæmmes. Beslaglæggelsen af lipoproteiner ved binyrerne øges også. Derefter kommer fritt kolesterol på bærerproteinet ind i mitokondrier, hvor det bliver til pregnenolon. Virkningen af ACTH på cholesterol metabolism enzymer kræver ikke aktivering af proteinsyntese. Under påvirkning af ACTH er omdannelsen af kolesterol til pregnenolon tilsyneladende accelereret. Denne virkning manifesteres ikke længere under betingelser for inhibering af proteinsyntese. Mekanismen for trofisk påvirkning af ACTH er uklar. Selvom hypertrofi af en af adrenalerne efter fjernelse af den anden sandsynligvis er relateret til hypofysenes aktivitet, men et specifikt antiserum til ACTH ikke forhindrer sådan hypertrofi. Desuden reducerer indførelsen af ACTH selv i denne periode endog indholdet af DNA i den hypertrofierede kirtel. In vitro inhiberer ACTH også væksten af binyrerne.

Der er en cirkadisk rytme af sekretionen af steroider. Niveauet af cortisol i plasma begynder at stige efter flere timer efter søvnens start, når et maksimum kort efter at være vågnet og falder om morgenen. Efter middag og indtil aften forbliver kortisolindholdet meget lavt. Disse episoder er overlejret til episodiske "udbrud" af cortisolniveau, som forekommer med forskellige intervaller - fra 40 minutter til 8 timer eller mere. Disse emissioner tegner sig for ca. 80% af alle adrenal kortisol udskilles. De er synkroniseret med ACTH toppe i plasmaet og tilsyneladende med frigivelsen af hypothalamisk corticoliberin. Ernærings- og søvnregimer spiller en vigtig rolle ved bestemmelsen af den periodiske aktivitet i hypotalamus-hypofysen-adrenalsystemet. Under påvirkning af forskellige farmakologiske midler såvel som i patologiske tilstande er den cirkadiske rytme af ACTH og cortisolsekretion forstyrret.

Betydende sted i reguleringen af systemets aktivitet som helhed tager mekanismen for negativ feedback mellem glucocorticoider og dannelsen af ACTH. Den første hæmmer udskillelsen af corticoliberin og ACTH. Under stressbetingelser er frigivelsen af ACTH hos adrenalektomiserede individer meget større end hos intakte, mens eksogen administration af glucocorticoider begrænser signifikant stigningen i plasma-ACTH-koncentrationen. Selv i mangel af stress ledsages adrenal insufficiens af en 10-20 gange stigning i niveauet af ACTH. Reduktion af sidstnævnte hos mennesker observeres kun 15 minutter efter administration af glucocorticoider. Denne tidlige hæmmende virkning afhænger af stigningen i koncentrationen af sidstnævnte og formidles sandsynligvis ved deres virkning på hypofysens membran. Den senere hæmning af hypofysevirkningen afhænger hovedsageligt af dosis (og ikke hastigheden) af de injicerede steroider og manifesterer sig kun under betingelser for intakt syntese af RNA og protein i kortikotrofer. Der er data, der indikerer muligheden for at formidle tidlige og sene hæmmende virkninger af glucocorticoider af forskellige receptorer. Den relative rolle, som undertrykkelse af corticoliberinsekretion og ACTH selv i tilbagemekanismen kræver yderligere afklaring.

Binyreproduktion af mineralocorticoider reguleres af andre faktorer, blandt hvilke det vigtigste er renin-angiotensinsystemet. Reninsekretion fra nyrerne primært kontrolleres chlorkoncentration ion i væske, der omgiver det juxtaglomerulære celle, og trykbeholdere i de renale og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen af angiotensinogen til decapeptid angiotensin I, som splittelse danner octapeptid angiotensin II. I nogle arter, sidstnævnte omsættes videre med udgivelsen af heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til at stimulere produktionen af aldosteron og andre mineralocorticoid (MLC, 18-og 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humane plasmaniveauer af angiotensin III er mindre end 20% af niveauet af angiotensin P. Begge stimulere ikke kun omdannelsen af cholesterol til pregnenolon, men i 18-corticosteron og aldosteron oksikortikosteron. Det antages, at de tidlige virkninger af angiotensin stimulation forårsaget hovedsagelig indledende fase syntese af aldosteron, mens i mekanismen for langvarige virkning af angiotensin spiller en vigtig rolle dens virkning på de efterfølgende trin af syntesen af steroid. På overfladen af celler i den glomerulære zone er der angiotensinreceptorer. Interessant, i nærværelse af overskydende angiotensin II, falder antallet af disse receptorer ikke, men taler derimod om. Kaliumioner har en lignende virkning. I modsætning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenalcyklase i binyrerne. Dets handling afhænger af koncentrationen af calcium og formidles sandsynligvis ved omfordeling af denne ion mellem det ekstra- og intracellulære medium. En rolle i formidling af effekten af angiotensin på adrenalerne kan afspilles ved syntese af prostaglandiner. Således, prostaglandin E-serien (af serum efter administration af angiotensin II stigninger) i modsætning P1T, stand til at stimulere aldosteronudskillelse, og prostaglandinsyntesehæmmere (indomethacin) reducere sekretionen af aldosteron og dens reaktion på angiotensin II. Sidstnævnte har også en trofisk virkning på den glomerulære zone af binyrens cortex.

Forøgelse af niveauet af kalium i plasma stimulerer også produktionen af aldosteron, og binyrerne er yderst følsomme for kalium. Således påvirker en ændring i koncentrationen af kun 0,1 meq / l, selv inden for fysiologiske udsving, hastigheden af aldosteronsekretionen. Kaliumeffekten er ikke afhængig af natrium eller angiotensin II. I mangel af nyrer er det nok kalium, der spiller en stor rolle i reguleringen af aldosteronproduktion. På funktionen af binyrebarkens strålezone påvirker dets ioner ikke. Direkte påvirkning af aldosteronproduktionen reducerer kalium samtidig produktionen af renin af nyrerne (og dermed koncentrationen af angiotensin II). Den direkte virkning af dets ioner viser sig imidlertid at være stærkere end den modregulerende effekt medieret af et fald i renin. Kalium stimulerer både tidligt (omdannelse af kolesterol til pregnenolon) og sent (ændringer i corticosteron eller MTCT i aldosteron) stadier af biosyntese af mineralocorticoider. Under hyperkalæmi øges forholdet mellem koncentrationer af 18-oxycorticosteron / aldosteron i plasma. Virkningerne af kalium på adrenal cortex, som virkningen af angiotensin II, afhænger meget af tilstedeværelsen af kaliumioner.

Sekretionen af aldosteron styres af niveauet af natrium i serum. Saltbelastningen reducerer produktionen af denne steroid. Denne effekt er i høj grad medieret af virkningen af natriumchlorid på frigivelsen af renin. Imidlertid er direkte virkning af natriumioner på aldosteronsyntese også mulig, men det kræver meget skarpe forskelle i kationkoncentration og har mindre fysiologisk betydning.

Hverken hypofysektomi eller undertrykkelse af ACTH-sekretion med dexamethason påvirker ikke produktionen af aldosteron. Det kan imidlertid formindske eller endda forsvinde helt under langvarig hypopituitarisme eller isoleret ACTH mangel af aldosteron reaktion på begrænsning af natrium i kosten. Hos mennesker øger indførelsen af ACTH forbigående sekretionen af aldosteron. Det er interessant, at faldet i niveauet i patienter med isoleret ACTH-mangel ikke set i en glyukokortikoidnoi terapi, skønt i sig selv glukokortikoider kan inhibere steroidogenese i glomerulær zone. En rolle i reguleringen af aldosteron produktion er forbudt, tilsyneladende dopamin, som agonister (bromocriptin) inhiberer steroid respons på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoclopramid) stigning i plasma aldosteronniveauer.

Hvad angår udskillelsen af kortisol er cirkadiske og episodiske udsving karakteristiske for plasma aldosteron niveauer, selv om de er meget mindre udtalte. Koncentrationen af aldosteron er højest efter midnat - op til 8-9 timer og den laveste fra 16 til 23 timer. Hyppigheden af kortisolsekretion påvirker ikke rytmen af aldosteronfrigivelse.

I modsætning til sidstnævnte reguleres produktion af androgener ved binyrerne primært af ACTH, selvom andre faktorer kan deltage i regulering. Således i præpubertale observeret en uforholdsmæssig sekretion af adrenale androgener (i forhold til cortisol), døbt adrenarche. Det er imidlertid muligt, at dette skyldes ikke så meget med den anderledes regulering af produktionen af glucocorticoider og androgener, som med spontane omlejringsbetingelser veje for steroid biosyntese i binyrerne i denne periode. Hos kvinder afhænger androgenniveauet i plasma af fase i menstruationscyklusen og bestemmes i vid udstrækning af æggestokkernes aktivitet. Men i den follikulære fase til at dele binyre androgen steroider generelt plasmakoncentration udgør næsten 70% af testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstenedion, 80% DHEA og 96% DHEA-S. I midten af cyklussen til den samlede adrenal androgen koncentrationen falder til 40% testosteron og 30% for androstendion. Hos mænd har adrenalkirtlerne en meget lille rolle i at skabe den totale androgenkoncentration i plasma.

Binyreproduktion af mineralocorticoider reguleres af andre faktorer, blandt hvilke det vigtigste er renin-angiotensinsystemet. Reninsekretion fra nyrerne primært kontrolleres chlorkoncentration ion i væske, der omgiver det juxtaglomerulære celle, og trykbeholdere i de renale og beta-adrenerge stoffer. Renin katalyserer omdannelsen af angiotensinogen til decapeptid angiotensin I, som splittelse danner octapeptid angiotensin II. I nogle arter, sidstnævnte omsættes videre med udgivelsen af heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til at stimulere produktionen af aldosteron og andre mineralocorticoid (MLC, 18-og 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humane plasmaniveauer af angiotensin III er mindre end 20% af niveauet af angiotensin P. Begge stimulere ikke kun omdannelsen af cholesterol til pregnenolon, men i 18-corticosteron og aldosteron oksikortikosteron. Det antages, at de tidlige virkninger af angiotensin stimulation forårsaget hovedsagelig indledende fase syntese af aldosteron, mens i mekanismen for langvarige virkning af angiotensin spiller en vigtig rolle dens virkning på de efterfølgende trin af syntesen af steroid. På overfladen af celler i den glomerulære zone er der angiotensinreceptorer. Interessant, i nærværelse af overskydende angiotensin II, falder antallet af disse receptorer ikke, men taler derimod om. Kaliumioner har en lignende virkning. I modsætning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenalcyklase i binyrerne. Dets handling afhænger af koncentrationen af calcium og formidles sandsynligvis ved omfordeling af denne ion mellem det ekstra- og intracellulære medium. En rolle i formidling af effekten af angiotensin på adrenalerne kan afspilles ved syntese af prostaglandiner. Således, prostaglandin E-serien (af serum efter administration af angiotensin II stigninger) i modsætning P1T, stand til at stimulere aldosteronudskillelse, og prostaglandinsyntesehæmmere (indomethacin) reducere sekretionen af aldosteron og dens reaktion på angiotensin II. Sidstnævnte har også en trofisk virkning på den glomerulære zone af binyrens cortex.

Forøgelse af niveauet af kalium i plasma stimulerer også produktionen af aldosteron, og binyrerne er yderst følsomme for kalium. Således påvirker en ændring i koncentrationen af kun 0,1 meq / l, selv inden for fysiologiske udsving, hastigheden af aldosteronsekretionen. Kaliumeffekten er ikke afhængig af natrium eller angiotensin II. I mangel af nyrer er det nok kalium, der spiller en stor rolle i reguleringen af aldosteronproduktion. På funktionen af binyrebarkens strålezone påvirker dets ioner ikke. Direkte påvirkning af aldosteronproduktionen reducerer kalium samtidig produktionen af renin af nyrerne (og dermed koncentrationen af angiotensin II). Den direkte virkning af dets ioner viser sig imidlertid at være stærkere end den modregulerende effekt medieret af et fald i renin. Kalium stimulerer både tidligt (omdannelse af kolesterol til pregnenolon) og sent (ændringer i corticosteron eller MTCT i aldosteron) stadier af biosyntese af mineralocorticoider. Under hyperkalæmi øges forholdet mellem koncentrationer af 18-oxycorticosteron / aldosteron i plasma. Virkningerne af kalium på adrenal cortex, som virkningen af angiotensin II, afhænger meget af tilstedeværelsen af kaliumioner.

Sekretionen af aldosteron styres af niveauet af natrium i serum. Saltbelastningen reducerer produktionen af denne steroid. Denne effekt er i høj grad medieret af virkningen af natriumchlorid på frigivelsen af renin. Imidlertid er direkte virkning af natriumioner på aldosteronsyntese også mulig, men det kræver meget skarpe forskelle i kationkoncentration og har mindre fysiologisk betydning.

Hverken hypofysektomi eller undertrykkelse af ACTH-sekretion med dexamethason påvirker ikke produktionen af aldosteron. Det kan imidlertid formindske eller endda forsvinde helt under langvarig hypopituitarisme eller isoleret ACTH mangel af aldosteron reaktion på begrænsning af natrium i kosten. Hos mennesker øger indførelsen af ACTH forbigående sekretionen af aldosteron. Det er interessant, at faldet i niveauet i patienter med isoleret ACTH-mangel ikke set i en glyukokortikoidnoi terapi, skønt i sig selv glukokortikoider kan inhibere steroidogenese i glomerulær zone. En rolle i reguleringen af aldosteron produktion er forbudt, tilsyneladende dopamin, som agonister (bromocriptin) inhiberer steroid respons på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoclopramid) stigning i plasma aldosteronniveauer.

Hvad angår udskillelsen af kortisol er cirkadiske og episodiske udsving karakteristiske for plasma aldosteron niveauer, selv om de er meget mindre udtalte. Koncentrationen af aldosteron er højest efter midnat - op til 8-9 timer og den laveste fra 16 til 23 timer. Hyppigheden af kortisolsekretion påvirker ikke rytmen af aldosteronfrigivelse.

I modsætning til sidstnævnte reguleres produktion af androgener ved binyrerne primært af ACTH, selvom andre faktorer kan deltage i regulering. Således i præpubertale observeret en uforholdsmæssig sekretion af adrenale androgener (i forhold til cortisol), døbt adrenarche. Det er imidlertid muligt, at dette skyldes ikke så meget med den anderledes regulering af produktionen af glucocorticoider og androgener, som med spontane omlejringsbetingelser veje for steroid biosyntese i binyrerne i denne periode. Hos kvinder afhænger androgenniveauet i plasma af fase i menstruationscyklusen og bestemmes i vid udstrækning af æggestokkernes aktivitet. Men i den follikulære fase til at dele binyre androgen steroider generelt plasmakoncentration udgør næsten 70% af testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstenedion, 80% DHEA og 96% DHEA-S. I midten af cyklussen til den samlede adrenal androgen koncentrationen falder til 40% testosteron og 30% for androstendion. Hos mænd har adrenalkirtlerne en meget lille rolle i at skabe den totale androgenkoncentration i plasma.