Patogenese af aplastisk anæmi

Ifølge moderne ideer baseret på talrige kultur, elektronmikroskopi, histologiske, biokemiske, enzymatiske metoder til undersøgelse, i patogenesen af aplastisk anæmi har en værdi på tre primære mekanismer: direkte skader pluripotente stamceller (PSC), en ændring i mikromiljøet af stamceller og derfor inhibering eller forstyrrelse dets funktioner immunopatologisk tilstand.

Ifølge moderne begreber, pantsntopenii årsag på det cellulære og kinetisk niveau er en væsentlig reduktion i antallet af PUK og de mere modne erythro- engagerede forstadier, myeloide og trombotsitopoeza. En rolle af kvaliteten defekt af resterende stamceller spillet, udtrykt i deres manglende evne til at producere tilstrækkelige mængder af modne efterkommere. Fejl i CPM er en primær lidelse, der manifesteres eller forbedres ved udsættelse for forskellige etiologiske faktorer. Prioritet af CPM defekt, som den vigtigste faktor for patogenesen af aplastisk anæmi, er baseret på identifikation af patienter med en skarp nedgang i evnen af knoglemarv kolonidannende celler fortsatte selv under klinisk remission og detekteret morfologisk defekte hæmatopoietiske celler, indikerer funktionelt utilstrækkelig CPM. Det konstateres, at reducere niveauet PSK mere end 10% af normal opstår ubalance differentierings- og proliferationsprocesser med forekomsten af differentiering end sandsynligt forklarer nedgangen i knoglemarven kolonidannende evne. Primacy af CPM defekten i aplastisk anæmi bekræftes af følgende fakta:

• aplastisk anæmi kan udvikle sig i patienter, der fik chloramphenicol (levomitsetnna) irreversibelt inhiberer aminosyre inkorporering i proteiner og mitochondriel RNA-syntese i progenitorer i knoglemarven, hvilket fører til afbrydelse af deres proliferation og differentiering;
• strålingseksponering forårsager død af en del af CPM og ændringerne i stammen af bestrålede ændringer kan være årsagen til aplastisk anæmi;
• effektivitet af allogen knoglemarvstransplantation i aplastisk anæmi;
• aplastisk anæmi bekræftet forbindelse med klonale sygdomme - eventuel omdannelse af aplastisk anæmi i paroxysmal natlig hæmoglobinuri, myelodysplastisk syndrom, akut myeloid leukæmi.

Det menes nu, at reduktionen af puljen af hæmatopoietiske progenitorer medieres af en mekanisme af programmeret celledød (apoptose). Årsagen til udvikling af aplasi af hæmatopoiesis er sandsynligvis en øget apoptose af stamceller. Øget modtagelighed for apoptose stamceller kan være medfødt (såsom postulerede mekanisme for medfødt aplasi) induceret af overekspression eller proapoptotiske gener aktiverede deltagere i immunresponset (idiopatisk aplasi, aplasi efter infusion af donorlymfocytter) eller myelotoksiske virkninger (y-stråler). Det konstateres, at hastigheden for reduktion af specifikke progenitor pool og apoptose effektormekanismer forskellige for forskellige udførelsesformer, AA

Et vigtigt aspekt ved patogenesen af aplastisk anæmi er patologien for den hæmatopoietiske mikromiljø. Mulig primær defekt af hæmatopoietiske microenvironment celler som vist ved et fald i kolonidannende funktioner af knoglemarvsfibroblaster og ultrastrukturel ændring og ultratsitohimicheskih indikatorer for knoglemarvsstromalceller af mikromiljøet. Således, hos patienter med aplastisk anæmi, sammen med den samlede fedtdegeneration fælles for alle observerede ændringer i stromaceller, uanset deres placering i knoglemarven parenkym. Derudover blev en stigning i indholdet af mitokondrier, ribosomer og polysomer i cytoplasmaet af celler observeret. En defekt i funktionen af knoglemarvets stroma er mulig, hvilket fører til et fald i stromacellers evne til at isolere hæmatopoietiske vækstfaktorer. En signifikant rolle ved ændring af hæmatopoietisk mikromiljø er tildelt virusene. Det vides, at der er en gruppe af virus, der kan påvirke knoglemarven - det er hepatitis C-virus, dengue-virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, human immundefekt virus. Virus kan påvirke de hæmatopoietiske celler, både direkte og gennem en ændring i hæmatopoietisk mikromiljø, som det fremgår af påvisningen af multiple patologiske optagelse i kernerne i næsten alle stromale celler ved elektronmikroskopi. Persistente virale partikler kan påvirke genetiske apparat af celler og dermed fordreje værdien overførsel af genetisk information til andre celler og afbryde celle-celle-interaktion, som kan nedarves.

Væsentlige immunologiske mekanismer for udvikling af aplastisk anæmi. Beskriver forskellige immune fænomener, der er målrettet kan være hæmatopoietisk væv: øget aktivitet af T-lymfocytter (hovedsagelig fænotypen CD 8) med forøget produktion af interleukin-2 og inhibering af interleukin-1, depression aktivitet af naturlige dræberceller, nedsat monocyt modning til makrofager, stigning af produktionen af interferon, muligvis tilstedeværelsen af antistoffer, som inhiberer aktiviteten af kolonidannende celler. Rapporteret om bedre ekspression af histokompatibilitetsantigener 2 DR og et forøget niveau af tumornekrosefaktor, som er en kraftig inhibitor af hæmatopoiese. Disse immunologiske skift fører til hæmning af hæmopoiesis og fremmer udviklingen af hæmatopoiesis aplasi.

Således ligger multifaktoriske patologiske mekanismer på basis af udviklingen af aplastisk anæmi.

Som følge af den skadelige virkning gennemgår knoglemarv hos patienter med aplastisk anæmi en række væsentlige ændringer. Den uundgåelige nedgang er indeholdt prolifererende hæmatopoietiske celler, hvilket fører til en markant reduktion i varierende grader cellularitet (kerne) knoglemarv, samt til knoglemarvsvæv fedterstatning (fedtinfiltration), stigning i antallet af lymfoide celler og stromaceller. I alvorlige tilfælde forekommer næsten fuldstændig forsvinden af det hæmatopoietiske væv. Det er kendt, at levetiden af røde blodlegemer i aplastisk anæmi forkortes, er der generelt forårsages af nedsat aktivitet af individuelle enzymer erythroide, samtidig i perioden med akut sygdom markant stigning i niveauet af føtalt hæmoglobin. Derudover er det blevet konstateret, at intra-cerebral forstyrrelse af erythroidceller forekommer.

Leykopoeza patologi manifesterer en nedgang i antallet af granulocytter og krænkelse af deres funktioner, er der strukturelle ændringer i lymfoid pool sammen med nedsat lymfocyt kinetik. Reducerede værdier af humoral immunitet (koncentration af immunoglobinerne G og A) og uspecifikke beskyttelsesfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Overtrædelse af trombocytopoiesis er udtrykt i trombocytopeni, et kraftigt fald i antallet af megakaryocytter i knoglemarven, forskellige morfologiske ændringer. Længden af blodplader er moderat forkortet.

I patogenesen af nedarvet aplastisk anæmi lægger stor vægt på genetiske defekter og virkningen af skadelige virkninger i de tidlige stadier af embryogenese. Det er nu fastslået, at forekomsten af nedarvet aplastisk anæmi forbundet med forøget medfødte tendens til apoptose CPM. Måske arv af Fanconi anæmi ved autosomal recessiv type; Ca. 10-20% af patienterne er født fra nært beslægtede ægteskaber. Cytogenetiske undersøgelser hos børn med Fanconis anæmi har afsløret distinkte ændringer i kromosom struktur i forskellige kromosomafvigelser (kromatid pauser, huller, ændring, udveksling, endoreduplikation) på grund af ændringer i kromosomerne 1 og 7 (fuldstændig eller delvis deletion eller transformation). Tidligere blev det antaget, at patogenesen af Fanconi anæmi er en defekt i DNA-reparation, eftersom mange midler, kaldet klastogent anvendes til diagnosticering af Fanconi anæmi, der peger på ovennævnte mekanisme. Disse midler (mitomycin C, diepoxybutan, nitrogensennep) skade DNA, forårsager kæde tværbinding mellem sine indvendige kæder og deres huller. I øjeblikket kan betragtes som den alternative hypotese foreslog, at den forøgede følsomhed af celler til patienter med Fanconi anæmi mitomycin C forbundet med skader forårsaget af oxygenradikalet stedet forstyrrelser i tværbinding af DNA-strenge. Gratis iltradikaler indbefatter et superoxidanion, hydrogenperoxid og hydroxylradikal. De er mutagener, og især hydroxylionen kan forårsage kromosomale abnormiteter og DNA-brud. Der er forskellige afgiftningsmekanismer til fjernelse af iltfri radikaler og beskyttelse af celler mod skade. Disse indbefatter de enzymatiske systemer af superoxiddismutase (SOD) og katalase. Tilføjelse af SOD eller katalase til lymfocytter hos Fanconi anæmi patienter reducerer kromosomskade. Kliniske undersøgelser under anvendelse af rekombinant SOD viste, at når sit formål i nogle tilfælde reducerer antallet af nedbrud. De opnåede data tjente som grundlag for en gennemgang af den rolle, som frie oxygenradikaler på eksistensen af øget følsomhed af celler til patienter med Fanconi anæmi mitomycin C, og at undersøge rollen af apoptose i en given situation. Mitomycin C eksisterer i den inaktiverede tilstand og i form af et oxid. En flerhed af enzymer i en celle kan katalysere tabet af en elektron pr molekyle mitomycin C, som er meget aktiv. Ved lav koncentration af oxygen, der findes i cellerne gipoksirovannyh celle linier, mitomycin C, og omsættes med DNA fører til dannelsen af tværbindinger. Dog ved en høj oxygenkoncentration, som er typisk for en konventionel cellekultur, mitomycin C pereokislyaetsya oxygen til dannelse af frie oxygenradikaler og dets evne til at danne tværbindinger med DNA betydeligt reduceret. Undersøgelse af apoptose udført via specielle forskningssystemer viste, at ved lave (5%) oxygenkoncentrationen forskelle i ekspressionen af apoptose i normale celler og celler fra patienter med Fanconi anæmi fraværende. Men når en høj oxygenkoncentration (20%), der bidrager til dannelsen af frie radikaler under påvirkning af mitomycin C apoptose i celler hos patienter med Fanconi anæmi er mere udtalt og er kvalitativt anderledes end i normale celler.

Når Blackfan anæmi Diamond fandt, at sygdommen ikke er forbundet med tab af evnen til at opretholde mikromiljø erythropoiese, ej heller med omsætningen af immunsystemet mod erythroidstamceller (forsøg, der understøtter denne hypotese har vist transfusionafhængig alloimmunisering). Den mest sandsynlige hypotese af anæmi Black fan Diamant - et intracellulært defekt i signaltransduktion eller transkriptionsfaktorer mekanismer under tidlig hæmatopoiese (de tidligste erythroide progenitorer og pluripotente stamceller). Sådanne ændringer kan føre til forøgelse af følsomhed over for apoptose erythroide celler: når de dyrkes in vitro uden erythropoietin sådanne celler er i programmeret celledød hurtigere end normale celler fra kontrolgruppen.

Genetik Blackfan anæmi Diamond: mere end 75% af tilfældene - sporadiske, 25% af patienterne fandt genmutation lokaliseret på kromosom 19ql3, der koder ribosomale protein S19. En konsekvens af denne mutation er forekomsten af Blackfang-Diamond anæmi. Mutation af genet er fundet i sporadiske og familie tilfælde af anæmi, når flere patienter med denne anæmi observeres i en familie. Familiær tilfælde omfatter den tilsyneladende dominerende arv anæmi proband og en forælder eller forekomst af abnormitet fra fødte søskende til hinanden; Muligheden for autosomal recessiv og X-bundet kromosomarv er ikke udelukket. Tilfældige anomalier blev fundet hos de fleste patienter med Blackfang-Diamond anæmi, for eksempel anomalier af kromosomer 1 og 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]