Fysiologiske virkninger af skjoldbruskkirtelhormoner og deres virkningsmekanisme

Thyroidhormoner har et bredt spektrum af handlinger, men mest af alt påvirker deres virkning cellekernen. De kan direkte påvirke de processer, der forekommer i mitokondrier, såvel som i cellemembranen.

Hos pattedyr og mennesker er skjoldbruskkirtelhormoner særligt vigtige for udviklingen af centralnervesystemet og for væksten af kroppen som helhed.

Det har været kendt stimulerende virkning af disse hormoner på hastigheden for iltforbrug (kalorie-gen effekt) i hele kroppen, såvel som de individuelle væv og subcellulære fraktioner. Afgørende rolle i mekanismen for fysiologiske kalorie-gen effekt af T ₄ og T ₃ kan spille stimuleringen af syntesen af sådanne enzymproteiner, der under dens drift anvender energien af adenosintriphosphat (ATP), for eksempel, er følsomme overfor oubainu membran natrium-kalium-ATPase, der forhindrer akkumulering af intracellulære natriumioner. Thyroideahormoner i kombination med adrenalin og insulin kan direkte forbedre cellulær optagelse af calcium og stigningen i deres koncentration af cyklisk adenosin monophosphorsyregruppe (cAMP) samt aminosyrer og sukkerarter transport over cellemembranen.

En særlig rolle er spillet af skjoldbruskkirtelhormoner ved regulering af det kardiovaskulære system. Takykardi med thyrotoksicose og bradykardi med hypothyroidisme er karakteristiske tegn på en skjoldbruskkirtelstatusforstyrrelse. Disse (samt mange andre) manifestationer af skjoldbruskkirtel sygdomme i lang tid tilskrives en stigning i sympatisk tone under påvirkning af skjoldbruskkirtelhormoner. Øjeblikket, men det viste sig, at et for højt indhold af sidstnævnte i kroppen fører til et fald på syntese af adrenalin og noradrenalin i binyrerne og reduktion af koncentrationerne af catecholaminer i blod. Med hypothyroidisme øges koncentrationen af catecholaminer. Data om nedbringelse af catecholamin nedbrydning under forhold med overskydende thyreoideahormonniveauer i kroppen er ikke blevet bekræftet. På grund af direkte (uden deltagelse af adrenerge mekanismer) virkning af skjoldbruskkirtelhormoner på vævet ændres sidstnævntes følsomhed til catecholaminer og mediatorer af parasympatiske påvirkninger. Faktisk er der med hypothyroidisme beskrevet en stigning i antallet af beta-adrenoreceptorer i en række væv (herunder hjertet).

Mekanismerne for penetration af skjoldbruskkirtelhormoner i celler er ikke blevet undersøgt nok. Uanset om passiv diffusion eller aktiv transport finder sted her, trænger disse hormoner hurtigt nok i tilstrækkelige målceller. Bindingssteder for T ₃ og T ₄ findes ikke kun i cytoplasmaet, mitokondrierne og kernen, men også på cellemembranen, men det er i den nukleare kromatin af celler indeholder områder, som bedst opfylder kriterierne for hormonale receptorer. Affiniteten af de tilsvarende proteiner til forskellige analoger af T ₄ er sædvanligvis proportional med den biologiske aktivitet af sidstnævnte. Beskæftigelsesgraden af sådanne steder er i nogle tilfælde proportional med størrelsen af den cellulære reaktion på hormonet. Binding af thyroidhormoner (overvejende T3) i kernen medieres af nonhistone kromatinproteiner, hvis molekylmasse efter solubilisering er ca. 50.000 dalton. For nukleare virkninger af skjoldbruskkirtelhormoner kræves det højst sandsynligt, at der ikke kræves forudgående interaktion med cytosolproteinerne som beskrevet for steroidhormoner. Koncentration af nukleære receptorer sædvanligvis særligt store i væv der vides at være følsomme over for thyroidhormon (forlappen af hypofysen, lever), og meget lave i milten og testiklerne, som indberettes til ikke at reagere på T ₄ og T ₃.

Efter interaktion med receptorer af skjoldbruskkirtelhormoner chromatin RNA polymerase aktivitet stiger tilstrækkeligt hurtigt og øger dannelsen af højmolekylære RNA. Det vises, at der ud over generaliseret virkning på genomet, kan Ts selektivt stimulere syntesen af RNA, der koder for produktionen af specifikke proteiner, såsom alfa2-makroglobulin i leveren væksthormon i hypofyseceller og muligvis mitokondrie enzym alfa-glycerophosphat dehydrogenase og cytoplasmatisk æblesyreenzym . Ved fysiologiske koncentrationer af hormon nukleære receptorer på mere end 90% bundet til T ₃, mens T4 er til stede i et kompleks med receptorer i meget små mængder. Dette berettiger visningen som prohormonet T4 og T ₃ som en sand thyreoideahormon.

Regulering af udskillelse. T ₄ og T ₃ kan ikke kun afhænge af hypofysenes TTG, men også på andre faktorer, især koncentrationen af iodid. Hovedregulatoren for skjoldbruskkirtelaktivitet er dog stadig TSH, hvis udskillelse er under dobbelt kontrol: fra siden af hypotalamiske TGH og perifere skjoldbruskkirtelhormoner. Hvis koncentrationen af sidstnævnte øges, undertrykkes reaktionen af TSH til TRH. TSH-sekretion inhiberes ikke kun T ₃ og T ₄, men hypothalamiske faktorer - somatostatin og dopamin. Samspillet mellem alle disse faktorer bestemmer den meget fine fysiologiske regulering af skjoldbruskkirtelfunktionen i overensstemmelse med organisatorens skiftende behov.

TSH er et glycopeptid med en molekylvægt på 28.000 dalton. Den består af 2 peptidkæder (underenheder), forbundet med ikke-kovalente kræfter, og indeholder 15% kulhydrater; alfa-subunit af TSH afviger ikke fra det i andre polypeptidhormoner (LH, FSH, choriongonadotropin). TSH's biologiske aktivitet og specificitet skyldes dens beta-underenhed, som syntetiseres separat af thyroidhypofysen og efterfølgende fastgøres til alfa-underenheden. Denne interaktion forekommer ret hurtigt efter syntese, da de sekretoriske granuler i thyrotrofer i det væsentlige indeholder et færdigt hormon. Imidlertid kan et lille antal individuelle underenheder frigives under påvirkning af TRH i et ligevægtforhold.

Hypofyse TSH sekretion er meget følsom over for ændringer i koncentrationen af T ₄ og T ₃ i serum. Reduktion eller forøgelse af denne koncentration, selv med 15-20%, fører til gensidige skift i sekretionen af TSH og dets reaktion på exogent TRH. Aktivitet T ₄ 5-deiodinase i hypofysen er særlig høj, så serum T ₄ deri omdannes til T ₃ mere potent end i andre organer. Dette er sandsynligvis grunden til reduktion af T ₃ (under opretholdelse normal koncentration af T ₄ i serum), registranten i alvorlige netireoidnyh sygdomme sjældent fører til forøget sekretion af TSH. Thyroidhormoner reducerer antallet af TGH-receptorer i hypofysen, og deres hæmmende virkning på TSH-sekretion er kun delvis blokeret af proteinsynteseinhibitorer. Maksimale hæmning af TSH sekretion sted længe efter den maksimale koncentration af T ₄ og T ₃ i serum. Omvendt resulterer et kraftigt fald i niveauet af skjoldbruskkirtelhormoner efter fjernelse af skjoldbruskkirtlen, genoprettelsen af den basale sekretion af TSH og dens reaktion på TRH kun et par måneder eller endda senere. Dette skal tages i betragtning ved vurderingen af hypofyse-skjoldbruskkirtelaksen hos patienter, der behandles for skjoldbruskkirtlen.

Den hypotalamiske stimulator af TSH-sekretion - thyreoliberin (tripeptid pyroglutamylgystidilprolinamid) - er til stede ved højeste koncentration i mellemhøjde og buet kerne. Det findes dog i andre dele af hjernen, såvel som i mave-tarmkanalen og i bugspytkirtlen, hvor dets funktion er dårligt forstået. Som andre peptidhormoner interagerer TRH med membranreceptorerne af hypofyseceller. Deres antal falder ikke kun under indflydelse af skjoldbruskkirtelhormoner, men også med en stigning i selve TRH-niveauet ("faldende regulering"). Eksogen TGH stimulerer udskillelsen af ikke kun TSH, men prolactin, og hos nogle patienter med acromegali og kronisk nedsat lever- og nyrefunktion - og dannelse af væksthormon. Imidlertid er TRH's rolle i den fysiologiske regulering af udskillelsen af disse hormoner ikke etableret. Halveringstiden for eksogent TRH i humant serum er meget lille - 4-5 minutter. Skjoldbruskk hormoner påvirker sandsynligvis ikke dets sekretion, men problemet med regulering af sidstnævnte forbliver næsten uudforsket.

Ud over den nævnte inhibitoriske virkning af somatostatin og dopamin på sekretionen af TSH, moduleres den af et antal steroidhormoner. Således, østrogener og orale kontraceptiva øge reaktionshastigheden TTG på TRH (muligvis ved at øge antallet af receptorer på membranen TRH hypofyseforlapceller), at begrænse bremsevirkningen af dopaminerge lægemidler og skjoldbruskkirtelhormoner. Farmakologiske doser glucocorticoider reducerer den basale sekretion af TSH, dens reaktion på TGH og dens stigning i aften timer. Imidlertid er den fysiologiske betydning af alle disse modulatorer af TSH-sekretion ukendt.

I systemet med regulering af skjoldbruskkirtlen optager tyrotroferne af hypofysenes anteriorlobe det centrale sted, der udskiller TSH. Sidstnævnte kontrollerer de fleste metaboliske processer i skjoldbruskkirtlen parenchyma. Dens primære akutte effekt reduceres til stimulering af produktion og udskillelse af skjoldbruskkirtelhormoner og kronisk - til hypertrofi og hyperplasi af skjoldbruskkirtlen.

På overfladen af den thyrotoksiske membran er der specifikke for alfa-underenheden af TSH-receptorer. Efter hormonets interaktion udfolder en mere eller mindre standard sekvens af reaktioner for polypeptidhormonerne med dem. Hormon-receptor-komplekset aktiverer adenylatcyklase placeret på den indre overflade af cellemembranen. Bindende protein guaninnukleotider, spiller sandsynligvis en rolle i interaktionen konjugering gormonretseptornogo kompleks og enzym. Determinant stimulerende receptor indflydelse cyclase, kan være (3-underenhed-tsa hormon. Mange TTG virkninger, tilsyneladende medieret af dannelsen af cAMP ud fra ATP ved hjælp af virkningen af adenylatcyclase. Selvom genindføres TTG fortsat binde til receptorer thyrocytter, skjoldbruskkirtel for af en vis periode er ildfast over for gentagen administration af hormonet. Mekanismen for denne autoregulering af reaktionen af cAMP på TSH er ukendt.

Dannes ved indvirkning af TSH cAMP interagerer med cytosolisk cAMP-bindende underenhed af proteinkinaser, hvilket fører til deres adskillelse fra de katalytiske underenheder og aktivering af sidstnævnte, dvs.. E. I phosphorylering af adskillige proteinsubstrater, som ændrer deres aktivitet og dermed metabolismen af alle celler. I skjoldbruskkirtlen er der også phosphataser af phosphoproteiner, som genetablerer tilstanden af de tilsvarende proteiner. Kronisk virkning af TSH fører til en stigning i volumen og højde af skjoldbruskkirtlenepitelet; så øges antallet af follikelceller også, hvilket får deres fremspring i kolloidalt rum. I kulturen af thyreocytter fremmer TSH dannelsen af mikrofunktionelle strukturer.

TSH reducerer først den iodidkoncentrerende evne af skjoldbruskkirtlen, sandsynligvis på grund af cAMP-medieret forøgelse i membranpermeabilitet, der ledsager membran depolarisering. Den kroniske virkning af TSH øger imidlertid dramatisk absorptionen af iodid, som tilsyneladende er indirekte påvirket af forbedringen af syntesen af bærermolekylerne. Store doser af jodid inhiberer ikke kun transporten og organisationen af sidstnævnte, men reducerer også cAMPs respons til TSH, selv om de ikke ændrer dets virkning på proteinsyntese i skjoldbruskkirtlen.

TTG stimulerer direkte syntesen og jodningen af thyroglobulin. Under virkningen af TSH hurtigt og dramatisk øger forbruget af skjoldbruskkirtlen, hvilket sandsynligvis skyldes ikke så meget med en stigning i aktiviteten af oxiderende enzymer oxygen, men med den stigende tilgængelighed adenindifosfornoy syre - ADP. TTG øger det samlede niveau for pyridin i thyreoideavæv, accelererer kredsløb og phospholipid syntese i det, forøger aktiviteten af phospholipase Ag, som påvirker mængden af precursor for prostaglandiner - arachidonsyre.

Catecholaminer stimulere aktiviteten af adenylatcyclase og proteinkinase skjoldbruskkirtel, men deres specifikke virkninger (stimulering af dannelsen af kolloide smådråber og sekretion af T ₄ og T ₃ ) er kun tydelig ved et reduceret indhold TTG baggrund. Foruden virkningen på thyrocytter, catecholaminer påvirker blodgennemstrømningen i skjoldbruskkirtlen og ændre udvekslingen af thyroidhormoner i periferien, hvilket igen kan påvirke dens sekretoriske funktion.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]