Medicin og lever

Samspillet mellem stoffer og leveren kan opdeles i tre aspekter:

1. virkningen af leversygdom på stoffers metabolisme,
2. giftige virkninger af lægemidler på leveren og
3. metabolisme af lægemidler i leveren. Antallet af mulige interaktioner er enormt.

[1], [2], [3], [4]

Virkningen af leversygdom på stoffernes metabolisme

Leversygdomme kan komplekst påvirke udskillelse, biotransformation og farmakokinetik af lægemidler. Disse virkninger er involveret forskellige patogenetiske faktorer: intestinal absorption, binding til plasmaproteiner, elimination koefficient lever og intrahepatisk portosystemisk shunting blodgennemstrømning, sekretion af galde, gepatoenteralnaya cirkulation og renal clearance. Det endelige resultat af virkningen af lægemidlet er uforudsigelig og er ikke korreleret med arten af leverskade og dens sværhedsgrad eller resultaterne af laboratorietest af leveren. Der er således ingen generelle regler for ændringen i doseringen af lægemidler hos patienter med leversygdom.

Den kliniske virkning kan ændres uanset biotilgængeligheden af lægemidlet, især i kronisk leversygdom; For eksempel øges følsomheden af hjernen til opiater og sedativer ofte hos patienter med kronisk leversygdom; Så tilstrækkeligt lave doser af disse lægemidler kan fremskynde udviklingen af encephalopati hos patienter med cirrose. Mekanismen for denne effekt kan skyldes ændringer i receptorer til lægemidler i hjernen.

Leverskader forårsaget af stoffer

Kernen i leverskader forårsaget af narkotika er der forskellige mekanismer, komplekse og ofte ikke klare nok. Nogle lægemidler har en direkte toksisk effekt, når der påføres toksiske virkninger, forekommer deres virkning inden for få timer efter indtagelse og afhænger af dosis. Andre lægemidler fører sjældent til forringelse og kun hos modtagelige individer; Som regel sker leverskade inden for få uger efter at have taget stoffet, men kan nogle gange blive forsinket i flere måneder. Disse læsioner er ikke afhængige af doseringen. Sådanne reaktioner er sjældent allergiske; mere præcist svarer de til fænomenet idiosyncrasy. Forskellen mellem direkte toksicitet og idiosyncrasi kan ikke altid være tydelig; for eksempel nogle stoffer, hvis toksiske virkning først associeres med forøget følsomhed, kan beskadige cellemembraner på grund af direkte toksiske virkninger af mellemmetabolitter.

Selv om der for øjeblikket ikke er nogen klassifikationsordning for leverskader forårsaget af lægemidler, kan akutte reaktioner (hepatocellulær nekrose), kolestase (med eller uden betændelse) og blandede reaktioner identificeres. Nogle stoffer kan forårsage kronisk skade, hvilket i sjældne tilfælde fører til tumorvækst.

Hyppige reaktioner af hepatotoksiske lægemidler

Lægemidlet	Reaktion
Paracetamol	Akut direkte hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Allopurinol	En række akutte reaktioner
Champignon hvid grebe (Amanita)	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Aminosalicylsyre	En række akutte reaktioner
Amiodaron	Kronisk toksicitet
Antibiotika	En række akutte reaktioner
Antineoplastiske midler	Blandede akutte reaktioner
Derivater af arsen	Kronisk toksicitet
Aspirin	En række akutte reaktioner
C-17-alkylerede steroider	Akut kolestase, steroid type
Khlorpropamid	Akut kolestase, phenothiazin type
Diclofenac	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Erythromycin estolat	Akut kolestase, phenothiazin type
Halothan (anæstetisk middel)	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Hepatiske antitumorlægemidler til intraarteriel administration	Kronisk toksicitet
Inhibitorer af HMGCOoA-reduktase	En række akutte reaktioner
Hydrogencarbonat	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Indomethacin	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Jern	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Isoniazid	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Methotrexat	Kronisk toksicitet
Metildopa	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Metïltestosteron	Akut kolestase, steroid type
Inhibitorer af monoaminoxidase	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet; kronisk toksicitet
Nicotinsyre	Kronisk toksicitet
Nitrofurantoin	Kronisk toksicitet
Phenothiaziner (fx chlorpromazin)	Akut cholestase, phenothiazin type; kronisk toksicitet
Fenilbutazon	Akut kolestase, phenothiazin type
Phenytoin	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Phosphor	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Propylthiouracil	Akut idiosynkratisk hepatocellulær toksicitet
Quinidin	Blandede akutte reaktioner
Sulfonamider	Blandede akutte reaktioner
Tetracyclin, høje doser ind / in	Akut direkte hepatocellulær toksicitet
Tricykliske antidepressiva	Akut kolestase, phenothiazin type
Valproat	En række akutte reaktioner
Vitamin A	Kronisk toksicitet
Orale præventionsmidler	Akut kolestase, steroid type

Hepatocellulær nekrose

Ifølge udviklingsmekanismen kan hepatocellulær nekrose være forbundet med direkte toksisk virkning og idiosyncrasi, selv om denne forskel er noget kunstig. Hovedtræk er en stigning i niveauet af aminotransferaser, ofte til ekstremt høje værdier. Patienter med mild eller moderat hepatocellulær nekrose kan udvikle kliniske manifestationer af hepatitis (fx gulsot, utilpashed). Alvorlig nekrose kan forekomme som fulminant hepatitis (fx leversvigt, portosystemisk encefalopati).

Direkte toksicitet. De fleste lægemidler, som har en direkte hepatotoksisk virkning, forårsager dosisafhængig nekrose hos leveren. Andre organer (for eksempel nyrerne) påvirkes ofte.

Direkte hepatotoksisk skade ved indgivelse af foreskrevne lægemidler kan forebygges eller minimeres, hvis anbefalingerne vedrørende maksimale doser af lægemidlet er nøje observeret, og patientens tilstand overvåges. Forgiftning med direkte hepatotoksiner (fx paracetamol, jernpræparater, pallid grebe) fører ofte til gastroenteritis i flere timer. Leverskader kan dog kun opstå efter 1-4 dage. Brug af kokain forårsager undertiden akut hepatocellulær nekrose - sandsynligvis på grund af udviklingen af hepatocellulær iskæmi.

Særhed. Narkotika kan forårsage akut hepatocellulær nekrose, som endog er histologisk vanskelig at differentiere fra viral hepatitis. Mekanismerne for dens udvikling er ikke helt klare og sandsynligvis forskellige for forskellige stoffer. Den mest udforskede isoniazid og halothan.

Mekanismen for udvikling af sjælden halotaninduceret hepatitis er uklar, men kan omfatte dannelsen af aktive mellemprodukter, cellulær hypoxi, lipidperoxidering og autoimmun skade. Risikofaktorer omfatter fedme (måske på grund af deponering af halothanmetabolitter i fedtvæv) og gentagen bedøvelse i relativt korte perioder. Hepatitis udvikler sig normalt om et par dage (op til 2 uger) efter påføring af lægemidlet, manifesteret af feber; Forløbet af hepatitis er ofte alvorlig. Nogle gange er der eosinofili eller udslæt på huden. Dødelighed når 20-40% i tilfælde af alvorlig gulsot, men overlevende patienter genvinder normalt helt. Methoxyfluran og enfluran - ligner halothananæstetika - kan forårsage det samme syndrom.

Cholestasia

Mange stoffer forårsager primært reaktionen af cholestase. Patogenese forstås ikke fuldt ud, men i det mindste klinisk og histologisk udmærker sig to former for cholestase: phenothiazin og steroidtyper. Diagnostisk undersøgelse indbefatter som regel en ikke-invasiv instrumental undersøgelse for at udelukke biliær obstruktion. Yderligere undersøgelse (for eksempel magnetisk resonanscholangiopancreatografi, ERCPH, leverbiopsi) er kun nødvendig med bevarelse af cholestase på trods af, at lægemidlet trækkes tilbage.

Fenotiazintypen af cholestase er en periportal inflammatorisk reaktion. Immunologiske mekanismer bekræftes af sådanne ændringer som periodisk eosinofili eller andre manifestationer af overfølsomhed, men også mulig giftig skade på leverkanalerne. Denne type kolestase forekommer hos ca. 1% af patienterne, der tager chlorpromazin, og mere sjældent ved brug af andre phenothiaziner. Kolestase er som regel akut og ledsages af feber og høje niveauer af aminotransferaser og alkalisk phosphatase. Differentiel diagnose af kolestase og ekstrahepatisk obstruktion kan være svært, selv på basis af leverbiopsi. Afskaffelsen af lægemidlet fører normalt til en fuldstændig opløsning af processen, selv om det i sjældne tilfælde er muligt at udvikle kronisk cholestase med fibrose. Tilsvarende i kliniske manifestationer af cholestase er tricykliske antidepressiva, chlorpropamid, phenylbutazon, erythromycinestolat og mange andre; men muligheden for kronisk leverskade er ikke fuldt ud etableret.

Steroidtypen af cholestase er mere resultatet af forbedringen af den fysiologiske effekt af kønshormoner på galdedannelse end immunologisk følsomhed eller cytotoksisk virkning på cellemembraner. Skader på udskillelseskanaler, mikrofilmsdysfunktion, ændringer i membranfluiditet og genetiske faktorer kan være vigtige. Hepatocellulær inflammation kan være mindre eller ikke-eksisterende. Forekomsten varierer fra land til land, i gennemsnit 1-2% blandt kvinder, der tager orale præventionsmidler. Karakteristisk gradvis asymptomatisk begyndelse af udviklingen af kolestase. Niveauet af alkalisk phosphatase, aminotransferaser men niveauerne er normalt ikke meget høj, og leverbiopsi viser kun galde stasis i de centrale zoner med en lille portal eller hepatocellulær læsion. I de fleste tilfælde opstår fuldstændig omvendt udvikling af kolestase efter afbrydelsen af lægemidlet, men der kan forekomme længere varighed.

Kolestase under graviditeten er tæt forbundet med kolestase forårsaget af steroidlægemidler. Kvinder med kolestase af graviditet kan efterfølgende udvikle kolestase, når de bruger orale præventionsmidler og omvendt.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

En række akutte reaktioner

Nogle stoffer forårsager blandede former for leverdysfunktion, granulomatøse reaktioner (f.eks. Quinidin, allopurinol, sulfonamider) eller forskellige leverskader, der er vanskelige at klassificere. HMGCoA-reduktasehæmmere (statiner) forårsager subkliniske stigninger i aminotransferase niveauer hos 1-2% af patienterne, selvom klinisk alvorlig leverskade er sjælden. Mange antineoplastiske midler forårsager også leverskader; mekanismer for leverskade er forskellige.

[12], [13], [14], [15], [16],

Kronisk leversygdom

Visse stoffer kan forårsage kronisk leverskade. Isoniazid, methyldopa og nitrofurantoin kan forårsage kronisk hepatitis. I fravær af fibrose forekommer den omvendte udvikling sædvanligvis. Sygdommen kan begynde akut eller umærkeligt. Der kan være progression med udviklingen af levercirrhose. I sjældne tilfælde forekommer et histologisk mønster svarende til kronisk hepatitis med sklerose hos patienter, der tager langvarig paracetamol ved lave doser, for eksempel 3 g pr. Dag, selvom højere doser sædvanligvis anvendes. Folk, der misbruger alkohol er mere tilbøjelige til kronisk leverskade, muligheden for som bør tages i betragtning, når et uheld afslører et usædvanligt højt niveau af aminotransferaser, især ACT (hæve sjældent overstiger 300 ME med kun alkoholisk hepatitis). Amiodaron forårsager undertiden kronisk leverskade med Mallory's krop og histologiske tegn, der ligner alkoholisk leversygdom; patogenesen er baseret på phospholipidose af cellemembraner.

Et syndrom svarende til scleroserende cholangitis kan udvikles med intraarteriel hepatisk kemoterapi, især med floxuridin. Patienter, der modtager langvarig MTX (sædvanligvis i psoriasis eller rheumatoid arthritis) kan umærkeligt udvikle progressiv leverfibrose, især med alkoholmisbrug eller daglige indtagelse af lægemidlet; funktionelle leverprøver er ofte uinformative, og leverbiopsi er nødvendig. Selvom fibrose induceret af methotrexat, anbefaler klinisk sjældne, de fleste myndigheder en leverbiopsi hvis den samlede dosis når 1,5-2 g, og nogle gange efter behandling af den primære sygdom. Leverfibrose uden cirrose, som kan føre til portal hypertension kan skyldes anvendelsen af præparater, der indeholder arsen, overdrevne doser af vitamin A (for eksempel mere end 15 000 IU / dag i løbet af flere måneder) eller nikotinsyre. I mange tropiske og subtropiske lande antages kronisk leversygdom og hepatocellulær carcinom at stamme fra at spise fødevarer, der indeholder aflatoksiner.

Ud over forekomsten af cholestase kan orale præventionsmidler også nogle gange forårsage dannelse af godartede adenomer i leveren; i meget sjældne tilfælde forekommer hepatocellulært carcinom. Adenomer forekommer normalt subklinisk, men kan kompliceres ved en pludselig intraperitoneal ruptur og blødning, der kræver nødlaparotomi. De fleste adenomer er asymptomatiske og diagnosticeres ved et uheld under instrumentelt undersøgelse. Da orale præventionsmidler forårsager hyperkoagulering, øger de risikoen for levervejstrombose (Badd-Chiari syndrom). Anvendelsen af disse lægemidler øger også risikoen for galdesten, da galliens lithogenicitet stiger.

[17], [18], [19], [20]

Diagnose og behandling af virkningen af lægemidler på leveren

Hepatotoksicitet forårsaget af stoffer kan antages, hvis patienten har usædvanlige kliniske manifestationer af leversygdom (for eksempel blandede eller atypiske tegn på cholestase og hepatitis); med hepatitis eller kolestase, hvis hovedårsagerne er udelukket når det behandles med et lægemiddel med kendt hepatotoksicitet, selv i mangel af symptomer eller tegn; eller hvis histologiske ændringer, som indikerer et lægemiddeletiologi, findes i leverbiopsi. Udviklingen af hæmolytisk gulsot forårsaget af lægemidlet kan indikere hepatotoksicitet, men i sådanne tilfælde observeres hyperbilirubinæmi på grund af indirekte bilirubin med normale resultater af andre funktionelle leverforsøg.

Ingen diagnostiske tests kan bekræfte, at leverskader er forårsaget af et lægemiddel. Diagnosen kræver udelukkelse af andre mulige årsager (for eksempel en instrumentel undersøgelse for at udelukke biliobstruktion med symptomer på kolestase, serologisk diagnose ved detektion af hepatitis) og en midlertidig sammenhæng mellem at tage stoffet og udvikle hepatotoksicitet. Tilbagefald af kliniske manifestationer af hepatotoksicitet efter genoptagelse af lægemiddeladministration er den vigtigste bekræftelse, men på grund af risikoen for alvorlig leverskader med formodet hepatotoksicitet, bliver lægemidlet normalt ikke genindgivet. Nogle gange er en biopsi nødvendig for at udelukke andre behandlingsbetingelser. Hvis diagnosen efter undersøgelsen forbliver uklar, kan du annullere lægemidlet, som vil medvirke til at etablere diagnosen og vil have en terapeutisk effekt.

For nogle lægemidler, der har direkte hepatotoksicitet (f.eks. Paracetamol), kan koncentrationen af lægemidlet i blodet bestemmes for at vurdere sandsynligheden for leverskade. Men hvis testene ikke udføres straks, kan koncentrationen af lægemidlet falde. Talrige over-the-counter præparater af vegetabilsk oprindelse forårsager giftige skader på leveren; hos patienter med leversygdom af uklar etiologi bør der opsamles en anamnesis vedrørende brugen af sådanne lægemidler.

Behandling af lægemiddelskader på leveren er primært i tilbagetrækning af lægemidlet og foranstaltningerne ved vedligeholdelsest behandling.

[21], [22], [23], [24]