Syntese, sekretion og metabolisme af skjoldbruskkirtelhormoner

Precursor T ₄ og T ₃ er aminosyren L-tyrosin. Tilsætningen af iod til phenolringen af tyrosin tilvejebringer dannelsen af mono- eller diiodotyrosiner. Hvis en anden phenolisk ring er bundet til tyrosinet ved hjælp af en etherbinding, dannes tyronin. Til hver af de to eller en gang til begge phenoliske ringe af tyronin kan et eller to iodatomer binde i metastilling med hensyn til aminosyreresten. T4predstavlyaet en 3,5,3', 5'-tetraiodthyronin, og T ₃ - .. 3,5,3'-triiodthyronin, dvs. Det indeholder mindre end et iodatom i 'ydre'(fri for aminogrupper) ring. Ved fjernelse iodatomet fra en "intern" ring T ₄ omdannes til 3,3'.5'-triiodthyronin eller i omvendt (omvendt) T ₃ (PT ₃ ). Diiodthyronin kan eksistere i tre former (3', 5'-T ₂ 3.5 T- ₂ eller T-3,3' ₂ ). Efter spaltning af T ₄ eller T ₃ aminogrupper dannes henholdsvis og tetrayod- triiodthyroeddikesyre. Den store fleksibilitet af den rumlige struktur af molekylet af skjoldbruskkirtelhormoner, og defineret ved drejning af både thyronin ring i forhold til alanin side, spiller en væsentlig rolle i interaktionen af disse hormoner i at binde til plasmaproteiner og cellereceptorer.

Den vigtigste naturlige kilde til jod er marine produkter. Mindste daglige behov for jod (baseret på iodid) til human - ca. 80 ug, men i nogle områder, hvor profylaktisk anvendelig salt, kan iodid forbrug nå 500 mg / dag. Iodidindhold bestemmes ikke kun af dens nummer, som tilføres fra mavetarmkanalen, men også "lække" af skjoldbruskkirtlen (normalt omkring 100 mg / dag), og den perifere deiodering af iodthyroniner.

Skjoldbruskkirtlen har evnen til at koncentrere jodid fra blodplasmaet. Andre væv har en lignende evne, for eksempel maveslimhinden og spytkirtler. Processen med iodidoverførsel til follikulær epithel er flygtig, mættet og udført i forbindelse med omvendt transport af natrium ved natrium-kaliumadenosintrifosfatase (ATPase). Iodid forskydningssystem ikke er strengt specifikke og bestemmer celle levering til en række andre anioner (perchlorat og thiocyanat pertechnetat), som er kompetitive inhibitorer af processen for akkumulering af iodid af skjoldbruskkirtlen.

Som nævnt er der i tillæg til jod en komponent af skjoldbruskkirtelhormoner tyronin, som dannes i det indre af proteinmolekylet - thyroglobulin. Dens syntese forekommer i skjoldbruskkirtlen celler. Thyreoglobulin tegner sig for 75% af alt indeholdt og 50% syntetiseres til enhver tid protein i skjoldbruskkirtlen.

Jodidet, der kommer ind i cellen, oxideres og kovalent binder til tyrosinresterne i thyroglobulinmolekylet. Både oxidation og iodering af tyrosylrester katalyseres af den peroxidase, der er til stede i cellen. Selvom den aktive form af jod, det ioderede protein, ikke er nøjagtigt kendt, men før sådan iodering (dvs. Processen med iodtilsætning) forekommer, skal hydrogenperoxid dannes. Det er sandsynligvis produceret af NADH-cytochrom B- eller NADPH-cytochrom C-reduktase. Både tyrosyl- og monoiodo-thyro rester i thyroglobulinmolekylet undergår iodisering. Denne proces er påvirket af karakteren af en række lokaliserede aminosyrer, såvel som den tertiære konformation af thyroglobulin. Peroxidase er et membranbundet enzymkompleks, hvor den protese gruppe danner heme. Den hæmatinske gruppering er absolut nødvendig for manifestationen af enzymaktivitet.

Joderingen af aminosyrer foregår deres kondensation, dvs. Dannelsen af tyroninstrukturer. Den sidstnævnte reaktion kræver tilstedeværelse af oxygen og kan udføres gennem den mellemliggende dannelse af en aktiv metabolit iodotyrosines, fx pyrodruesyre, som derefter bindes til yodtirozilnomu rest bestående af thyroglobulin. Uanset hvilken kondensationsmekanisme der findes, katalyseres denne reaktion også af thyroidperoxidase.

Molekylvægten af modent thyroglobulin er 660.000 dalton (sedimentationskoefficienten er 19). Det har tilsyneladende en unik tertiær struktur, der kondenserer kondensationen af iodotyrosylrester. Faktisk adskiller indholdet af tyrosin i dette protein lidt fra det i andre proteiner, og iodination af tyrosylrester kan forekomme i nogen af dem. Kondensationsreaktionen udføres imidlertid med en tilstrækkelig høj effektivitet, sandsynligvis kun i thyroglobulin.

Indholdet af jodsyrer i native thyroglobulin afhænger af tilgængeligheden af jod. Normalt indeholder thyroglobulin 0,5% af iod bestående af 6 rester monoiodtyrosin (MIT), 4 - diiodtyrosin (DIT), 2 - T ₄ og 0,2 - Ts proteinmolekylet. Omvendt T ₃ og diiodthyronin stede i meget små mængder. Men hvad angår jodmangel disse forhold krænkes: forøgelse-forhold på MIT / DIT og T ₃ / T ₄, der betragtes som aktiv gormogeneza enhed i thyroid af mangel på iod, som T ₃ har en højere metabolisk aktivitet end T ₄.

Hele processen med syntesen af thyroglobulin i skjoldbruskkirtlens follikelcelle er rettet i en retning: fra den basale membran til den apikale membran og derefter til det kolloide rum. Dannelsen af frie thyroidhormoner og deres indtræden i blodet forudsætter eksistensen af en invers proces. Sidstnævnte består af en række faser. Indledningsvis indfanges thyroglobulinet indeholdt i kolloidet ved processer af mikrovilli af den apikale membran, der danner bobler af pinocytose. De bevæger sig ind i cytoplasma i follikelcellen, hvor de kaldes kolloidale dråber. Til gengæld smelter de sammen med mikrosomer, danner fagolysosomer og migrerer i deres sammensætning til basalcellemembranen. Under denne proces, thyroglobulin proteolyse, hvor dannelsen af T ₄ og T ₃. Sidstnævnte diffunderer fra follikulære celler i blodet. I cellen, selv er en delvis deiodering af T ₄ til dannelse af T ₃. Nogle af jodothyrozinerne, jod og en lille mængde thyroglobulin kommer også ind i blodbanen. Sidstnævnte omstændighed er afgørende for forståelsen af patogenesen af autoimmune thyroid sygdomme, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af antistoffer mod thyroglobulin i blodet. I modsætning til tidligere koncepter, hvorefter dannelsen af sådanne autoantistoffer associeret med skade på vævet og skjoldbruskkirtel thyroglobulin ramte blod, nu bevist, at ankommer der og thyroglobulin i normal.

I processen med intracellulær proteolyse af thyroglobulin i cytoplasmaet i follikelceller trænger ikke kun iodtironiny, men indeholdt proteinet i store mængder iodotyrosines. Men i modsætning til T, ₄ og T ₃, bliver de hurtigt deiodiniserede enzym til stede i den mikrosomale fraktion, til dannelse iodidet. Størstedelen af sidstnævnte udsættes i skjoldbruskkirtlen til en genbrug, men nogle af det forlader stadig cellen i blodet. Deiodering iodotyrosines giver 2-3 gange mere iodid til en ny syntese af skjoldbruskkirtelhormoner end transporten af denne anion fra blodplasmaet i skjoldbruskkirtlen, og spiller derfor en vigtig rolle i at opretholde syntesen yodt-ironinov.

Per dag skjoldbruskkirtlen producerer omkring 80-100 mikrogram T ₄. Halveringstiden for denne forbindelse i blodet er 6-7 dage. Hver dag, kroppen nedbryder omkring 10% af den udskilte T ₄. Hastigheden af dens nedbrydning, samt T ₃ afhænger af deres binding til serumproteiner og væv. Under normale omstændigheder, mere end 99,95% til stede i blodet T ₄ og Ts 99,5% bundet til plasmaproteiner. Sidstnævnte fungerer som en buffer for niveauet af frie thyroidhormoner og tjener samtidig som et sted for deres opbevaring. Fordelingen af T ₄ og T ₃ indbefatter forskellige bindingsproteiner påvirke pH og ioniske sammensætning af plasmaet. I plasma, ca. 80% T ₄ skompleksirovano med thyroxinbindende globulin (TBG), 15% - fra thyroxinbindende præalbumin (LSPA), og resten - med serumalbumin. TSH binder 90% af T ₃, og TSPA binder 5% af dette hormon. Det er generelt accepteret, at kun en ubetydelig del af skjoldbruskkirtelhormoner, der ikke er knyttet til proteiner og er i stand til diffusion gennem cellemembranen, er metabolisk aktiv. I absolutte tal, mængden af frit T ₄ i serum er ca. 2 ng%, og T ₃ - 0,2% ng. Imidlertid er der for nylig blevet opnået en række data om den mulige metaboliske aktivitet og den del af skjoldbruskkirtelhormonerne, som er forbundet med TPAA. Det er ikke udelukket, at TSPA er et uundværligt mellemled i overførslen af hormonalt signal fra blodet til cellerne.

TSG har en molekylvægt på 63.000 dalton og er et glycoprotein syntetiseret i leveren. Dets affinitet for T ₄ er omkring 10 gange højere end T ₃. Kulhydratkomponenten i TSG er repræsenteret af sialinsyre og spiller en afgørende rolle i kompleksdannelsen af hormoner. Hepatisk produktion af TSH stimuleres af østrogener og hæmmes af androgener og store doser glucocorticoider. Derudover er der medfødte uregelmæssigheder i produktionen af dette protein, hvilket kan påvirke den totale koncentration af skjoldbruskkirtelhormoner i blodserumet.

Molekylvægten af TPAA er 55.000 dalton. På nuværende tidspunkt er den komplette primære struktur af dette protein etableret. Dens rumlige konfiguration bestemmer eksistensen af et kanalmolekyle, der passerer gennem midten, hvor to identiske bindingssteder er placeret. Integration af T ₄ med en af dem reducerer affiniteten af den anden til den hormon dramatisk. Ligesom TSH, LSPA har en meget højere affinitet for T ₄, end til T ₃. Det er interessant, at andre dele af TSPA er i stand til at binde et lille protein (21 000), der specifikt interagerer med vitamin A. Fastgørelsen af dette protein stabiliserer TSPA-komplekset med T ₄. Det er vigtigt at bemærke, at alvorlige ikke-skjoldbruskkirtelige sygdomme såvel som fastende ledsages af et hurtigt og signifikant fald i serum-TSA-niveauet.

Serumalbumin har den mindste af de listede proteiner affinitet for skjoldbruskkirtelhormoner. Da normalt med albumin er forbundet med ikke mere end 5% af den totale mængde thyroidhormoner, der er til stede i serumet, har en ændring i niveauet kun meget ringe virkning på koncentrationen af sidstnævnte.

Som allerede nævnt, forbindelsen af hormoner med serumproteiner forhindrer ikke kun de biologiske virkninger af T ₃ og T ₄, men også i høj grad forsinker nedbrydningshastigheden. Op til 80% af T ₄ metaboliseres af monodeyodirovaniya. I tilfælde af løsningen af iodatomet i 5'-stillingen dannes T3, som har meget mere biologisk aktivitet; når jod spaltes i position 5, _dannes pT3 , hvis biologiske aktivitet er ekstremt ubetydelig. Monodiodering af T ₄ i en eller anden position er ikke en utilsigtet proces, men reguleres af en række faktorer. I normale tilfælde fortsætter deiodering i begge positioner normalt med samme sats. Små mængder af T ₄ undergår deaminering og decarboxylering til dannelse tetrayodtirouksusnoy syre samt svovlsyre og konjugeret med glucuronsyre (i leveren) konjugater med efterfølgende udskillelse i galden.

Monodiodination af T ₄ uden for skjoldbruskkirtlen tjener som hovedkilden til T ₃ i kroppen. Denne fremgangsmåde tilvejebringer næsten 80% af 20-30 g T ₃ produceret pr dag. Andelen af sekretionen af T således ₃ af skjoldbruskkirtlen ikke er mere end 20% af sin daglige behov. Vnetireoidnoe Ts dannelsen af T ₄ katalyseret T ₄ 5'-deiodinase. Enzymet er lokaliseret i de cellulære mikrosomer og kræver som en cofaktor de reducerede sulfhydrylgrupper. Det antages, at den grundlæggende omdannelse af T ₄ til Ts forekommer i lever- og nyrevæv. T ₃ er svagere end T ₄, forbundet med serumproteiner, det er derfor underlagt mere hurtig nedbrydning. Dets halveringstid i blodet er ca. 30 timer Det omdannes hovedsageligt i T-3,3. ₂ og 3,5 T- ₂; små mængder triiodothyroeddikesyre og triiodothyropropionsyrer dannes såvel som konjugater med svovlsyre og glucuronsyrer. Alle disse forbindelser er praktisk talt blottet for biologisk aktivitet. De forskellige diiodothyroniner omdannes derefter til monoiodothyroniner og endelig frigives tyronin, som findes i urinen.

Koncentrationen af forskellige iodothyroniner i en sund persons serum er μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya syre - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, triiodthyroeddikesyre - 5-15, 3', 5'-T ₂ - 2-10, T-3, - 2,5.